UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Cytoreduction and hyoerthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal
carcinomastosis of colorectal origin
Verwaal, V.J.
Publication date
2004
Link to publication
Citation for published version (APA):
Verwaal, V. J. (2004). Cytoreduction and hyoerthermic intraperitoneal chemotherapy in
peritoneal carcinomastosis of colorectal origin.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)
and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open
content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please
let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material
inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter
to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You
will be contacted as soon as possible.
Chapterr eleven
Summary y
Includingg Dutch summary
(Nederlandsee samenvatting)
Summaryy / Samenvatting
Chapterr one describes the state-of-the-art in cytoreduction followed by hyperthermic intraperi-toneall chemotherapy (HIPEC) at the beginning of the presented studies in The Netherlands Can-cerr Institute. HIPEC is a novel treatment for peritoneal carcinomatosis. This treatment is based on mee idea mat peritoneal carcinomatosis is a local regional disease, in which tumor cells spread throughh the abdominal cavity. The procedure consists of two parts. The, by tumour deposits, af-fectedd tissues are surgically removed as first step in die treatment. Thereafter is the intraperitoneally chemotherapyy applied at a temperature of 40 — 41°C. Intraperitoneal use of chemotherapy enables aa high local concentration of a cytotoxic drug with relative low systemic side effects. Hyperthermia enhancess the effect of a cytotoxic drug and increases its penetration.
Variouss phase II studies on this treatment are performed. Most studies show an estimated me-diann survival of two years. All these studies are uncontrolled, and therefore subject of selection bias.. The standard treatment for peritoneal carcinomatosis is not well analyzed. Therefore, there is lackk of survival data to compare the HIPEC treatment with. At the end of chapter one, the oudine off this thesis is made.
Chapterr two describes a randomized study comparing palliative surgery and systemic chemo-therapyy to cytoreduction in combination with HIPEC and systemic chemotherapy in patients af-fectedd by peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. This study was designed to confirm the findingss of above-mentioned phase II studies that cytoreduction plus HIPEC is superior to stan-dardd treatment.
Betweenn February 1998 and August 2001, 105 patients were randomized to receive either stan-dardd treatment consisting of systemic chemotherapy (5-FU/Leucovorin) with or without palliative surgeryy or experimental therapy, being aggressive cytoreduction with HIPEC, followed by the same systemicc chemotherapy regime. After a median follow-up period of 21.6 months, the median sur-vivall was 12.6 months in the standard therapy arm and 22.3 months in the experimental therapy arm.. The treatment related mortality in the experimental therapy group was 8%. Subgroup analysis off the HIPEC group showed a significantly better survival in patients with zero to five of the seven regionss of the abdominal cavity involved compared to patients with six or seven regions involved. Iff the cytoreduction was macroscopically complete (R-l), the median survival was also significantly betterr than in patients with limited (R-2a), or extensive residual disease (R-2b).
Inn chapter three, prognostic factors of peritoneal carcinomatosis are analyzed. In this study cy-toreductivee surgery followed by HIPEC was performed in 102 patients with peritoneal carcinoma-tosiss of colorectal origin. The following factors were studied for their association with survival: per-forationn and obstruction of the primary lesion, location of the primary lesion (appendix, colon or rectum),, obstruction associated with carcinomatosis, presentation (synchronic or metachronic), ma-lignancyy grade, and histology (signet-cell or non-signet cell). Extent of disease and the complete-nesss of the cytoreduction were studied as well. Hazard ratios were used to study the impact of thesee factors. Location of the primary tumor in rectum, poor differentiation and signet cell histol-ogyy were associated with shorter survival. The most important factors predicting survival were the numberr of affected regions and the completeness of cytoreduction.
Chapterr 11
H I P E CC were studied. Toxicity was graded according the National Cancer Institute C o m m o n T o x -icityy Criteria (NCI CTC) classification. A complication was defined as any post-operative event that n e e d e dd re-intervention. Potential patient, tumor and treatment factors were studied in relation to c o m p l i c a t i o n s .. G r a d e 3, 4 o r 5 toxicity was observed in 66 patients (65%). Eight patients died o f treatment-relatedd causes. Surgical complications occurred in 36 patients (35%). Fistulae were fre-q u e n d yy encountered (18 patients). T h e risk of a complicated recovery was higher in carcinomatosis w i t hh r e c u r r e n t colorectal cancer compared to carcinomatosis at first diagnosis. In patients with m o r ee t h a n five regions affected and with an incomplete initial cytoreduction the complication rates weree higher. Patients with b l o o d loss exceeding six liters and those with three or more anastomoses alsoo h a d an increased post-operative complication rate.
Resultss o f the conventional treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin are de-scribedd in chapter five. In this chapter 52 patients affeced by peritoneal carcinomatosis were ana-lyzed.. T h e i r treatment consisted of palliative surgery and 5-fluorouracil (400 m g / m2) and leuco-vorinn (80 m g / m2) o n c e weekly, or irinotecan (350 m g / m2) every three weeks. Survival and progres-sion-freee survival were studied by using the Kaplan Meier m e t h o d . Prognostic factors were ana-lyzedd w i t h the log rank test and the Cox proportional hazard test. T h e median survival time of thesee patients was 14.6 m o n t h s . T h e median time to progression was 7.6 m o n t h s . Patients w h o m u n d e r w e n tt a debulking had a better survival t h a n patients w h o did not underwent a debulking (respectivelyy 17.4 m o n t h s and 8.3 m o n t h s ) . When the primary t u m o r was in the appendix the sur-vivall w a s also better than w h e n the primary t u m o r was in the colon or rectum (respectively 21.7 m o n t h s ,, 12.8 m o n t h s and 16.3 m o n t h s ) . From this chapter it is concluded that patients do better afterr adequate surgical debulking.
T h ee follow-up o f patients treated by cytoreduction and H I P E C is described in chapter six. T h e aimm of this study was to determine the value of medical history and physical examination, tumor m a r k e rr testing, and C T - s c a n n i n g in the finding o f recurrences after cytoreduction and H I P E C . Be-t w e e nn N o v e m b e r 1995 and J u n e 2003, 107 paBe-tienBe-ts were Be-treaBe-ted for periBe-toneal carcinomaBe-tosis of colorectall origin. Follow-up consisted of history, physical examination, serum C E A and CA 19.9 testingg three-monthly and CT-scanning of the a b d o m e n six-monthly. T h e investigation that led to thee d e t e c t i o n of a recurrence was ranked according to its invasiveness and costs. T h e least invasive andd least expensive investigation that could have led to the detection was marked. Seventy-four pa-tientstients developed a recurrence during the study period. Physical examination revealed the recurrence inn 45 patients. In 4 4 patients at least one of the t u m o r markers was raised above normal value and inn 45 patients the CT-scan showed the recurrence. History and physical examination could have triggeredd t h e finding of a recurrence in 45 patients, t u m o r markers in 25 patients and CT-scanning inn only t h r e e o f the 74 recurrences. Physical examination and t u m o r marker testing detect most re-c u r r e n re-c e s .. CT-sre-canning is n o t an effere-ctive tool in the follow-up, and should be reserved for on-d e m a n on-don-d use.
C h a p t e rr s e v e n evaluates the o u t c o m e of the t r e a t m e n t of recurrences. In this chapter 106
pa-tientstients are described w h o u n d e r w e n t cytoreduction and H I P E C . T h e location of the recurrence and itss t r e a t m e n t were recorded. Factors potentially related to survival after recurrences were studied.
Summaryy / Samenvatting
Sixty-ninee patients developed a recurrence within the study period. Patients who had undergone a grosss incomplete initial cytoreduction had a median survival time after recurrence of 3.7 months. If aa complete cytoreduction had been accomplished initially, the median survival time after the occur-rencee of recurrent disease was 11.1 months. A shorter time interval between HIPEC and recur-rencee was associated with a shorter survival time after treatment of recurrence. After effective ini-tiall treatment (R-l or R-2a) a second surgical debulking for recurrent disease resulted in a median survivall time of 10.3 months. Patients who were treated wim chemotherapy only survived median 8.55 months. The survival was 11.2 months in patients who received radiotherapy for recurrent dis-ease.. Patients who did not receive further treatment survived 1.9 months. In conclusion: treatment off recurrence after cytoreduction and HIPEC is often feasible and seems worthwhile in selected patients.. Selection should mainly be based on the completeness of initial cytoreduction and the in-tervall between HIPEC and recurrence.
Costt effectiveness and the quality of life are studied in chapter eight. In this chapter a compari-sonn of costs of standard treatment and of cytoreduction followed by HIPEC treated in the ran-domizedd trial is made. This study showed that the direct costs of the cytoreduction followed by HIPECC were € 27,135 per treated patient. During the follow-up, the costs of a patient alive were moree or less equal in both groups. Due to the limited survival time of patients in the standard treat-mentt group the total costs in the follow-up were lower. The estimated life-time gained from the novell tiSerapy is 1.54 years. Consequendy cost-efficacy ration is € 17,286 per year life gained.
Thee quality of life analysis was based on the EORTC QLQ-C-30 and EORTC QLQ-CR-38 questionnares.. These questionnaires were completed at time of randomization, at six weeks and at threee months intervals, thereafter. The response was low. This was partly due to management problems.. Nevertheless, the analysis showed a decrease in physical, social and role functioning in thee first three months after cytoreduction and HIPEC. There was also more fatigue, insomnia, vomiting,, nausea and appetite loss during mat period. After half a year the differences disappeared.
Att the end of the summer of 2003, 117 patients had been treated by cytoreduction and HIPEC forr peritoneal carcinomatosis of colorectal origin at The Netherlands Cancer Institute. The out-comee of these patients is described in chapter nine. The median follow-up was 46 months, at that moment.. The median survival was 21 months. The one-year, three-year and five-year survival rate weree 74%, 28% and 18%, respectively. The Kaplan Meier estimates showed a consistent survival ratee after 54 months of 18%. For the patients who had a complete cytoreduction the one-year, three-yearr and five-year survival estimates were 94%, 56% and 43% respedvely.
Inn chapter ten an update of the literature is given and a couple of open questions are addressed. Althoughh the number of studies increased, level of evidence of the effectiveness did not improve duee to possible selection bias in most studies. Our randomized trial is the first to improve the level off evidence. But still, this study is the only randomized trial.
Selectingg patients who will benefit from cytoreduction and HIPEC is difficult. The question is raisedd whether patients with extensive involvement should be spared the toxicity of this treatment. Att the other end of the spectrum, it is doubtful if patients with minimal involvement need this in-tensivee treatment. They can possible be treated by cytoreduction and systemic chemotherapy. This
Chapterr 11
chapterr ends with the introduction of a new trial comparing cyto reduction to cytoreduction com-binedd with HIPEC.
Thee end conclusion of the general discussion is that in every patient with a peritoneal carcinoma-tosiss of colorectal origin cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy should be considered. .
Summaryy / Samenvatting
N e d e r l a n d s ee samenvatting
Hoofdstukk 1 beschrijft de "state of the art" van cytoreductie gevolgd door hypertherme intrape-ritonealeritoneale chemodierapie (HIPEC) ten tijde van het begin van de in dit proefschrift beschreven stu-dies.. HIPEC is een nieuwe behandeling voor peritonitis carcinomatosa. Deze behandeling is geba-seerdd op het feit dat peritonitis carcinomatosa een locoregionale ziekte is, waarbij tumorcellen zich verspreidenn in de peritoneale holte. De HIPEC-behandeling bestaat uit twee delen. Allereerst wor-denn de aangedane weefsels verwijderd en daarna worden chemotherapeutica intraperitoneaal toege-diend.. De chemotherapeutica zijn opgelost in een vloeistof met een temperatuur van 4 0 - 4 1 °C. Dee intraperitoneale spoeling maakt het mogelijk om een hoge lokale concentratie van de chemo-therapeuticaa te bereiken met een lage systemische concentratie. De hyperthermic versterkt het cyto-toxischee effect en vergroot de penetratie van de chemotherapeutica.
Err is een aantal fase II studies verricht naar het nut van deze behandeling. Deze studies laten in hett algemeen een mediane overleving zien van twee jaar. Echter, geen van deze studies is gerando-miseerdd en daarom niet vrij van patiëntenselectie. De standaard behandeling van peritonitis carci-nomatosaa is nooit goed onderzocht. Dit heeft tot gevolg dat er geen data zijn waarmee de boven genoemdee fase II studies kunnen worden vergeleken. Aan het eind van hoofdstuk 1 wordt de op-bouww van dit proefschrift uitgelegd.
Hoofdstukk 2 beschrijft een gerandomiseerde studie die palliatieve chirurgie en systemische che-motherapiee vergelijkt met cytoreductie gevolgd door HIPEC en systemische chemotherapie bij pa-tiëntentiënten met peritonitis carcinomatosa op basis van een colorectaal carcinoom. Deze studie is uitge-voerdd om de bevindingen van de fase II studies te bevestigen.
Tussenn februari 1998 en augustus 2001 zijn 105 patiënten met peritonitis carcinomatosa geïnclu-deerdd en middels randomisatie verdeeld in 2 groepen. Eén groep kreeg palliatieve chirurgie met sys-temischee chemotherapie, de andere groep onderging cytoreductie plus HIPEC gevolgd door adju-vantee chemotherapie. De studie heeft een mediane follow-up van 21,6 maanden. De mediane over-levingg in de controlegroep is 12,6 maanden versus 22,3 maanden in de HIPEOgroep. De behande-lingg gerelateerde mortaliteit in de HIPEC-groep was 8%. Subgroep analyse toont aan dat de media-nee overleving significant beter is bij patiënten bij wie minder dan zes van de zeven abdominale regi-o'ss zijn aangedaan dan wanneer zes of zeven regio's zijn aangedaan. Wanneer de cytoreductie ma-croscopischh compleet is uitgevoerd (R-l), is de mediane overleving beter dan wanneer er een mini-maall residu achterbleef (R-2a) danwei wanneer dit residu veel was (R-2b).
Hoofdstukk 3 beschrijft prognostische factoren van peritonitis carcinomatosa. Voor deze studie zijnn 102 patiënten behandeld met cytoreductie en HIPEC. De volgende factoren zijn geanalyseerd: perforatiee en obstructie van de primaire tumor, lokalisatie van de primaire tumor (appendix, colon off rectum), presentatie (synchroon of metachroon), differentiatiegraad, histologie (zegelringcel of geenn zegelringcel), uitgebreidheid van de afwijking en compleetheid van cytoreductie. Hazard ratios zijnn gebruikt om de mate van invloed van de verschillende factoren te bepalen. Primaire afwijking inn het rectum, slechte differentiatiegraad en zegelringcel eigenschappen zijn gerelateerd aan slechte-ree overleving. Echter, de meest belangrijke factoren zijn: het aantal aangedane regio's en de
volle-Chapterr 11
digheidd van de cytoreductie.
Complicatiess en toxiciteit worden beschreven in hoofdstuk 4. Om deze te analyseren zijn 102 patiënten,, allen behandeld met cytoreductie en HIPEC, geanalyseerd. Zowel de complicaties als de toxiciteitt zijn gegradeerd volgens de "National Cancer Center Common Toxicity Criteria" (NCI CTC)) classificatie. Complicaties zijn gedefinieerd als elk incident dat een re-interventie vereist. Patiënten-- , tumor- en behandelingsfactoren zijn onderzocht op hun mogelijke relatie met ver-hoogdd complicatierisico. Graad 3, 4 en 5 toxiciteit werd waargenomen bij 66 patiënten (65%). Achtt patiënten overleden als gevolg van de behandeling. Complicaties ontstonden bij 36 patiënten (35%).. Darmfistels kwamen het meest voor (18 patiënten). Bij patiënten met peritonitis carcinoma-tosaa als recidief van een colorectaal carcinoom is de complicatiekans groter. Bij patiënten met meer dann vijf aangedane regio's en bij patiënten met een incomplete cytoreductie is het complicatierisico verhoogd.. Bij een bloedverlies van meer dan zes liter en bij meer dan drie anastomoses is het com-plicatierisicoo eveneens verhoogd. Deze analyse laat zien dat de hoeveelheid tumor de belangrijkste factorr is die het complicatierisico bepaalt.
Hoofdstukk 5 beschrijft de resultaten van de conventionele behandeling van peritonitis carcino-matosa.. Er worden 52 patiënten met peritonitis carcinomatosa beschreven die behandeld zijn met palliatievee chirurgie en systemische 5-FU (400 mg/m2) gecombineerd met leucovorin (80 mg/m2) inn een wekelijks schema. Bij patiënten aan wie in het jaar voorafgaand aan de behandeling 5-FU wass voorgeschreven, werd dit middel vervangen door irinothecan (350 mg/m2). In de analyse
wor-denn overleving en progressievrije overleving berekend met de Kaplan Meier methode. Prognosti-schee factoren zijn geanalyseerd met de Cox proportional hazard methode. De mediane overleving wass 14,6 maanden en de mediane tijd tot progressie was 7,6 maanden. Patiënten met een adequate debulkingg hebben een betere overleving ten opzichte van patiënten die geen debulking hebben on-dergaann (respectievelijk: 17,4 versus 8,3 maanden). Ook is de overleving beter als de primaire tu-morr in de appendix is gelokaliseerd in plaats van in het colon of rectum (respectievelijk: 21,7 maan-den,, 12,8 maanden en 16,3 maanden.
Dee follow-up na een HIPEC-behandeling wordt beschreven in hoofdstuk 6. Het doel van deze studiee is om te bepalen wat de waarde is van anamnese en lichamelijk onderzoek ten opzichte van tumormarkerss en CT-scan voor het vinden van een recidief na cytoreductie en HIPEC. Tussen no-vemberr 1995 en juni 2003 zijn 107 patiënten behandeld. Deze patiënten werden de eerste twee jaar poliklinischh elke drie maanden vervolgd. Bij elk bezoek werd het CEA en het CAI 9.9 bepaald en omm het andere bezoek werd een CT-scan verricht. De onderzoeken die een recidief aantoonden werdenn op volgorde van invasiviteit en kosten gerangschikt. Gezocht werd naar het minst invasieve onderzoekk dat recidieven had kunnen aantonen. Bij 74 van de 107 patiënten ontstond een recidief. Bijj deze recidieven hadden 45 patiënten klachten of afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek, bij 444 patiënten waren de tumormarkers afwijkend en bij 45 patiënten was er een afwijking op de CT-scann te zien. Anamnese en lichamelijk onderzoek alleen had bij 45 patiënten kunnen leiden tot het vindenn van een recidief en bij 25 patiënten had dit plaats kunnen vinden opgeleide van de verho-gingg van de tumormarkers. Bij slechts drie van de 74 patiënten met een recidief was alleen de CT-scann afwijkend. Uit dit onderzoek blijkt dat door middel van lichamelijk onderzoek en het bepalen
Summaryy / Samenvatting
vann tumormarkers een recidief kan worden aangetoond. CT-scans zijn alleen op indicatie nodig wanneerr visualisatie van het recidief nodig is.
Hoofdstukk 7 beschrijft de resultaten van de behandeling van recidieven na cytoreductie en HIPECC bij 106 patiënten. De lokalisatie van de recidieven werd geanalyseerd. Ook werden facto-renn onderzocht die de duur van de overleving na het recidief bepalen. Voor patiënten met een in-completee cytoreductie is de mediane overleving na het recidief 3,7 maanden. Bij een complete initiëlee cytoreductie (R-l) is de mediane overleving 11,1 maanden na het recidief. Als het interval tussenn primaire cytoreductie en het recidief kleiner is, is de mediane overleving na het recidief kor-ter.. Bij patiënten met een effectieve cytoreductie (R-l en R-2a) is de mediane overleving 10,3 maan-denn indien een secundaire debulking plaatsvond. Als deze patiënten werden behandeld met alleen chemotherapiee is de mediane overleving 8,5 maanden versus 11,2 maanden bij patiënten die mid-delss radiotherapie zijn behandeld. Patiënten die niet zijn behandeld hebben een mediane overleving vann slechts 1,9 maand. Uit deze analyse blijkt dat de behandeling van recidieven na cytoreductie en HIPECC bij een selecte groep patiënten zinvol kan zijn.
Hoofdstukk 8 beschrijft de kosteneffectiviteit en kwaliteit van leven na cytoreductie en HIPEC. Err wordt een vergelijking gemaakt tussen de kosten van conventionele behandeling en van cytore-ductiee met HIPEC. Deze studie laat zien dat de directe medische kosten van cytoreductie en HI-PECC gemiddeld € 27135 zijn. Gedurende de follow-up zijn de kosten per in leven zijnde patiënt gelijkk in beide behandelingsgroepen. Door de kortere overleving in de groep die conventioneel werdd behandeld zijn de totale kosten van de follow-up in deze groep lager. De geschatte toename vann de overleving na cytoreductie en HIPEC is 1,54 jaar. Als consequentie daarvan is de kostenef-fectiviteitsratioo € 17286.
Dee analyse van de kwaliteit van leven is gebaseerd op de EORTC QLQ-30 en EORTC QLQ-38 vragenlijsten.. Deze vragenlijsten zijn ingevuld op het moment van randomisatie, na zes weken en elkee drie maanden daarna. De respons was laag, dit werd mede veroorzaakt door organisatie- en administratievee problemen. Desalniettemin laat de analyse zien dat er een daling is in fysiek, sociaal enn rolfunctioneren in de drie maanden na de behandeling. Tevens komt meer moeheid, slapeloos-heid,, misselijkheid, braken en verminderde eedust voor. Na een half jaar verdwenen deze klachten. Vanaff 1995 tot medio 2003 zijn in totaal 117 patiënten in het NKI/AVL behandeld met cytore-ductiee en HIPEC. De mediane follow-up was op dat moment 46 maanden. Hoofdstuk 9 beschrijft eenn update van deze patiënten. De mediane overleving van deze patiënten is 21 maanden. De één-, drie-- en vijf-jaarsoverleving is respectievelijk 74%, 28% en 18%. De Kaplan Meier analyse laat een 18%% overleving zien na 54 maanden. Voor patiënten met een complete cytoreductie is de één-, drie-- en vijf-jaarsoverleving respectievelijk 94%, 56% en 43%.
Inn hoofdstuk 10 wordt een update van de literatuur gegeven, tevens worden nog onbeantwoorde vragenn naar voren gebracht. Alhoewel het aantal studies in de afgelopen jaren is toegenomen werd hett bewijs dat HIPEC effectief is niet eenduidig geleverd. De in dit proefschrift beschreven geran-domiseerdee studie is de eerste studie die deze bewijsvoering versterkt.
Chapterr 11
diee teveel tumor hebben de toxiciteit van cytoreducüe en HIPEC bespaard blijven omdat zij geen winstt hebben van deze behandeling. Aan de andere kant is het de vraag of patiënten met een mini-malee hoeveelheid tumor niet alleen met cytoreducüe en systemische chemotherapie zouden kunnen wordenn behandeld. Het hoofdstuk eindigt met de introductie van een nieuwe studie waarin cytore-ducüee wordt vergeleken met cytoreducüe gecombineerd met HIPEC.
Dee eindconclusie van de discussie is dat cytoreducüe en hypertherme intraperitoneal chemothera-piee als behandelingsoptie moet worden overwogen bij elke patiënt met een peritonitis carcinomato-saa van colorectal oorsprong.
