UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Kidney oxygenation under pressure
van der Bel, R.
Publication date
2017
Document Version
Other version
License
Other
Link to publication
Citation for published version (APA):
van der Bel, R. (2017). Kidney oxygenation under pressure.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
appendiCes
Supplementary documents
Summary
Samenvatting
List of publications
PhD Portfolio
Dankwoord (acknowledgements)
Curriculum Vitae
Supplementary documents
A pp en di ce s
SuPPLEMENTARY DOCuMENT 1 – CHAPTER 6
! " ! ! # ! # ! # ! #$
$
Figure I: Simulated model responses
Simulated model responses to relative changes in D*i (rows 1 and 3) and D*f (rows 2 and 4) from a 50%
decrease to a 100% increase, while either D*i (A) or D*f (B) was fixed. Graphs depict the mean parameter
value (solid line) and interquartile range, for a SNR of 40. Note that D*f was constrained to a maximum value
equivalent to 1.8×D*f,init in the fit; no change of D*f from 1.8 to 2.0 was expected. These data show that fixing
one of the D*’s limited bias in one exponent only. In case only one exponent would be of interest, this could help improve the robustness of the model, without interfering in the f and D* parameter of interest.
| Appendices
| 130
SuPPLEMENTARY DOCuMENT 2 – CHAPTER 6
Table I - Intra- and inter-session wsCVs (%) in case only D*i or D*f was fixed.Intra-session fd fi ff D D*i D*f Fixed-D*1 2.1 13.9 7.7 3.3 NA 14.3 Fixed-D*2 0.9 5.2 10.5 2.5 16.2 NA Inter-session Fixed-D*1 2.2 12.1 16.2 1.2 NA 11.2 Fixed-D*2 1.0 2.8 19.9 2.5 10.5 NA
A pp en di ce s
SuMMARY
Chronic kidney disease (CKD) is characterized by a progressive decrease of the kidney’s filtra-tion capacity. It is an increasing public health issue, with an estimated worldwide prevalence of 8 to 16% back in 2013. Hypertension and diabetes mellitus are the leading causes of CKD and ultimately end-stage renal failure. However, cardiovascular disease is the most common cause of death among CKD patients. In fact hypertension is not only a causal factor in CKD it is a consequents as well and blood pressure management is often difficult in these patients. Hypertension is a hallmark of CKD and substantial evidence indicates that nephrogenic hypertension can be attributed to increased sympathetic nerve activity (SNA) in these pa-tients, founded the concept that the trigger of the enhanced central sympathetic outflow resides in the affected kidneys themselves. Deterioration of renal oxygenation by altered renal perfusion and increased metabolic demand has been postulated as a common factor in the progression of CKD and nephrogenic sympathetic hyperactivity and hypertension. This concept served as the pathophysiological basis for the development of catheter based renal sympathetic denervation (RDN) the first decade of the two thousands. Interrupting the kidneys’ sympathetic innervation would take away the sympathetic signal arising from the kidneys. Hopefully, resulting in a decreased sympathetic tone, reduced renin/angiotensin activity, lowered blood pressure and potentially improved kidney oxygenation. This made it ideally suited for the treatment of therapy resistant hypertension. However, the mechanisms underlying increased SNA in CKD are not completely understood and with the failure of the sham controlled Symplicity HTN-3 trial to show treatment efficacy of RDN on the blood pressure goals, now much controversy surrounds its use and the basis on which is was founded. Proposed reasons for its failure are much varied, from technique failure, the large Hawthorne effects, increased drug adherence and patient selection, to a flawed pathophysiologic rationale. This thesis puts several aspects of the pathophysiologic rationale for RDN in humans under pressure. Namely: one, the uniqueness of the sympatheticdysregulation in CKD patients (Chapter 2); two, the effect of hyperoxia on blood pressure in
CKD patients (Chapter 3); three, the use of functional MRI to assess kidney oxygenation and
the extend of the effects of angiotensin II (Chapters 4 & 6) and four, the link between SNA
and kidney hypoxia in humans (Chapter 5).
Sympatho-vagal balance and cardio-metabolic impairment
Sympathetic hyperactivity is not merely present in CKD, it is common in many cardio-meta-bolic diseases. Therefore, before we dove into its role in kidney disease we need to explore its epidemiology. Baroreflex sensitivity has been established as an important determinant
of the sympatho-vagal balance of the cardiovascular system. Baroreflex dysfunction is com-| Appendices | 132 mon in cardio-metabolic disease and BRS has been shown to be a clinically relevant and independent prognostic factor in cardiovascular disease, hypertension, metabolic syndrome and obesity, amongst others. This wide range in applicability of BRS indicates a potential as an integrative risk factor for cardiovascular disease, that may be especially relevant to kidney disease patients. In Chapter 2 we therefore investigated the BRS in a large population study to evaluate and explore its associations between with cardiovascular risk factors and cardio-metabolic im-pairment. We found no particular increase in sympatho-vagal impairment with renal function decline compared to other cardio-metabolic risk factors among almost 6,000 participants of the HELIUS study. Whether sympathetic dysregulation in patients is cause or consequence of cardio-metabolic disease cannot yet be determined based on the studies so far, upcoming prospective data will provide the opportunity to make the distinction.
The effect of hyperoxia on blood pressure in CKD patients
All visceral organs contain peripheral chemoreceptors, which communicate their signal to the autonomic nervous system upon activation, whereby they can directly influence cardiac and respiratory function. Among these receptors there are those sensitive to hypoxia that induce sympathetic activity, once activated. Various groups have found altered renal chemo-receptor activation in CKD. The main proof of concept was provided by a study by Hering et al. who exposed CKD patients to 100% oxygen over a non-rebreathing mask for 15 minutes. This resulted in a 30% reduction in sympathetic nerve activity accompanied by a lower pulse pressure. This suggested an altered renal chemoreflex response in CKD patients during oxygen supple-mentation, attenuating sympathetic activity and blood pressure during systemic hyperoxia. However, these studies did not show the mechanism by which oxygen supplementation re-duced sympathetic nerve activity in CKD patients. Therefore we repeated these experiments in Chapter 3, while including steps to measure the dose effect of the oxygen supplementa-tion and include measurements of systemic vascular resistance and baroreflex function. We were unable to repeat the results of these experiments in a group of 19 CKD patients. In our hands, oxygen supplementation caused a dose-dependent blood pressure increase in these patients. This was caused by an increase in systemic vascular resistance, likely as the result of hyperoxic vasoconstriction independent of baroreflex function in patients with in-sufficient nitric oxide reactivity. Although, oxygen supplementation may alleviate peripheral sympathetic activity, it presents a major cardiovascular stressor to CKD patients. The central hemodynamic effects overshadow any beneficial renal effect, if at all present.
A pp en di ce s
Angiotensin-II and kidney oxygenation using functional MRI of the kidney
Kidney oxygenation can reliably be assessed by blood oxygen level dependent (BOLD) MRI. As BOLD MRI is sensitive to the blood deoxyhemoglobin level, the acquired signal is the composite result of oxygen extraction from the blood (i.e. metabolic demand) and the rate of oxygen delivery (i.e. perfusion). Although BOLD MRI can track intra-individual changes in oxygenation, researchers have found only limited associations between kidney oxygenation measured by blood oxygen level dependent (BOLD) MRI and kidney function measured by estimated glomerular filtration rate (eGFR). The primary measure of disease progression in CKD. Also, the GFR indirectly represents the kidney’s metabolic demand. The more blood is filtered (high GFR) the more water and solutes need to be resorbed, which is energy demanding. Thus, the kidney is unique compared to other organs in such a way that an increase in perfusion increases the GFR and thereby increases in metabolic demand as well. These unique attributes need to be taken into account in the interpretation of kidney MRI. Therefore we propose that the kidney oxygenation status is reflected by the perfusion (i.e. oxygen supply) to GFR (i.e. oxygen demand) ratio, which is the filtration fraction. Therfore, we determined the added value of phase contrast MRI renal blood flow measurements to kidney BOLD MRI. Our experiments using angiotensin II infusions in healthy subjects, showed that angiotensin II decreases kidney perfusion while simultaneously increasing the filtration fraction. Thus, we conclude that kidney BOLD MRI associates most with the kidneys’ filtration fraction and not with GFR. This determines that simultaneous renal blood flow measurements are indispensable for the correct interpretation of renal BOLD MRI, asthe filtration fraction is the product of both the GFR and renal plasma flow (Chapter 4).
Direct effect of sympathetic activity on kidney oxygenation not shown in
humans
The link between SNA and renal hypoxia has primarily been investigated in animal models using invasive measurement techniques that cannot be applied in humans. These studies found that sympathetic activation decreases renal blood flow. Simultaneously, sympathetic nerves directly innervate the renal tubules inducing sodium reabsorption and thereby in-creasing metabolic demand. The net effect of which is a decreased renal blood flow and increased tubular demand is therefore a decrease in oxygenation. However, in humans direct observations of the effect of sympathetic activation on kidney oxygenation were still lacking.Therefore in Chapter 5, we investigated the effects of sympathetic activation on kidney
hemodynamics and oxygenation using lower body negative pressure (LBNP). LBNP gave a selective sympathetic stimulus that substantially increased renal vascular resistance and
reduced kidney perfusion, similar to that achieved by the angiotensin II infusions in Chapter
| Appendices | 134 cortex nor in the medulla. These exploratory data question the physiological concept that sympathetic hyperactivity per se decreases kidney oxygenation. In contrast to the current concept, this implies that systemic sympathetic activation decreases kidney perfusion with-out a parallel reduction in oxygenation, at least in healthy humans. Conversely in patients, pre-existent metabolic dysregulation in the kidneys may cause hypoxia during increased sympathetic activity. This has yet to be investigated.
Improving MRI based functional assessment of the kidneys
Current functional MRI of the kidneys is not yet capable to fully evaluate the complex rheo-logical attributes of the kidneys. On the one hand this can be overcome using innovative post processing techniques, and the implementation of new advanced MRI modalities on the other. Innovative post processing can for instance be used to visualize and quantify the
oxygenation gradient within the kidneys, as we show in Chapter 4. Adoption of other MRI
modalities to quantify and map kidney perfusion could prove valuable in the future as the currently used phase contrast method only provides global kidney perfusion quantification without mapping.
A major drawback of any MRI based perfusion measurements – including phase contrast
MRI described in Chapters 4 and 5 – is their inability to discriminate between blood and
urine perfusion. To overcome this problem we included a diffusion weighted imaging (DWI) sequence optimized for kidney specific intravoxel incoherent motion (IVIM) analysis. This approach included a third exponent into the IVIM model, such a tri-exponential model could enable discrimination between blood and pre-urine flow, by producing three distinct signal fractions: a diffusion fraction, an intermediate bulk motion fraction and a fraction of fast bulk motion. Others have shown that these fractions are consistent with the distinct functional regions within the kidney. However, it remained unclear how this tri-exponential model relates to changes in kidney perfusion. In Chapter 6 we describe our findings using this tri-exponential approach to IVIM analysis in relation to perfusion changes caused by Ang-II infusion and relate the shifts in perfu-sion fractions to changes in gold standard measured GFR and renal plasma flow. We found that tri-exponential IVIM analysis is capable to track changes in renal perfusion and GFR. Its further development might provide new opportunities for a non-invasive, spatially dif-ferentiated assessment of kidney perfusion and filter function in kidney disease.
In conclusion
There is an undeniable a role for kidney hypoxia in the pathophysiology and progression of chronic kidney disease, however its relation to systemic sympathetic hyperactivity may not be as strong as previously thought. Consequently, this could partially explain the inefficacyA pp en di ce s of catheter based renal sympathetic denervation and interventions in this pathway are not as appealing anymore. Non the less, kidney hypoxia remains an important factor and potential therapeutic target to prevent CKD progression. At the moment, new compounds are about to come to the market that intervene in the metabolic efficiency of cells. These drugs have the potential to directly reduce tissue hypoxia and slow down or even halt kidney disease progression. As such therapeutic options are underway, reliable methods for future therapy and patient evaluation will become indispensable for research and clinic. Multi-modal MRI seems ideally suited for such applications. To fully elaborate on the role of hypoxia in CKD in humans, further studies should focus on the effects of hypoxia reduction on CKD progression. Using the developed MRI techniques, patients’ current drug therapy may already be optimized to reduce the kidney metabolic demand and improve filtration fraction.
A pp en di ce s
SAMENVATTING
Dit proefschrift getiteld “Kidney oygenation under pressure” oftewel “nieroxygenatie onder druk” onderzoekt op verschillende manieren de interactie tussen de zuurstofvoorziening (oxygenatie) van de nieren en de regulatie van de bloeddruk, welke onder andere beïnvloed word door veranderingen in de activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. Dit is een on-derdeel van het onwillekeurige zenuwstelsel en verantwoordelijk voor het in actie brengen van het lichaam, zo verhoogt het de hartslag en bloeddruk, maar remt het de spijsvertering. Tijdens de verschillende onderzoeken hebben we bestaand bewijs op de proef gesteld (onder druk gezet), hebben we patiënten letterlijk onder druk onderzocht, hebben we de bloeddruk in gezonde mensen verhoogt of hebben we juist een onderdruk gecreëerd. De genoemde interactie tussen nieroxygenatie en bloeddruk lijkt namelijk een belangrijke rol te spelen in het ontstaan en voortschrijden van chronische nierziekten. Chronische nierziekte (CKD) wordt gekenmerkt door een afname van de filtercapaciteit van de nieren. Het is een wereldwijd groter wordend probleem. In 2013 leed 8 tot 16% van de wereld bevolking aan CKD. Het is een progressieve ziekte, wat betekend dat de werking van de nieren almaar verder achteruit gaat, wat uiteindelijk leidt tot eindstadium nierfalen waarbij dialyse en/of een niertransplantatie noodzakelijk wordt. De belangrijkste oorzaken van CKD zijn hoge bloeddruk en suikerziekte. De meeste mensen die lijden aan CKD, komen dan ook niet te overlijden aan de nierziekte, maar aan andere hart- en vaataandoeningen. Hoge bloeddruk veroorzaakt niet alleen CKD, het is ook een gevolg ervan. Daardoor is de behandeling van de hoge bloeddruk met medicijnen ook vaak lastig bij deze patiënten. Gesteld kan dus worden dat hoge bloeddruk karakteristiek is voor CKD. Steeds meer bewijs laat zien dat hoge bloeddruk onder CKD patiënten te wijten is aan een toename in activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. Dit heeft geleid tot het idee dat de aanjager van deze sympathische activiteit zich in de zieke nier zelf bevindt en daarmee een logische veroorza-ker is van de achteruitgang van nieroxygenatie door veranderde bloeddoorstroom door de nieren en toename van het zuurstofverbruik. Dit concept lag ten grondslag aan de ontwikke-ling van nierdenervatie in jaren 2005 - 2010. Nierdenervatie lijkt op een dotter behandeling van de nierslagader, waarbij in plaats van een ballon op te blazen om een vernauwing weg te nemen, er getracht wordt om met een electrode de sympathische zenuwen die daar in de bloedvatwand lopen door te branden. Zo zou de aanjager van de sympathische zenuw-activiteit en hoge bloeddruk weggenomen kunnen worden, waarna de bloeddruk daalt en misschien zelfs de zuurstofvoorziening van de nier verbeterd. Echter, was destijds nog niet geheel duidelijk hoe de sympathische activiteit ontstond en hoe
deze bijdroeg aan de bloeddruk stijging in CKD patiënten. Uiteindelijk faalde de nierdenerva-| Appendices | 138 tie techniek, omdat deze niet beter instaat bleek dan de placebo behandeling in het verlagen van de bloeddruk. Nu heerst er veel controverse rond het gebruik van de techniek en het onderliggend concept waarop het gebaseerd is. Dit proefschrift onderwerpt verschillende aspecten van de rationale achter nierdenervatie aan een test. Namelijk: één, de uniekheid van de verhoogde sympathische activiteit in CKD
patiënten (Hoofdstuk
2); twee, het effect van het toedienen dan extra zuurstof op de bloed-druk in CKD patiënten (Hoofdstuk
3); drie; het gebruik van functionele MRI om de nieroxy-genatie te meten (Hoofdstukken 4 & 6) en vier, de link tussen sympathische zenuwactiviteit
en nieroxygenatie in mensen (Hoofdstuk 5).
Sympatho-vagale balans en cardio-metabole risicofactoren
Sympathische hyperactiviteit is een veel voorkomend probleem bij cardio-metabole aan-doeningen, zoals hartfalen, suikerziekte en obesitas. Daarom vroegen wij ons als eerste af of en hoe CKD patiënten verschillen van mensen met andere cardio-metabole aandoenin-gen. Om dat uit te zoeken hebben we de baroreflex gevoeligheid (BRS) onderzocht in een groot populatie onderzoek. De BRS verteld hoe snel ons lichaam de hartslag aanpast op veranderingen in de bloeddruk. Dit systeem werkt zeer snel (milliseconden) en zorgt voor een stabiele bloeddruk op de korte termijn. Van de baroreflex gevoeligheid is al eerder aangetoond dat deze bepalend is voor de sympathische activiteit in het lichaam. Tevens is bekend dat de BRS voorspellend is voor het beloop van een verscheidenheid aan ziekten, zoals hart- en vaatlijden, hoge bloeddruk, obesitas. De potentieel brede toepasbaarheid van BRS maakt het een interessante integrale risico factor voor hart- en vaatziekten, die mogelijk extra relevant is voor CKD patiënten. In hoofdstuk 2 onderzoeken we daarom de baroreflex gevoeligheid onder bijna 6.000 men- sen die deelnemen aan het HELIUS onderzoek in Amsterdam. We onderzochten de associa-ties tussen bekende cardiovasculaire risicofactoren en cardio-metabole verslechtering. We vonden geen extra bedrage van afnemende nierfunctie op BRS verslechtering ten op zichtte van andere cardiovasculaire risicofactoren. Of de sympathische ontregeling nu oorzaak of gevolg is van cardio-metabole ziekte kan nog niet gezegd worden, met toekomstige vervolg data zal deze vraag beantwoord kunnen gaan worden.
Het effect van zuurstof toediening op de bloeddruk in CKD patiënten
Alle organen in ons lichaam bevatten verschillende chemoreceptoren van het autonome (onwillekeurige) zenuwstelsel. Wanneer deze receptoren geactiveerd worden, communi- ceren zij hun signaal naar het centrale zenuwstelsel. Zodoende kunnen hart- en ademha-lingsfunctie direct beïnvloed worden. Eén bepaald type chemoreceptor is gevoelig voor een te kort aan zuurstof (hypoxie) en kan dus het sympathische zenuwstelsel activeren om de
A pp en di ce s doorbloeding van het betreffende orgaan te verhogen. Verschillende onderzoekers hebben gevonden dat de werking van deze chemoreceptoren in de nieren veranderd bij CKD. Het belangrijkste bewijs hiervoor werd geleverd door een onderzoek van Hering en collega’s. Zij gaven CKD patiënten 100% zuurstof te ademen gedurende 15 minuten. Dit resulteerde in een 30% afname in activiteit van het sympathisch zenuwstelsel met een kleine verlaging van de bloeddruk. Dit effect was afwezig bij gezonde mensen en suggereerde daarom een veranderde reflex van de chemoreceptoren in de nieren van CKD patiënten. Echter, liet dit onderzoek niet het mechanisme zien achter de verlaging van sympathische activiteit door zuurstof toediening
bij deze patiënten. Daarom hebben wij deze experimenten herhaald in Hoofdstuk 3, waarbij
we deze hebben uitgebreid met extra stappen om het dosis effect van de toegediende zuurstof te bepalen en metingen van de systemische vaatweerstand en baroreflex om zo het onderliggende mechanisme te doorgronden.
Met ons onderzoek hebben we de resultaten van de eerdere experimenten niet kunnen her-halen in onze groep van 19 CKD patiënten. In onze handen veroorzaakt zuurstof toediening bij deze patiënten een dosis-afhankelijke toename van de bloeddruk. Dit werd veroorzaakt door een toename in de systemische vaatweerstand, wat hoogstwaarschijnlijk werd ver-oorzaakt door hyperoxische vasoconstrictie. Dit is een bekende en normale reactie van het lichaam om zich te beschermen tegen de overvloed aan zuurstof in het bloed, waarbij de bloedvaten sterk samentrekken. Echter in CKD patiënten wordt deze reactie onvoldoende gecompenseerd (o.a. door beperkte afname van der hartslag), om een stijging van de bloed- druk te voorkomen. Dus ondanks dat zuurstof toediening wellicht sympathische zenuwac-tiviteit verlaagd, werkt het vooral als een cardiovasculaire stressor in CKD patiënten. Deze effecten overschaduwen ieder mogelijk gunstig effect op de nieren.
Nieroxygenatie en het gebruik van functionele MRI van de nieren
Nieroxygenatie kan op betrouwbare wijze gemeten worden met behulp van “blood oxygen level dependent” (BOLD) MRI scans. MRI maakt gebruik van een zeer sterk magneet veld om de anatomische afbeeldingen te maken die we allen kennen. Echter, zijn er magnetisch actieve stoffen die de MRI scan kunnen verstoren. Deoxyhemoglobine (hemoglobine zonder gebonden zuurstof) is daar een voorbeeld van. BOLD MRI meet de verstoring die dit mole-cuul te weeg brengt. Daarbij geldt dan dus, hoe meer deoxyhemoglobin hoe meer verstoring van het signaal. Het BOLD signaal is dus afhankelijk van de hoeveelheid deoxyhemoglobine, en daarmee een maat voor de verhouding van zuurstofverbruik en aanvoer van zuurstof rijk bloed.
| Appendices
| 140
Ondanks, dat BOLD MRI individuele veranderingen in de oxygenatie kan volgen, hebben onderzoekers slechts gelimiteerde associaties kunnen waarnemen tussen nieroxygenatie en de filtratie capaciteit van de nier. De filtratie capaciteit van de nier is de primaire maat aan de hand waarvan de ziekte progressie bij CKD bepaald wordt. Tevens is de filter capaciteit een weerspiegeling van de zuurstofbehoefte van de nier, want hoe meer bloed er door de nier stroomt, hoe meer er gefilterd wordt en hoe meer water en andere opgeloste stoffen er daarna weer terug opgenomen moeten worden in het bloed. Het heropnemen van stoffen kost daarbij energie en dus zuurstof. Hiermee is de nier uniek in vergelijking met andere organen, het is het enige orgaan waarbij een toename in bloedtoevoer tegelijk de vraag naar zuurstof verhoogd. Deze unieke eigenschappen moeten in overweging worden genomen bij de interpretatie van functionele MRI van de nieren. Daarom stellen wij dat de oxygenatie status van de nieren het resultaat is van ratio tussen de bloeddoorstroom van de nieren (de zuurstof toevoer) de mate van filtratie (benodigde zuurstof). Deze ratio wordt ook wel de filtratie fractie genoemd, de hoeveelheid filtraat (voorurine) die er per hoeveelheid bloed gevormd wordt. Om dit uit te zoeken hebben we de toegevoegde waarde onderzocht van een fase contrast MRI scan bij de BOLD MRI scan. Met fase contrast MRI kan de bloedstroom door een ader (in dit geval de nierslagader) bepaald worden. Tijdens onze experimenten hebben we de stof angiotensine-II toegediend aan gezonde mensen tijdens de MRI scans. Angiotensine-II verlaagd namelijk de doorbloeding van de nieren en verhoogd de filtratie fractie, deze veran-deringen hebben we vervolgens waar kunnen nemen met de MRI scans. Aan de hand hiervan hebben we kunnen concluderen dat BOLD MRI zich inderdaad het beste laat vergelijken met de filtratie fractie en niet met de filtratie capaciteit. Dit maakt dat gelijktijdige metingen van de nierdoorbloeding onontbeerlijk zijn voor de correcte interpretatie van BOLD MRI van de nieren, Hoofdstuk 4.
Het effect van sympathische zenuwactiviteit op nieroxygenatie
De link tussen sympathische zenuwactiviteit en nierhypoxie is voornamelijk onderzocht in dieren met behulp van invasie meetmethoden die daardoor niet toegepast kunnen worden in mensen. Deze studies in dieren hebben laten zien dat sympathische zenuwactivatie de nierdoorbloeding verlaagd. Tegelijkertijd, wordt de werking van de nieren direct beïnvloed door het sympathisch zenuwstelsel wat leidt tot verhoogde heropname van water en opge-loste stoffen uit de voorurine, wat daarmee de zuurstofbehoefte van de nieren verhoogd. Echter is dit proces niet eerder aangetoond in mensen.
Daarom onderzoeken we in Hoofdstuk 5 de effecten van sympathische zenuwactivatie op
A pp en di ce s Bij LBNP wordt een kist om de benen van een persoon geplaatst en luchtdicht afgesloten rond de taille. Vervolgens wordt er in de kist een onderdruk gecreëerd, waardoor een deel van het bloedvolume van de betreffende persoon in het bekken en de benen verzameld. Bij een milde toepassing van LBNP veroorzaakt dit een selectieve activatie van het sympathisch zenuwstelsel. Wanneer een grotere onderdruk wordt gecreëerd in de kist, dan zal de bloed-druk niet langer in stand gehouden kunnen worden en zal deze dalen.
In ons experiment veroorzaakte de sympathische stimulus van LBNP een toename in bloedvatweerstand in de nieren en reduceerde daarmee de nierdoorbloeding, in een mate
vergelijkbaar met het effect van de angiotensine-II infusie uit Hoofdstuk 4. Echter werd dit
niet vergezeld door een afname in de nieroxygenatie. Deze resultaten trekken het idee in twijfel dat sympathische activatie op zichzelf de nieroxygenatie verstoord. In tegenstelling tot de huidige consensus, impliceert dit dat systemische sympathische activiteit de nier-doorbloeding verlaagd zonder parallelle afname van de oxygenatie. Ten minste, in gezonde mensen. In patiënten, zou een reeds aanwezige ontregeling van de oxygenatie kunnen leiden tot hypoxie in de nieren. Vervolg onderzoek zal dit moeten uitwijzen.
Verbeteren van de functionele beoordeling van de nieren met behulp van
magnetic resonance imaging
Huidige functionele MRI van de nieren is niet in staat om alle specifieke en complexe eigen-schappen van het orgaan in kaart te brengen. Globaal kan dit probleem op twee manieren aangepakt worden. Enerzijds door innovaties in de analyse van de MRI data, met behulp van wiskundige modellen. Anderzijds door de implementatie van nieuwe geavanceerde MRI sequenties. Innovatieve data analyse kan bijvoorbeeld worden gebruikt om het verloop van
de nieroxygenatie binnen de nier te visualiseren, zoals we laten zien in Hoofdstuk 4. MRI
modaliteiten aangepast en geoptimaliseerd voor het in kaart brengen van de nierdoorbloe-ding kunnen van grote meerwaarde blijken in de toekomst. De fase contrast MRI scan die wij nu hebben gebruikt meet namelijk alleen de globale doorbloeding van de nier, we weten daarmee nog niet hoeveel bloed waar in de nier terecht komt. Een groot nadeel van doorbloedingsmetingen met behulp van MRI – inclusief fase contrast MRI – is het onvermogen om onderscheid te maken tussen bloed en urine stromen. Om dit probleem aan te pakken hebben we ook diffusie gewogen MRI scans gemaakt tijdens al onze experimenten. Deze sequentie hebben we geoptimaliseerd om hier een nier specifieke vorm van intravoxel incoherent motion (IVIM) analyse op toe te kunnen passen. Diffusie gewogen MRI is niet alleen gevoelig voor diffusie (zeer langzame beweging van moleculen) maar ook snelle beweging van bijvoorbeeld bloedstromen. Met IVIM analyse wordt berekent welke fractie van het signaal is bepaalt door diffusie beweging en welke door snelle beweging.
| Appendices | 142 Voor onze nier specifieke toepassing hebben we een derde component aan het IVIM model toegevoegd om zodoende een derde fractie te kunnen meten. Dit zou ons in staat kunnen stellen om de volgende drie aparte fracties in kaart te brengen: een diffusie fractie, een frac-tie van middel matig snelle stroming en een fractie van zeer snelle stroming. Deze nieuwe methode hebben wij geprobeerd te relateren van veranderingen in nierdoorbloeding. In Hoofdstuk 6 laten we zien dat de tri-exponentiele IVIM analyse de verandering in nier-doorbloeding kan volgen die worden veroorzaakt door het toedienen van angiotensine-II. De verdere ontwikkeling van deze techniek zou kunnen leiden een methode om op be-trouwbare en niet invasieve een ruimtelijk gedifferentieerde beoordeling van nierperfusie én filterfunctie te verkrijgen.
Concluderend
Er is zondermeer een rol weggelegd voor nierhypoxie in het ontstaan en voortschrijden van chronisch nierziekten, maar de relatie van nierhypoxie tot systemische sympathische over-activiteit is waarschijnlijk niet zo sterk als verwacht. Bijgevolg, kan dit deels de ineffectiviteit van renale denervatie verklaren en betekend dit dat interventies die in dit systeem ingrijpen niet langer zo aantrekkelijk zijn.Desalniettemin, blijft nierhypoxie een belangrijke factor van potentieel therapeutische waarde in de behandeling van chronische nierziekten. Op dit moment zijn er nieuwe me-dicijnen in ontwikkeling, waarvan de eerste binnen afzienbare tijd op de markt komen, die direct ingrijpen in de zuurstofhuishouding van cellen. Deze medicijnen hebben de potentie om nierhypoxie direct tegen te gaan en daarmee de progressie van chronische nierziekte te vertragen of hopelijk zelfs te stoppen. Terwijl dergelijke therapeutisch opties onderweg zijn, neemt het belang voor de ontwikke-ling van betrouwbare methoden voor therapie en patiënt evaluatie alleen maar toe. Niet alleen voor onderzoek maar ook voor klinische toepassing. Multimodale MRI lijkt bij uitstek geschikt voor een dergelijke applicatie. Om de rol van nierhypoxie in de progressie van CKD volledig te doorgronden zou toekomstig onderzoek zich moeten richten op de effecten van hypoxie reductie op CKD progressie. Gebruikmakend van de ontwikkelde MRI technieken, zou het medicijngebruik van patiënten nu al geoptimaliseerd kunnen worden om de zuur-stofbehoefte van de nieren te verminderen en de filtratie fractie te verbeteren.
A pp en di ce s
list of Publications
1. van der Bel R, van Brussel PM, Post Hospers G, Westerhof BE, Snijders MB, Peters RJG, van den Born BJH, Krediet CTP. Cross-correlation baroreflex sensitivity and its association with cardiovascular risk in a large multi-ethnic population. In preparation 2. van der Bel R, Verbree J, Gurney-Champion OJ, van Osch MJP, Stroes ESG, Nederveen AJ, Krediet CTP. Sympathetic activation by lower body negative pressure decreases kidney perfusion without parallel reduction in oxygenation in healthy humans. Submitted 3. van der Bel R, Çalişkan M, van Hulst RA, van Lieshout JJ, Stroes ESG, Krediet CTP. Blood Pressure Increase during Oxygen Supplementation in Chronic Kidney Disease Patients Is Mediated by Vasoconstriction Independent of Baroreflex Function. Frontiers in Physiol-ogy. 2017;8(186). 4. van der Bel R*, Gurney-Champion OJ*, Froeling M, Stroes ESG, Nederveen AJ, Krediet CTP. A tri-exponential model for intravoxel incoherent motion analysis of the human kid-ney: in silico and during pharmacological renal perfusion modulation. European Journal of Radiology. 2017;91:168-174. 5. van der Bel R, Sliggers BC, van Houwelingen MJ, van Lieshout JJ, Halliwill JR, van Hulst RA, Krediet CTP. A modified device for continuous non-invasive blood pressure measure-ments in humans under hyperbaric and/or oxygen-enriched conditions. Diving andHyperbaric Medicine. 2016;46(1):38-42.
6. van der Bel R, Coolen BF, Nederveen AJ, Potters WV, Verberne HJ, Vogt L, Stroes ESG, Krediet CTP. Magnetic Resonance Imaging-Derived Renal Oxygenation and Perfusion During Continuous, Steady-State Angiotensin-II Infusion in Healthy Humans. Journal of
the American Heart Association. 2016;5(3):e003185.
7. van der Bel R, Blokhuis TJ. Increased osteogenic capacity of Reamer/Irrigator/ Aspirator derived mesenchymal stem cells. Injury. 2014;45(12):2060-2064.
A pp en di ce s
Phd Portfolio
Name PhD student: René van der Bel Institute: Academic Medical Center at the University of Amsterdam PhD period: December 2013 – June 2017 PhD Promotors: Prof. E.S.G. Stroes, MD PhD Prof. J.J. Homan van der Heide, MD PhD PhD co-promotors: C.T.P. Krediet, MD PhD A.J. Nederveen, PhDPhD Training Year ECTS* General courses Scientific Writing in English for Publication, AMC 2015 1.5 Oral Presentation in English, AMC 2015 0.8 Winter school Nephrology, Dutch Kidney Foundation, Driebergen 2015 1.5 AMC World of Science, AMC 2014 0.7 Legislation and Organization for Clinical Researchers, AMC 2014 0.9 Specific courses Data analysis in Matlab, AMC 2014 0.7 Seminars, workshops and masterclasses
Weekly, Hypertension Meeting, Nephrology/Vascular Medicine, AMC 2013–2017 3.0 Weekly, Journal Club - Vascular Medicine, AMC 2013–2017 3.0 Weekly, Scientific meeting, Nephrology, AMC 2013–2017 1.0 Weekly, Clinical education, Vascular Medicine, AMC 2013–2017 2.0 Biweekly, MRI meeting, Radiology, AMC 2013–2017 2.0 PLAN day meetings (Platform AIO’s Nephrology), different UMCs 2013–2017 3.0 Masterclass Psychology, LEF future Centre, Rijkswaterstaat, Nieuwegein 2017 0.25 ‘New Kids on the Block’ symposium, Amsterdam 2016 0.25 NVvTG Science Nights (five occasions) 2014–2017 0.4 (Inter)national conferences Technical Innovations in Medicine (7th NVvTG Conference), Amersfoort 2017 0.25 ERA EDTA congress, Vienna [1 poster, 1 oral presentation] 2016 1.75 6th NVvTG conference, Amsterdam 2016 0.25 Benelux Kidney Meeting, Eindhoven [2 posters, 1 oral presentation] 2015 1.75 ASN Kidney Week, San Diego, USA [1 poster, 1 oral presentation] 2015 2.0 EUBS congress, Amsterdam [poster] 2015 0.75
| Appendices
| 146
PhD Training Year ECTS* Dutch Nephrology Days, Eindhoven [poster] 2015 0.75 5th NVvTG conference, Amsterdam 2015 0.25 Dutch Nephrology Days, 1 day, Eindhoven 2014 0.25 4th NVvTG conference, Utrecht [parallel session presenter] 2014 0.25 3rd NVvTG conference, Arnhem [parallel session presenter] 2013 0.25 Teaching/supervising Master’s students Technical Medicine, two (University of Twente) 2014–2015 1.5 Bachelor’s student Biomedical Science (VU University) 2015 1.0 Other Board member/Treasurer, Dutch Society for Technical Medicine (NVvTG) 2016–now 6.0 MMV conference, ‘Opleiden is vooruitzien’, FMS, Nieuwegein 2016 0.25 Grants and Awards
Nominee Stanley Shaldon award for Young Investigators, ERA EDTA 2017 Award for Outstanding Scientific Presentation, ERA EDTA, Vienna 2016 Kidney STARS travel grant, ASN Kidney Week, San Diego, USA 2015
A pp en di ce s
DANKWOORD
Dit boekje zou er niet geweest zijn zonder de hulp en medewerking van een hele hoop mensen. Ik ben iedereen stuk voor stuk zeer dankbaar voor zijn of haar bijdrage, hoe klein dan ook. Allereerst gaat mijn dank uit naar de velen die in dit verhaal anoniem zullen blijven, namelijk alle patiënten en gezonde proefpersoon die deel hebben genomen aan de klinische studies die ik de afgelopen jaren heb mogen uitvoeren en waarvan het overgrote deel is opgenomen in dit proefschrift. Zonder uw bereidwilligheid om uw bloeddruk te laten bemeten, u onder druk te laten brengen in de hyperbare tank, roerloos in de MRI-scanner te blijven liggen al dan niet met uw benen in een plexiglazen kist aangesloten op een stofzuiger of gedurende zes uur uw nierfunctie exact te laten bepalen met een infuus in iedere arm, kortom uzelf voor bepaalde tijd onder allerlei condities ter beschikking te stellen aan de wetenschap, had dit onderzoek gewoonweg niet uitgevoerd kunnen worden. Zeer veel dank hiervoor! Dan zijn er natuurlijk mijn promotores en co-promotores aan wie ik veel te danken heb voor hun uitstekende begeleiding. Erik, wij ontmoetten elkaar pas tijdens mijn eerste werkdag. Paul had met jou mijn adop-tie vanuit de Nefrologie naar de Vasculaire beslecht. Wat ben ik blij dat ik jouw eindeloze energie en enthousiasme mee heb mogen maken. Erg aanstekelijk. Wanneer nodig was je altijd bereikbaar voor een dosis frisse moed en inzicht. Dankjewel, het was AMAZING! Beste Jaap, ook jou wil ik graag bedanken voor al het vertrouwen en de ondersteuning die je de afgelopen jaren hebt geboden. Beste Paul, het onderzoeksproject was jouw geesteskind en zodoende was jij mijn dagelijkse aanspreekpunt en dat heb je geweten ook. Het liefst kwam ik namelijk onaangekondigd bij je langs om ’t een of ander met je te bediscussiëren. We hebben dus even aan elkaar moeten wennen, maar gaandeweg bleek meer en meer dat we elkaar goed aanvulden. Ondanks dat - een paar maanden na mijn start - renale denervatie flopte en daarmee het fundament van ons project in dreigde te storten hebben we samen een nieuwe weg kunnen zoeken én vinden, leidende tot dit mooie boekje. Het was mij dan ook een genoegen om de afgelopen jaren met je samen te werken en zo veel van je te hebben kunnen leren. Hiervoor zal ik je altijd dankbaar blijven. Aart, wat was het leuk om met jou en Paul de nier-MRI in het AMC op poten te zetten. De MRI(-fysica) en nierfysiologie zijn werelden apart; dank voor je geduld, je eindeloze interesse in de werking van de nier en jouw vertrouwen in mij om deze twee werelden te kunnen verbinden.
| Appendices
| 148
Menig onderzoek beschreven in de voorgaande hoofdstukken had meer voeten in de aarde dan je op het eerste gezicht zou denken. Zo was een onderdeel van een van de eerste projecten (de EXPRESSION-studie) waar ik aan zou werken het in kaart brengen van de bloeddrukverandering bij nierpatiënten tijdens een hyperbare zuurstofsessie. Echter, de bloeddrukmeter die daarvoor nodig was bestond niet als zodanig. Gelukkig hebben we met wat aanwijzingen vanuit Finapres, dank daarvoor Marc en Ad, en de soldeertalenten van Bart, dankjewel, de Portapres (serienummer 001) om kunnen bouwen. Dank voor het uitle-nen, John. Rob, met de verdere hulp van jou en je team verliepen alle metingen vervolgens zeer vlot. Dankjulliewel! Müşerref, dank voor al jouw hulp en inzet bij het vinden van de studiedeelnemers en het uitvoeren van een groot deel van de metingen voor dit onderzoek. Hiermee ben ik zeer geholpen geweest. Inhoudelijk is ruim de helft van dit boekje gevuld met MRI-onderzoek. Ik ben heel blij dat ik voor iedere modaliteit een aanpreekpunt had: Bram, Wouter en Oliver heel veel dank hier-voor. Ook was de praktische ondersteuning door jullie, Sandra, Rachel en Paul onmisbaar. Dankjulliewel! Oliver, ons IVIM project was een geval apart, de “wild card” van het geheel. De uitwerking en interpretatie was een flinke puzzel. Soms veranderden we bijna wekelijks van theorie. Ik vond het heel leuk om hier samen met jou en Martijn aan te werken. Ik ben blij dat we hier de tijd voor hebben kunnen nemen en ben erg trots op onze uiteindelijke paper. Gelukkig was hiermee de MRI-pret nog niet voorbij. Thijs, dank voor het uitlenen van de LBNP-box voor de uitvoer van ons vervolgonderzoek! Jasper, Oliver het waren een paar mooie scan-avonden die volgden! Voor al dit MRI-werk waren ook een aantal andere zaken essentieel. Zoals de Angiotensine-II voor de eerste MRI studie. Marleen, dank voor je hulp en ondersteuning hierbij. Ook hadden we een maat nodig om onze MRI-technieken aan te staven. Gelukkig konden we hiervoor de exacte nierfunctiemeting met radio-isotopen gebruiken. Hein en Liffert, dankjulliewel voor de hulp en ondersteuning hierbij. Deze metingen hebben de studie naar een hoger niveau getild. Nicole, dankjewel voor jouw hulp met de uitvoer van deze extra lange 8 uur durende metingen. Fijn dat ik hierbij jouw hulpje kon zijn. De exacte nierfunctiemetingen waren ook onderdeel van de RELIEF-studie. Dankjewel, Linn, voor het prachtige protocol! Helaas wilde de inclusie voor dit onderzoek niet vlotten en zijn er uiteindelijk geen resultaten van in dit boekje terecht gekomen. Spijtig, maar desalniet-temin, Richard, Jenny en Frank, we hebben onze uiterste best gedaan. Dank voor jullie inzet! De baroreflex analyse in de HELIUS begon als een zij-projectje, maar monde uit in een mooie paper. Hier als hoofdstuk 2 terug te vinden. Deze analyse vroeg om een creatieve, simpele en doeltreffende oplossing, welke jij hebt gevonden en uitgewerkt, Gersom. Dank daarvoor!
A pp en di ce s Met dank aan Berend, voor alle raad bij dit proces. Bert-Jan, Marieke en Ron, dankjulliewel voor alle input bij de verdere statistische analyses van de data. Ties, dankjewel voor de leuke samenwerking, fijn dat we dit epidemiologie avontuur samen hebben kunnen ondernemen en opschrijven. Bonjour Menno et Bastien! It was to joy to visit you in Lausanne last year. The fruits of those few days I have incorporated in Chapter 4. I’m very pleased that you were able to take part in my Thesis Committee, Menno. Thank you! Bastien, it would be great if you could make it as well. In any case, I wish you the best of luck with your PhD, please keep me posted when your defense is coming up. Lieve F4 collega’s wat was het een feest! De jaren zijn voorbij gevlogen met vele wetenschap-pelijk en ‘overige’ hoogtepunten op menig vrijdagmiddag, in Oostenrijk, met Sinterklaas en langs de zijlijn van een hockeyveld… Speciale dank voor al mijn roomies door de jaren heen; Guido, Ingrid, Luuk, Kang, Thijs, Nick, Marnix, Chang. Jullie hebben de reis van Hartoor via bezemkast, koffiekamer naar uiteindelijk het “zonovergoten” F4-140 zeer aangenaam gemaakt! Kang, nog excuses voor de interphunctie van Guido en mij, het moeten wel hele zware maanden voor je zijn geweest. Niet te vergeten zijn natuurlijk alle collega’s van het lab en trialbureau. Al was ik niet met hele grote regelmaat in jullie contreien te vinden, des te meer hebben we met elkaar kunnen lachen. Linda en Nanet, dank voor alle gezellige onnozele telefoontjes als Guido er weer eens niet was om jullie op zinnige wijze te woord te staan. ;-) Nefro en co: Linn, Tonja, Nienke, Rik, Hessel, Matty, Ramandeep, Sander, Elia(n)ne, Julia, Carmen, Anouk, Deirisa, en de vele studenten Thomas, Robin, Esmee, Maarten, Rosa, Vale-rie, Yvonne, Emma, Marten... Wat een gezellige boel was het! Als nefro-expat op F4 kwam ik eigenlijk te weinig op A3. Toch kon ik altijd rekenen op jullie hulp/advies/praatjes. Dankjul-liewel! Linn, heel veel dank voor het introduceren en op weg helpen in de hypertensiegroep. En Rik! Dank voor de mooie San Diego trip! Topcongres natuurlijk maar met alle uitstapjes eromheen was het ook een hele fijne vakantie. Ik vond het ook erg leuk dat ik jou, Hessel en Matty heb mogen introduceren tot de Zeeuwse riffen. Beste PLAN-ners, Carla, Jurrien, Camiel, Tineke, Dominique, Lianne, Maarten en alle overige PLANdag-gangers en legendarische Winterschool-deelnemers. Het was heel leuk om al het lief en leed van het nieronderzoek met jullie te kunnen delen. Beste vrienden en duikbuddies, al dan niet SDVA-ers of (oud-)Piranha’s, Fokke en Tamar, Jasper, Dieuwke en Rasmus, Hanna en Xavier, Bas, Deborah, Tijs, Marjon, Jeroen en Linda, Pepijn en Anouk, Erik en Saskia, Rob en Evelien, Tom en Ester, Floris en Mijke, Marc, Stefan,
| Appendices | 150 Marijn, Sjoerd, Arjan en Karin, Patrick en Claire en vele anderen. Dank voor alle mooie duik-trips, andere uitjes en gezellige avondjes de afgelopen jaren!!! Beste paranimfen, Guido en Hessel, super dat jullie mij bij willen staan tijdens mijn verde-diging. Ik kon altijd rekenen op jullie nuchterheid, (brute) eerlijkheid, gevoel voor sarcasme en vermogen om iedere mogelijkheid voor een grapje aan te grijpen. Ik heb er het volste vertrouwen in dat jullie mij daarmee uitstekend door de verdediging kunnen helpen en ik dank jullie voor de fantastische tijd. Lieve Ans, Jon en Laurens, jullie steun, liefde en warmte is onvoorwaardelijk. Wetende dat ik op jullie kon rekenen heb ik mijn eigen weg kunnen en durven zoeken. Zelfs al belde ik altijd te weinig, hè Ans… Dankjulliewel daarvoor. Ook al zijn we heel verschillende kanten opgegaan, Laurens, het is heel leuk om te merken dat die van der Belsche eigenzinnigheid er bij ons beide goed inzit. Dan hebben we toch weer een hoop gemeen.
A pp en di ce s
