Vechten tegen slaap bij Narcolepsie

Vechten tegen slaap bij

Narcolepsie

Masterthese Brein en Cognitie, afdeling Psychologie, door Bo Scheffer (5996902) Faculteit der Maatschappij- en Gedragswetenschappen

Universiteit van Amsterdam April 2015

Begeleider Nederlands Herseninstituut: Dr. Ysbrand Van Der Werf Begeleider Universiteit van Amsterdam: Dr. Winni Hofman

2

Inhoudsopgave

3

Abstract

In het kader van narcolepsie zijn er nog geen studies gedaan naar hersenactiviteit in relatie tot slaapresistentie. Het doel van dit onderzoek is om meer inzicht te krijgen in de mechanismen die slaapresistentie controleren bij narcolepsiepatiënten met of zonder kataplexie. Dit gebeurt door voor het eerst simultaan fMRI- en EEG-metingen uit te voeren bij narcolepsiepatiënten en gematchte controledeelnemers. In de MR-scanner dienden de deelnemers afwisselend te vechten tegen slaap (ogen geopend) en rust te nemen (ogen gesloten) (Maintenance of Wakefulness Taak). Gevonden werd dat narcolepsiepatiënten een groter verschil in activiteit tussen de condities lieten zien in de primaire visuele cortex dan gezonde controledeelnemers. Dit is mogelijk te verklaren door de grotere mate van vermoeidheid bij narcolepsiepatiënten waardoor meer cognitieve belasting noodzakelijk is om wakker te blijven, resulterend in meer activiteit. Een andere verklaring kan zijn dat patiënten sneller in slaap vallen dan gezonde deelnemers.

4

Inleiding

Narcolepsie is een slaapstoornis waarbij overmatige slaperigheid overdag het meest kenmerkende symptoom is (Fronczek et al, 2007). Deze overmatige slaperigheid heeft vaak als gevolg dat de vigilantie verminderd is, wat wil zeggen dat de waakzaamheid of alertheid minder is dan bij gezonde personen. De periode die een narcolepsiepatiënt nodig heeft om in slaap te vallen is dan ook korter dan bij gezonde mensen. De meting van de tijd die nodig is om in slaap te vallen is een criterium om de diagnose narcolepsie te stellen. Iemand met een inslaaptijd van onder de acht minuten wordt ingeschaald als mogelijke

narcolepsiepatiënt (Verbraecken, 2013).

De overmatige slaperigheid overdag is waarschijnlijk toe te schrijven aan een hypocretinedeficiëntie als gevolg van de verminderde aanwezigheid van

hypocretineproducerende neuronen in de hypothalamus (Thannickal et al. 2000), hoewel niet bij iedere narcolepsiepatiënt een hypocretinedeficiëntie wordt vastgesteld.

Afbeelding 1: Illustratie van de werking van hypocretine (synoniem: orexine) op nuclei die waakzaamheid

5

De aanwezigheid van hypocretine (ook wel orexine genoemd) heeft een exciterende werking op arousalstimulerende nuclei (zoals de locus coeruleus (bron van de neurotransmitter norepinefrine), het ventrale tegmentale gebied (dopamine), parabrachiale nucleus (glutamaat), de raphe kernen (serotonine) en de laterodorsale tegmentale nucleus (acetylcholine), zie Afbeelding 1) (Verbraecken, 2013). Deze gebieden zijn betrokken bij cognitie, aandacht en de regulatie van slaap en waak (Saper, 2005; Selbach, 2006). De afgenomen activatie van deze gebieden door een verminderde aanwezigheid van

hypocretine zou overmatige slaperigheid en de verminderde vigilantie kunnen verklaren bij narcolepsiepatiënten, maar ook andere narcolepsiesymptomen, zoals kataplexie (Overeem, Scammell, & Lammers, 2002; AASM, 2001; Bassetti & Aldrich, 1996). Kataplexie is een spontane verslapping van skeletspieren die kan worden veroorzaakt door hevige emoties (Fronczek et al., 2007). Verschillende studies hebben aangetoond dat de verminderde vigilantie als gevolg van overmatige slaperigheid overdag het functioneren kan beperken (Droogleever Fortuyn et al., 2012; Fronczek, Middelkoop, Van Dijk & Lammers, 2006; Van Schie et al., 2012; Valley & Broughton, 1981), wat tot gevaarlijke situaties in werk en verkeer kan leiden. De verminderde aanwezigheid van hypocretine is niet alleen een verklaring voor verminderde vigilantie, maar is waarschijnlijk ook de oorzaak van andere symptomen die gepaard kunnen gaan met narcolepsie. Kataplexie, slaapverlamming (het onvermogen om te bewegen terwijl men bij vol bewustzijn is) en hypnagoge hallucinaties (zeer levendige

droomervaringen) zijn minder prevalent bij narcolepsiepatiënten dan overmatige slaperigheid, maar houden waarschijnlijk wel een direct verband met de

hypocretinedeficiëntie. Hypocretine wordt in de literatuur aangewezen als mediërende factor bij het wisselen tussen slaap en waak: vaak aangeduid als de flip-flop switch (Saper et

6

instabiel, waardoor frequente en plotselinge wisselingen tussen slaap en waak optreden, met genoemde typische overgangsklachten tot gevolg (Sorensen et al., 2013). Dat

hypocretine de normale slaap-waakcyclus verstoort blijkt ook uit het gegeven dat patiënten vaak direct of vrijwel direct in REM-slaap komen (sleep onset REM) nadat ze zijn ingeslapen (Mukai et al., 2002; Ferri et al., 2005), terwijl dit bij gezonde personen pas later in een typische slaapcyclus plaatsvindt.

Tot op heden zijn er geen abnormaliteiten in de structuur van de hersenen gevonden bij narcolepsiepatiënten in vergelijking met gezonde controledeelnemers. In studies waarbij gebruik werd gemaakt van voxel-based morphometry (een techniek die wordt gebruikt om

structurele verschillen in de hersenen weer te geven) kwamen uiteenlopende resultaten naar voren. Zo vond men minder grijze stof in de hypothalamus (Buskova et al., 2006; Draganski et al., 2002; Kim, 2009; Joo, Tae, Kim & Hong, 2009), de thalamus (Kim, 2009; Joo, Tae, Kim & Hong, 2009), de nucleus accumbens (Draganski et al., 2002; Joo, Tae, Kim & Hong, 2009) en in frontotemporale cortices (Draganski et al., 2002; Kim, 2009; Joo, Tae, Kim & Hong, 2009). Andere studies vonden helemaal geen verschillen (Overeem et al., 2003) of alleen verschillen in gedeelten van eerder genoemde gebieden (Kaufmann, Schuld,

Pollmacher & Auer, 2002; Brenneis et al., 2005; Scherfler et al., 2012; Joo et al., 2011; Schaer

et al., 2012). Door middel van diffusion tensor imaging (DTI, een techniek die de diffusie van

moleculen, vooral water, in de hersenen in kaart brengt om daarmee de witte stofbanen te visualiseren) zijn bij narcolepsiepatiënten wijdverspreide abnormaliteiten ten opzichte van gezonde hersenen gevonden waarvan gedacht wordt dat deze te maken zouden kunnen hebben met narcolepsie (Menzler et al., 2012). Een aanvullende studie, waarin gebruik werd gemaakt van voxel-based morphometry, vond verschillen in de hypothalamus die consistent zijn met het verlies van hypocretineneuronen (Scherfler et al., 2012). In een derde studie,

7

waarin narcolepsiepatiënten met en zonder kataplexie werden vergeleken met

controledeelnemers, werden door middel van voxel-based morphometry abnormaliteiten gevonden in de linker amygdala, de linker inferieure frontale gyrus en de linker postcentrale gyrus bij narcolepsiepatiënten met kataplexie, maar niet bij narcolepsiepatiënten zonder kataplexie en bij controledeelnemers (Nakamura et al., 2013).

Er zijn slechts enkele studies gedaan naar de rustende, wakkere hersenen van een narcolepsiepatiënt op functioneel niveau. Twee PET-studies die het metabolisme van glucose onderzochten leverden wisselende resultaten op. Joo et al. (2004) vonden

hypometabolisme van glucose in thalamus en hypothalamus. Dauvillier et al. (2010) vonden geen hypometabolisme in deze gebieden, maar rapporteerden juist een verhoogd

metabolisme in de cingulate en visuele associatie cortex bij narcolepsiepatiënten in vergelijking met gezonde controledeelnemers. Een andere studie vond een verminderde bloedtoevoer in andere gebieden (Joo et al., 2005) die vooral overlappen met gebieden waarin structurele verschillen werden gevonden, zoals recent beschreven (Dang-Vu, 2013). Echter, omdat narcolepsiepatiënten na vier tot tien minuten in slaap vallen

(narcolepsiepatiënten worden gekenmerkt door een verkorte inslaaptijd en hebben moeite om wakker te blijven, zoals eerder vermeld) na de contrastinjectie van de PET-scan is niet duidelijk of de gevonden verschillen in bloedtoevoer zijn toe te schrijven aan functionele abnormaliteiten behorende bij narcolepsie in het algemeen, of worden veroorzaakt door de invloed van slaap op die neurale gebieden.

Uit deze voorgaande studies komen geen eenduidige conclusies naar voren betreffende de neurale mechanismen van (verminderde) vigilantie en het vechten tegen slaap (slaapresistentie) bij narcolepsiepatiënten. In de huidige studie wordt geprobeerd om

8

hier meer inzicht in te verkrijgen door voor het eerst simultaan fMRI- en EEG-metingen uit te voeren bij wakkere narcolepsiepatiënten en gematchte controledeelnemers. Hiermee kan de spatiële informatie van fMRI worden gecombineerd met de informatie over

slaapkarakteristieken van het EEG.

Omdat er geen onderzoek is gedaan naar de neurale mechanismen van vigilantie en vechten tegen slaap bij narcolepsiepatiënten is het niet goed mogelijk om aan de hand van voorgaand onderzoek een specifieke onderzoeksvraag te formuleren. Het doel van deze studie is om meer inzicht te krijgen in de mechanismen van vigilantie en vechten tegen slaap bij narcolepsiepatiënten in vergelijking met gezonde controledeelnemers. De

onderzoeksvragen zijn als volgt:

1. Is er een ander activatiepatroon in de hersenen als patiënten in ruststaat zijn vergeleken met wanneer patiënten actief vechten tegen slaap?

2. Is er een verschil in vigilantie tussen narcolepsiepatiënten en gezonde

controledeelnemers? Zo ja, is dit in de fMRI-data zichtbaar in de vorm van een verschillend activatiepatroon?

In het geval van de beide onderzoeksvragen is de hypothese dat er een verschillend activatiepatroon wordt gevonden tussen narcolepsiepatiënten en controledeelnemers in hersengebieden die slaap en waak reguleren, zoals mogelijk de arousalstimulerende nuclei en de hypothalamus. Omdat er uit de literatuur geen specifieke gebieden naar voren komen wordt er in dit onderzoek naar het hele brein gekeken.

9

Methode

Deelnemers

Na toestemming van de ethische commissie voor het starten van het onderzoek werden in totaal vierentwintig deelnemers geworven (Tabel 1), bestaande uit twaalf

narcolepsiepatiënten met of zonder kataplexie en twaalf controledeelnemers. Het doel was dertig deelnemers, maar dit aantal bleek niet te realiseren door gebrek aan beschikbare patiënten en tijd. De patiënten zijn benaderd bij SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland), terwijl de controledeelnemers zijn geworven door middel van advertenties in kranten. Aan de hand van telefonisch contact werden de deelnemers gescreend op de criteria en kregen ze informatie over het onderzoek toegestuurd. Voor hun deelname werden deelnemers beloond met 50 euro. Eventuele reiskosten werden vergoed.

Om deel te kunnen nemen aan het onderzoek dienden deelnemers aan de volgende criteria te voldoen:

Patiënten:

- Diagnose narcolepsie met of zonder kataplexie, vastgesteld door een

slaapspecialist of neuroloog aan de hand van de International Classification for Sleep Disorders – tweede editie (ICSD-2)

- Vastgestelde hypocretinedeficiëntie - Tussen 18 en 65 jaar oud

- Niet onder behandeling of tenminste veertien dagen voor aanvang van het onderzoek geen medicatie gebruikt

10

- Normaal gezichtsvermogen (mag ook zijn gecorrigeerd door bril of lenzen, waarbij een bril in de scanner werd vervangen door een bril met gelijke sterkte die geschikt is om in de scanner te dragen)

Gezonde controledeelnemers:

- Tussen 18 en 65 jaar oud

- Normaal gezichtsvermogen (mag ook zijn gecorrigeerd door bril of lenzen, waarbij een bril in de scanner werd vervangen door een bril met gelijke sterkte die geschikt is om in de scanner te dragen)

- Gematcht aan narcolepsiepatiënten op basis van leeftijd en sekse

Potentiële deelnemers werden uitgesloten indien ze aan de volgende criteria voldoen: - Het gebruik van slaapinducerende middelen of middelen die de slaap uitstellen - De diagnose van een ongecorrigeerde oogafwijking

- Het hebben van een angststoornis, depressie of een andere psychische aandoening

- Acute, instabiele of chronische medische aandoeningen - Bijzonderheden waardoor MR-onderzoek niet mogelijk is - Linkshandig zijn

Omdat de effectgrootte en afwijkingen van het gemiddelde onbekend zijn werd er een steekproefgrootte (ongeveer twaalf deelnemers per conditie) aangenomen die overeenkomt met eerder beeldvormend onderzoek (Brenneis et al., 2005; Nakamura et al., 2013).

11

Leeftijd Sekse

Gemiddelde St. deviatie Range Man Vrouw

Patiënten (12) 33,25 10,5 21-52 8 4

Controle (12) 32,75 13,6 18-55 8 4

Tabel 1: Gegevens van de deelnemers

Materiaal

De metingen vonden plaats in het Spinoza Centre for Neuroimaging te Amsterdam, waar van een Philips Achieva 3T MR-scanner gebruik werd gemaakt (zie scandetails onder MRI-methoden). De fMRI-metingen werden gecombineerd met EEG-metingen die werden gedaan door middel van een EGI High Density 256-kanaals (ieder kanaal individueel gevuld met zoutloze, geleidende gel) EEG-cap die speciaal was geprepareerd voor simultane fMRI-EEG-metingen. Omdat het signaal van de pulserende bloedstroom in de MR-scanner wordt versterkt geeft dit een verstoring op het EEG-signaal: het ballistocardiogram (BCG-)artefact. Om dit te ondervangen werden loops van carbon bedrading aangebracht tussen de

electroden van de EEG-cap. Deze bewegen mee op het ritme van de pulserende

bloedstroom en leveren zodoende informatie die achteraf gebruikt kan worden om het BCG-artefact uit de data te verwijderen (Van Der Meer, ingediend voor publicatie). Het EEG-signaal werd via een amplifier naar een Minimac data-aquisitiecomputer gestuurd, waar door middel van Netstation aquisitiesoftware (EGI) de data werd bijgehouden en

opgeslagen. Ook de informatie van de carbon bedrading en een electrocardiogram (ECG-)signaal werd via een aparte physiological input box naar de amplifier geleid en opgeslagen. Een stimuluscomputer met Eprime software werd gebruikt om de stimuli aan te bieden op het scherm in de MR-scanner. Voor het toetsen van de mate van vigilantie werd een methode toegepast die vaker succesvol is gebleken: de Sustained Attention to Response

12

Taak (SART) (Robertson, 1997). De Maintenance of Wakefulness Taak (MWT) is een reguliere methode om verschil in waakzaamheid tussen patiënten met slaapproblemen en gezonde controledeelnemers te bepalen (Philip et al., 2013). Bij de MWT krijgen deelnemers in de huidige studie de instructie om gedurende dertig seconden met geopende ogen wakker te blijven, waarna ze worden geïnstrueerd om dertig seconden te rusten met de ogen gesloten. Na de dertig seconden rust worden ze gewekt door middel van een zwart-wit flikkerend scherm dat in de verduisterde scanruimte zelfs bij gesloten ogen goed waarneembaar is. Deze cyclus van afwisselend vechten tegen slaap en rusten wordt vijf maal herhaald. Instructies voor de taken worden op het stimulusscherm in de scanner aangeboden.

MRI-methoden

De fMRI-metingen werden gedaan met behulp van een Philips Achieva 3.0 TX MR-scanner. Voor de functionele scans werd gebruik gemaakt van T2*-gewogen echo planar

imaging (EPI). Achtendertig transversale slices met een voxel grootte van 2,5 x 2,5 x 2,5 mm3

namen ieder 2250 ms in beslag om te maken, gescheiden door 0.25 ms (TR = 2250 ms, TE = 30 ms, draaihoek = 80°, field of view (FOV) = 200 x 200 mm2). Een anatomische scan met 220 slices werd gemaakt voor de co-registratie (TR = 8,2 ms, TE = 3,8 ms, inversietijd = 670,4 ms,

FOV = 240 x 188 mm2, matrix grootte = 240 x 187, draaihoek = 8

°, voxel grootte = 1 x 1 x 1 mm3).

Procedure

Voor aanvang werden de deelnemers geïnformeerd over de procedure en werd ze gevraagd een informed consent te tekenen. Na het bevestigen van de EEG-cap wordt de deelnemer in de MR-scanner geplaatst en het hoofd gefixeerd zodat er tijdens het scannen

13

zo min mogelijk wordt bewogen. De procedure, waaronder de taken die de deelnemer zal uitvoeren, wordt hieronder uitgelegd (zie ook Afbeelding 2).

Afbeelding 2. Schematisch overzicht van het experiment

Als de deelnemer in de scanner heeft plaatsgenomen zal eerst de hersenstructuur worden gescand als basis voor de verdere metingen (Localiser en T1, zie Afbeelding 2). Daarna wordt een aantal taken afgenomen. Er wordt begonnen met de ruststaat, waarin de deelnemer twaalf minuten niets hoeft te doen, de ogen geopend dient te houden en niet aan iets specifieks hoeft te denken (Resting State fMRI, zie Afbeelding 2). Daarna wordt gestart met de Sustained Attention to Response Task (SART, zie Afbeelding 2) die dient om de vigilantie te toetsen. De SART presenteert de deelnemer reeksen van negen cijfers waarbij op ieder cijfer, behalve bij één cijfer, gereageerd dient te worden door op een knop te drukken. Door het constante reageren ontstaat een bepaalde mate van automatisme dat enkel wordt doorbroken door het niet drukken bij een bepaald cijfer. Door bij te houden hoe snel de deelnemer reageert en hoe vaak er fouten worden gemaakt kan een indicatie

worden gegeven van de mate van vigilantie van de deelnemer. Na de SART wordt gestart met de Maintenance of Wakefulness Taak (MWT, zie Afbeelding 2), waarin de deelnemer

14

wordt gevraagd om gedurende vijf minuten afwisselend 30 seconden te vechten tegen hun slaap (waarbij de ogen geopend dienen te zijn) en in rust te blijven (ogen mogen worden gesloten). Vóór elke periode waarin tegen de slaap gevochten dient te worden, worden de deelnemers gewekt. Dit gebeurt door middel van een zwart-wit flikkerend scherm dat in de verduisterde scanruimte ook wordt waargenomen als de ogen zijn gesloten. Na het laatste MWT-blok zijn de deelnemers vrij om tien minuten te slapen (Sleep in Afbeelding 2). Om na te gaan of de deelnemers de instructies (‘ogen open houden’ en ‘ogen sluiten’) volgen wordt hun gedrag bekeken door middel van een eye tracker; een camera die is gefixeerd op de pupil van het oog en waarvan het beeld in de controlekamer kan worden gevolgd. Visuele inspectie van de eyetracker-data liet zien dat alle deelnemers de instructies volgden. Of de deelnemer slaapt en in welke slaapfase de deelnemer zich eventueel bevindt kan worden bepaald door middel van de EEG-data. Nadat de deelnemer tien minuten heeft mogen slapen wordt deze gewekt indien nodig en wordt de EEG-cap verwijderd. Van elke

deelnemer wordt dan opnieuw een structurele scan (Localiser, zie Afbeelding 2) gemaakt. Dit gebeurt omdat na het uitvoeren van de taken de EEG-cap wordt afgenomen en de deelnemer hierna opnieuw in de MR-scanner dient te worden geplaatst. Daarbij moet opnieuw de positie van het hoofd in de scanner worden bepaald. Als laatste wordt dan nog de witte stof van het hele brein in kaart gebracht door middel van diffusor tensor imaging (DTI, zie Afbeelding 2) (zes minuten).

Analyse

De MWT is geanalyseerd door middel van het analyse pakket FSL (FMRIB, Oxford, UK). De ruwe structurele data is ontdaan van schedelmateriaal door middel van BET brain

15

is een first level analyse toegepast die voor elke deelnemer door middel van een blok-design in het kader van het General Linear Model de verschillende condities (vechten tegen slaap met geopende ogen en rusten met de ogen gesloten) tegen elkaar toetst; hierbij werd een

high pass filter gebruikt dat gelijk is aan een typische cyclus van het MWT-experiment (60

seconden) om laag frequente signalen te elimineren. Ook werd spatial smoothing toegepast (ingesteld op 8 mm). Dit verbetert de signal to noise ratio omdat een aanwezig signaal van nabij gelegen voxels wordt gemiddeld en gesommeerd, terwijl ruis willekeurig zou moeten zijn en zo wordt gefilterd. Met behulp van de T1-scan en lineaire warping zijn de

activatiepatronen van iedere deelnemer naar standard space gebracht. Het aantal

vrijheidsgraden voor de registratie van functionele scans naar T1-scans van dezelfde persoon werd ingesteld op zeven, gevolgd door twaalf vrijheidsgraden voor de registratie naar

standard space, omdat dit proefondervindelijk de optimale overlap tussen de functionele

data en de standard space template opleverde. Van beide groepen (patiënten en controledeelnemers) werden de activatiepatronen uit de first level analyse met elkaar vergeleken (patiënten > controledeelnemers) in een higher level analyse. Een

cluster-correctie is toegepast om te corrigeren voor het probleem van multiple comparisons en er is een threshold-free cluster enhancement (TFCE) gebruikt, welke gevoeliger is voor het

herkennen van activatieclusters. Er werd non-parametrisch getoetst, met behulp van randomisering, omdat er geen aannames konden worden gedaan over de normalverdeling. Leeftijd is als covariaat opgenomen in de analyse.

16

Resultaten

In deze masterthese wordt de analyse van de Maintenance of Wakefulness Taak (MWT) beschreven.

Bij het benaderen van de 24 deelnemers is rekening gehouden met de verdeling van leeftijd (patiënten waren gemiddeld 33,25 jaar (standaarddeviatie: 10,5 jaar),

controledeelnemers waren gemiddeld 32,75 jaar (standaarddeviatie: 13,16 jaar) zodat bij het matchen van patiënten en controledeelnemers geen significante verschillen tussen de groepen zijn opgetreden (> p 0.05). De verdeling van mannen en vrouwen is niet helemaal gelijk (16 mannen, 8 vrouwen), maar deze zijn wel gelijk verdeeld over de patiënten- en controlegroepen: 8 mannelijke patiënten en 8 mannelijke controledeelnemers tegenover 4 vrouwelijke patiënten en 4 vrouwelijke controledeelnemers.

In Afbeelding 3 is het gebied waarin de activatie van patiënten verschilde (p < 0,05, gecorrigeerd) tussen de taken (ogen geopend > ogen gesloten) geel gekleurd. In lichtblauw is het gebied te zien waarin de activatie van controledeelnemers verschilde (p < 0,05,

gecorrigeerd) tussen beide taken (ogen geopend > ogen gesloten). In beide groepen (patiënten en gezonde controledeelnemers) bleek in de visuele cortex dus een significant verschil in activatie waarneembaar tussen de taken (ogen open en ogen gesloten). Er werden geen significante verschillen gevonden in gebieden die slaap en waak reguleren, zoals de arousalstimulerende nuclei en de hypothalamus.

17

Afbeelding 3: Visuele weergave van de geactiveerde hersengebieden. Geel: Verschil in activatie tussen taken

(ogen open > ogen gesloten, p<0,05) bij patiënten. Lichtblauw: Verschil in activatie tussen taken (ogen open > ogen gesloten, p<0,05) bij controledeelnemers. Donkerblauw: Verschil in activatie tussen patiënten en controledeelnemers (patiënten > controledeelnemers, p<0,05).

Piek coördinaten

Locatie x y z Voxels Piekscore Gecorr. P

Occipitale pool 17 47 36 3,5 48 < 0,05

Tabel 2: Hersengebied (met een waarschijnlijkheid van 46%, volgens de Harvard-Oxford Structural Atlas) dat significante verschillen in activiteit vertoont voor het contrast patiënten > controledeelnemers.

In een higher level analyse werden de gevonden verschillen uit de first level analyse met elkaar vergeleken. Hieruit kwam naar voren dat het verschil dat de patiënten in de first level analyse lieten zien groter was dan het verschil dat de controledeelnemers in de first level analyse lieten zien (Afbeelding 3 in donkerblauw en Tabel 2). Patiënten lijken dus een sterker verschil in activiteit in de primaire visuele cortex te vertonen dan gezonde

controledeelnemers door het verschil tussen het vechten tegen slaap met de ogen geopend en het rusten met de ogen gesloten.

18

In deze studie werden de neurale mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan het vechten tegen slaap bij narcolepsiepatiënten. Hiervoor is gebruik gemaakt van simultaan fMRI-EEG onderzoek waarbij narcolepsiepatiënten en controledeelnemers de Maintenance for Wakefulness-taak uitvoerden, om zodoende de verschillen in activatie tussen beide groepen te kunnen herkennen. Gevonden werd dat narcolepsiepatiënten een groter verschil in activiteit in de primaire visuele cortex laten zien tussen het vechten tegen slaap en het in rust zijn dan gezonde deelnemers.

Er waren geen specifieke verwachtingen voorafgaand aan het onderzoek, hoewel wel werd verondersteld dat er een verschil zou kunnen worden gevonden tussen patiënten en controledeelnemers in hersengebieden die slaap en waak reguleren. De verschillen die in beide groepen werden gevonden tussen het vechten tegen slaap en in rust zijn, zijn niet verrassend. Immers, als de ogen geopend zijn (tijdens het vechten tegen slaap) is er een bepaalde mate van visuele input, terwijl dit bij het sluiten van de ogen (tijdens in rust zijn) veel minder of niet het geval is. Dat het wegnemen van de visuele input de activiteit in de visuele cortex verandert is bekend (Verbraecken, 2013), maar ook eerder onderzoek onderschrijft de bevinding dat activiteit in de visuele cortex afneemt bij het sluiten van de ogen in vergelijking met het openen van de ogen (Zou et al., 2009). Deze verschillen zijn daarom toe te schrijven aan de manipulatie van het experiment. Echter, de bevinding dat patiënten een groter verschil lieten zien door deze manipulatie dan gezonde

controledeelnemers is wel opvallend. Dit verschil is mogelijk toe te schrijven aan de voor narcolepsie kenmerkende grotere mate van vermoeidheid in patiënten, waardoor zij meer van hun cognitieve capaciteit moeten aanspreken om wakker te blijven, resulterend in een grotere mate van activiteit in de primaire visuele cortex vergeleken met gezonde mensen. Omdat de instructies door middel van een beeldscherm werden gepresenteerd aan de

19

deelnemer is het voorstelbaar dat het daarom specifiek de visuele cortex betreft waar de verschillen zijn gevonden en andere gebieden geen significante verschillen laten zien. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat patiënten na aanvang van de rustfase (sneller) in slaap vallen (de gemiddelde tijd waar binnen een narcolepsiepatiënt in slaap valt ligt lager dan bij gezonde mensen (Verbraecken, 2013)). Zoals eerder beschreven is het bekend dat

narcolepsiepatiënten sneller in REM-slaap kunnen komen: zogenaamde SOREM’s (sleep

onset REM) (AASM, 2001). In REM-slaap kan een verhoogde activiteit in de primaire visuele

cortex plaatsvinden in vergelijking met andere slaapfasen (Igawa et al., 2001), terwijl bij gezonde mensen bij het sluiten van de ogen in wakkere staat alfa-activiteit (8-12 Hz) optreedt (Verbraecken, 2013), wat juist correleert met een verminderde activiteit in onder andere de primaire visuele cortex (Zou et al., 2001; Niedermeyer, 1999; Goldman et al., 2002). Dit maakt het onwaarschijnlijk dat patiënten direct in REM-slaap zijn gekomen, want dan zou het verschil tussen patiënten en controledeelnemers juist kleiner zijn. Of de

patiënten vallen wel in slaap, maar niet direct in REM-slaap.

Beperkingen en vervolgonderzoek

Helaas bleek er niet voldoende tijd te zijn om de EEG-data te analyseren. Hierdoor kan niet met zekerheid worden vastgesteld of de deelnemers hebben geslapen tijdens de rustfase en kan ook niet worden nagegaan of de patiënten eventueel sneller in slaap zijn gevallen dan de controledeelnemers en of deze eventuele slaap anders van karakter was bij patiënten (bijvoorbeeld diepere slaap of REM-slaap) dan bij controledeelnemers. Sommige patiënten rapporteerden wel dat ze geslapen hadden tijdens de rustfase van de MWT en bleken ook lastiger wakker te worden na het alarm, dus de verwachting is dat de EEG-data

20

verschillen zullen laten zien. Na de analyse is hier mogelijk een stelligere conclusie over te formuleren.

Door middel van een eye tracker werd visueel gecontroleerd of de deelnemers de instructies van de taken volgden. Er is echter geen eye tracker data opgeslagen. Dit had meer zekerheid kunnen geven over de volgzaamheid en waakzaamheid van de deelnemers.

Echter, de visuele controle werd consequent toegepast en de deelnemers leken de instructies te volgen. Een enkele deelnemer leek wel lastiger wakker te worden uit de rustfases, zichtbaar doordat de ogen langzamer werden geopend. Het visueel controleren van gedrag van de deelnemers is arbitrair en de controle zou in eventueel vervolgonderzoek objectiever kunnen zijn als de data wordt opgeslagen.

Een kritiekpunt zou kunnen zijn dat de periodes van dertig seconden te kort zijn om daadwerkelijk het vechten tegen slaap te meten in vergelijking met een typische rustfase, waardoor in dit onderzoek vooral is gemeten in hoeverre de beide groepen verschillen in de overgangsfase van slaap naar waak. Ondanks dat de gebruikte periodes van dertig seconden mogelijk te kort zijn om de oorspronkelijke vraagstelling te onderzoeken zijn de bevindingen echter wel opvallend en kan hiermee rekening worden gehouden in eventueel

vervolgonderzoek. Zo zou de lengte van de periodes van vechten tegen slaap en de rustfase kunnen worden verlengd, zodat met meer zekerheid kan worden gezegd dat gemeten wordt wat men wil meten en men stelligere conclusies kan trekken over de verschillen tussen beide groepen. In het huidige onderzoek is er voor gekozen om dat niet te doen en de periodes op 30 seconden te houden. Dit omdat de duur van een cyclus op 60 seconden kon blijven, waardoor met behulp van het highpass filter eventuele scanner drift (de sterkte van het

21

magnetische veld in de scanner kan geleidelijk afnemen (‘driften’) naarmate de tijd toeneemt) kon worden tegen gegaan.

Verder wordt in het huidige onderzoek geen rekening gehouden met de verschillende gradaties van narcolepsie bij patiënten. Zo is het voorstelbaar dat patiënten met een

sterkere hypocretinedeficiëntie een groter effect laten zien dan patiënten die meer hypocretine produceren. Door voorafgaand aan eventueel vervolgonderzoek de mate van aanwezige hypocretine in het bloed van patiënten te meten, kan de hypocretinespiegel worden bepaald. Ook de mate van slaperigheid zou in vervolgonderzoek kunnen worden meegenomen als variabele, door bijvoorbeeld de resultaten van een multiple sleep latency

test (MSLT) op te nemen. Deze test meet de mate van slaperigheid door de lengte van de

inslaaptijd te bepalen. Door deze informatie op te nemen in de analyse kan men controleren welk effect verschillende gradaties van narcolepsie hebben op de resultaten.

Conclusie

Samenvattend biedt deze studie evidentie voor een groter verschil in activiteit in de primaire visuele cortex tussen het vechten tegen slaap (met de ogen geopend) en in rust zijn (met de ogen gesloten) in patiënten dan in gezonde mensen. Of de verklaring hiervoor gezocht dient te worden in het verschil tussen vechten tegen slaap en in rust zijn wordt uit deze studie niet helemaal duidelijk. Het is goed voorstelbaar dat de resultaten uit dit

onderzoek voortkomen uit verschillen tussen wisselen tussen slaap en waak. Er werden geen verschillen gevonden in gebieden die slaap en waak reguleren. Praktische implicaties zijn er niet direct, maar de gevonden resultaten en eventueel vervolgonderzoek zouden wel kunnen bijdragen aan een beter begrip van narcolepsie om zodoende in de toekomst patiënten beter te kunnen bijstaan.

22

Literatuur

AASM The International Classification of Sleep Disorders, revised. Westchester (2001). Bassetti, C. & Aldrich, M.S. (1996). Narcolepsy. Neurol. Clin. 14, 545-571.

Brenneis, C., Brandauer, E., Frauscher, B., Schocke, M., Trieb, T., Poewe, W. & Hogl, B.V. (2005). Voxel-based morphometry in narcolepsy. Sleep Med. 6, 531-536.

Buskova, J., Vaneckova, M., Sonka, K., Seidl, Z. & Nevsimalova, S. (2006). Reduced hypothalamic gray matter in narcolepsy with cataplexy. Neuro. Endocrinol. Lett. 27, 769-772.

Dang-Vu, T.T. (2013). Neuroimaging findings in narcolepsy with cataplexy. Curr. Neurol. Neurosci.

Rep. 13, 349.

Dauvilliers, Y., Comte, F., Bayard, S., Carlander, B., Zanca, M. & Touchon, J. (2010). A brain PET study in patients with narcolepsy-cataplexy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 81, 344-348.

Draganski, B., Geisler, P., Hajak, G., Schuierer, G., Bogdahn, U., Winkler, J. & May, A. (2002). Hypothalamic gray matter changes in narcoleptic patients. Nat. Med. 8, 1186-1188.

Drooglever Fortuyn, H.A., Fronczek, R., Smitshoek, M., Overeem, S., Lappenschaar, M., Kalkman, J., Reinier, W., Buitelaar, J., Lammers, G.J. & Bleijenberg, G. (2012). Severe fatigue in narcolepsy with cataplexy. J. Sleep Res. 21, 163-169.

Ferri, R., Miano, S., Bruni, O., Vankova, J., Nevsimalova, S., Vandi, S., Montagna, P., Ferini-Strambi, L. & Plazzi, G. (2005). NREM sleep alterations in narcolepsy/cataplexy. Clinical

Neurophysiology 116, 2675-2684.

Fronczek, R., Middelkoop, H.A., Van Dijk, J.G. & Lammers, G.J. (2006). Focusing on vigilance instead of sleepiness in the assassment of narcolepsy: high sensitivity of the Sustained Attention to Response Task (SART). Sleep 29, 187-191.

Fronczek, R., Van Der Zande, W.L.M., Van Dijk, J.G., Overeem, S. & Lammers, G.J. (2007). Narcolepsie: diagnostiek en behandeling in nieuw perspectief. Nederlands Tijdschrift Geneeskunde, 151:856-61.

Goldman, R.I., Stern, J.M., Engel, J. & Cohen, M.S. (2002). SImultaneous EEG and fMRI of the alpha rhythm. Neuroreport 18, 2487-2492.

23

Igawa, M., Atsumi, Y., Takahashi, K., Shiotsuka, S., Hirasawa, H., Yamamoto, R., Maki, A., Yamashita, Y. & Koizumi, H. (2001). Activation of visual cortex in REM sleep measured by 24-channel NIRS imaging. Psychiatry and Clinical Neurosciences 55, 187-188.

Joo, E.Y., Hong, S.B., Tae, W.S., Kim, J.H., Han, S.J., Cho, Y.W., Yoon, C.H., Lee, S.I., Lee, M.H., Lee, K.H., Kim, M.H., Kim, B.T. & Kim L. (2005). Cerebral perfusion abnormality in narcolepsy with cataplexy. Neuroimage. 28, 410-416.

Joo, E.Y., Jeon, S., Lee, M., Kim, S.T., Yoon, U., Koo, D.L., Lee, J.M. & Hong, S.B. (2011). Analysis of cortical thickness in narcolepsy patients with cataplexy. Sleep 34, 1357-1364.

Joo, E.Y., Tae, W.S., Kim, J.H., Kim, B.T. & Hong, S.B. (2004). Glucose hypometabolism of hypothalamus

and thalamus in narcolepsy. Ann. Neurol. 56, 437-440.

Joo, E.Y., Tae, W.S., Kim, S.T. & Hong, S.B. (2009). Gray matter concentration abnormality in brains of narcolepsy patients. Korean J. Radiol. 10, 552-558.

Kaufmann, C., Schuld, A., Pollmacher, T. & Auer, D.P. (2002). Reduced cortical gray matter in narcolepsy: preliminary findings with voxel-based morphometry. Neurology 58, 1852-1855. Kim, S.J. (2009). Gray matter deficits in young adults with narcolepsy. Acta Neurol. Scand. 119, 61-67. Menzler, K., Belke, M., Unger, M.M., Ohletz, K., Keil, B., Heverhagen, J.T., Rosenow, F., Mayer, G.,

Oertel, W.H., Moller, J.C. & Knake, S. (2012). DTI reveals hypothalamic and brainstem white matter lesions in patients with idiopathic narcolepsy. Sleep Med. 13, 736-742.

Mukai, J., Uchida, S., Miyazaki, S., Nishihara, K. & Honda, Y. (2003). Spectral analyses of all-night human sleep EEG in narcoleptic patients and normal subjects. J. Sleep Res. 12, 63-71. Nakamura, M., Nishida, S., Hayashida, K., Ueki, Y., Dauvilliers, Y. & Inoue, Y. (2013). Differences in

Brain Morphological Findings between Narcolepsy with and without Cataplexy. PLoS. One. 8, e81059.

Niedermeyer, E. (1999). The normal EEG of the walking adult. In: Niedermeyer E. and Lopes da Silva F. (eds). Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Applications, and Related Fields. Baltimore: Williams and Wilkins; 1999, 149-173.

24

Overeem, S., Scammell, T.E., & Lammers, G.J. (2002). Hypocretin/orexin and sleep: implications for the pathophysiology and diagnosis of narcolepsy. Curr. Opin. Neurol. 15, 739-745.

Overeem, S., Steens, S.C.A., Good, C.D., Ferrari, M.D., Mignot, E., Frackowiak, R.S.J., Van Buchem, M.A. & Lammers, G.J. (2003). Voxel-based morphometry in hypocretin-deficient narcolepsy. Sleep 26, 44-46.

Philip, P., Chaufton, C., Tailliard, J., Sagaspe, P., Léger, D., Raimondi, M., Vakulin, A. & Capelli, A. (2013). Maintenance of Wakefulness Test scores and driving performance in sleep disorder patients and controls. International Journal of Psychophysiology 89, 195-202.

Robertson, I.H., Manly, T., Andrade, J., Baddeley, B.T. & Yiend, J. (1996). ‘Oops!’: Performance correlates of everyday attentional failures in traumatic brain injured and normal subjects.

Neuropsychologia 35 (6), 747-758.

Saper, C.B., Cano, G., & Scammell, T.E. (2005). Homeostatic, circadian, and emotional regulation of sleep. J. Comp Neurol. 493, 92-98.

Saper, C.B., Chou, T.C. & Scammell, T.E. (2001). The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends in Neuroscience 24, 726-731.

Schaer, M., Poryazova, R., Schwartz, S., Bassetti, C.L. & Baumann, C.R. (2012). Cortical morphometry in narcolepsy with cataplexy. J. Sleep Res. 21, 487-494.

Scherfler, C., Frauscher, B., Schocke, M., Nocker, M., Gschliesser, V., Ehrmann, L., Niederreiter, M., Esterhammer, R., Seppi, K., Brandauer, E., Poewe, W. & Hogl, B. (2012). White and gray matter abnormalities in narcolepsy with cataplexy. Sleep 35, 345-351.

Selbach, O. & Haas, H.L. (2006). Hypocretins: the timing of sleep and waking. Chronobiol. Int. 23, 63-70.

Sorensen, G.L., Knudsen, S. & Jennum, P. (2013). Sleep Transitions in Hypocretin-Deficient Narcolepsy. Sleep 36, 1173-1177.

Thannickal, T.C. et al. (2000). Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 27, 469-474.

25

Valley, V. & Broughton, R. (1981) Daytime performance deficits and physiological vigilance in untreated patients with narcolepsy-cataplexy compared to controls. Rev.

Electroencephalogr. Neurophysiol. Clin. 11, 133-139.

Van Schie, M.K. Thijs, R.D., Fronczek, R., Middelkoop, H.A.M., Lammers, G.J. & Van Dijk, J.G. (2012). Sustained attention to response task (SART) shows impaired vigilance in a spectrum of disorders of excessive daytime sleepiness. J. Sleep Res. 21, 390-395.

Van Der Meer, J.N., Pampel, A., Van Someren, E.J.W., Ramautar, J.R., Van Der Werf, Y.D., Gomez-Herrero, G., Lepsien, J., Hellrung, L., Hinrichs, H., Möller, H.E. & Walter, M. (ingediend januari 2015). Carbon-wire loop based artefact correction outperforms post-processing EEG/fMRI corrections –A Validation of a real-time simultaneous EEG/fMRI correction method.

Verbraecken, J., Buyse, B., Hamburger, H., van Kasteel, V., van Steenwijk, R. (Eds) (2013). Leerboek slaap en slaapstoornissen. Leuven: Acco

Zou, Q., Long, X., Zuo, X., Yan, C., Zhu, C., Yang, Y., Liu, D., He, Y. & Zang, Y. (2009). Functional Connectivity Between the Thalamus and Visual Cortex Under Closed and Eyes Open Conditions: A Resting State fMRI Study. Human Brain Mapping 30, 3066-3078.