Het Trippenhuis Kloveniersburgwal 29 • 1011 JV Amsterdam Postbus 19121 • 1000 GC Amsterdam
Telefoon 020 551 0700 • Fax 020 620 4941 www.knaw.nl
ANTIBIOTICS – NOW!
Journalistiek verslag van het KNAW-Rijksuniversiteit Groningen symposium ‘Antibiotics – Now!’, over de zoektocht naar een oplossing voor antibioticaresistentie, op 2 en 3 mei 2016 in Groningen
door René Fransen
Gaan we een toekomst tegemoet waarin infecties die nu nog onschuldig zijn tot wereldwijde epidemieën uitgroeien? Sinds de ontdekking van penicilline, bijna een eeuw geleden, zijn veel gevaarlijke
infectieziekten te bestrijden met een paar pilletjes. Bovendien voorkomen antibiotica complicerende infecties na complexe chirurgische ingrepen. Maar de resistentie van ziekteverwekkers tegen antibiotica neemt toe, terwijl er nauwelijks nieuwe middelen in de geneesmiddelenpijplijn zitten. Het symposium dat KNAW en Rijksuniversiteit Groningen gezamenlijk organiseerden op 2 en 3 mei 2016, bracht zo’n 160 specialisten in geneesmiddelenonderzoek, clinici en beleidsmakers bij elkaar om zich te buigen over de aanpak van dit probleem.
Overmaat en toegankelijkheid
Het symposium werd geopend door minister Edith Schippers van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. In een videoboodschap wees zij op de grote veranderingen die de ontdekking van penicilline door Ian Fleming had gebracht. Maar, voegde zij er aan toe, de geneeskunde bevindt zich nu op een kantelpunt. Overheid, wetenschap en industrie moeten samenwerken om antibioticaresistentie te bestrijden. ‘Ik reken op u’, aldus Schippers.
De hoofdspreker van het symposium was Dame Sally Davies, die als Chief Medical Officer van Engeland antibiotica op de agenda zette van de Britse regering, en van de internationale gemeenschap. Zij benadrukte dat antibioticaresistentie een wereldomspannend probleem is. ‘Er zijn rivieren in India waarin de concentratie ciprofloxacine hoger is dan de bloedwaarden van een patiënt.’
Davies gaf een samenvatting van de wereldwijde initiatieven waarbij ze is betrokken. Belangrijk is het
WHO Global Action Plan voor antimicrobiële resistentie. Davies was voorzitter van de strategische en
technische adviesgroep (STAG) die de WHO hierover adviseerde. Daarnaast werkt zij samen met tal van betrokken instanties en politici om het onderwerp op de agenda te krijgen voor de eerstvolgende Algemene Vergadering van de VN. Zij benadrukte dat Edith Schippers en haar Zweedse ambtgenoot hebben meegeholpen om dit te realiseren. ‘Het onderwerp staat op de agenda in de week dat ook de staatshoofden bij de VN aanwezig zijn.’
Davies benadrukte dat niet alleen overmatig gebruik van antibiotica een probleem is; ook de toegankelijkheid is een punt van zorg. ‘Op dit moment sterven er meer mensen door een gebrek aan
antibiotica dan door resistente bacteriën.’ Maar toekomstscenario’s laten zien dat in 2050 wereldwijd 10 miljoen mensen zullen sterven aan onbehandelbare infecties. Daarom blijft zij de wereld rondreizen om aandacht te vragen voor het probleem, en innovatieve oplossingen te stimuleren.
Pijplijn
En dat is waar de rest van het symposium over ging. De organisatoren hadden een interdisciplinair programma opgesteld, met presentaties over beleid, het zoeken naar nieuwe geneesmiddelen, ontwikkeling van bestaande antibiotica en alternatieve manieren om infecties te bestrijden. Clinici, biologen, scheikundigen en natuurkundigen presenteerden hun kijk op de problematiek.
Een belangrijk probleem is dat er nauwelijks nieuwe geneesmiddelen in de pijplijn zitten. In 1987 is voor het laatst een nieuwe klasse antibiotica ontdekt. De ontwikkelingskosten zijn sterk toegenomen, en met het huidige economische model, dat is gebaseerd op het verkopen van pillen, is die investering nauwelijks nog terug te verdienen. Want antibiotica zijn bedoeld voor korte kuren, terwijl artsen de nieuwste antibiotica ook nog eens zo weinig mogelijk voorschrijven om resistentie te voorkomen.
Dus waar eerder grote farmaceutische bedrijven nieuwe geneesmiddelen ontwikkelden, van ontdekking tot registratie, zijn het nu kleine en middelgrote bedrijven die dit kostbare traject voor hun rekening nemen, vertelde Ursula Theuretzbacher, hoofd van het Oostenrijkse Center for Anti-Infective Agents (CEFAIA). Voor het stimuleren van onderzoek en ontwikkeling van nieuwe antibiotica zijn dus andere economische modellen nodig, die rekening houden met de unieke positie van deze geneesmiddelen. Diverse sprekers suggereerden een ontkoppeling van inkomsten en verkoop van geneesmiddelen, bijvoorbeeld door bedrijven te betalen voor het op de markt brengen van een nieuw middel dat werkt tegen resistente bacteriën. Het vinden van zo’n nieuw economisch model is ‘een beetje zoals het oplossen van de klimaatopwarming’, erkent Theuretzbacher. Dat bleek ook uit een reactie uit de zaal op haar voordracht: geen enkel systeem dat niet gebaseerd is op marktwerking zal door de VS geaccepteerd worden.
Behalve de lege pijplijn signaleerde Theuretzbacher nog een probleem: omdat grote farmaceutische bedrijven minder investeren in onderzoek naar antibiotica en er verder ook niet veel aandacht is voor het probleem kunnen kleine biomedische bedrijven maar moeilijk personeel vinden met ervaring in
ontdekking en ontwikkeling van deze geneesmiddelen.
Nieuwe leads
Desondanks waren er flink wat presentaties te horen van wetenschappers die daar wel degelijk mee bezig zijn. Sinds de ontdekking van penicilline zijn de meeste antimicrobiële verbindingen afkomstig van schimmels of bacteriën. In de jaren 1990 ontstond een andere aanpak: vind een mogelijk doelwit voor geneesmiddelen, zuiver het en laat er een panel van tot wel een miljoen verbindingen op los om te zien of er eentje effectief is tegen dat doelwit. Dit leek een veelbelovende aanpak, maar de resultaten vielen tegen, vertelde Heike Brötz-Oesterhelt (Universiteit van Düsseldorf).
De doorgaans kleine verbindingen in de panels lijken doorgaans niet op de veel complexere antibiotica, die door de natuur zijn geoptimaliseerd. Aan de andere kant is een nadeel van natuurlijke kandidaat-geneesmiddelen dat ze niet zijn geoptimaliseerd voor gebruik bij mensen. ‘Dit soort kandidaten brengen je een eind de Matterhorn op, maar er blijft nog een flinke klim over.’ Interessante verbindingen kunnen niet
oplosbaar zijn, of niet aan te passen aan gebruik bij mensen. Uiteindelijk, stelde Brötz-Oesterhelt, gaat het erom of een antimicrobiële verbinding een profiel heeft dat lijkt op een geneesmiddel.
Verschillende presentaties gingen in op het vinden van door de natuur geoptimaliseerde antibiotica. Veel bacteriën bezitten bijvoorbeeld genenclusters die onder standaard kweekomstandigheden in een lab niet actief zijn. Die zijn te vinden door bacteriegenomen te doorzoeken met behulp van bio-informatica. Een andere benadering is om kennis over de ecologie van de bacterie te gebruiken. Zo blijkt dat het toevoegen van een aarde-extract aan een kweek met bodembacteriën de productie van onbekende secundaire metabolieten stimuleert. Florian Kloss (Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology – Hans Knöll Institute) beschreef deze aanpak bij anaerobe bacteriën. Die worden niet vaak gebruikt als bron van nieuwe antibiotica omdat ze moeilijk te kweken zijn.
Weer een andere aanpak is het samen kweken van verschillende micro-organismen. Dat klinkt logisch, want in de natuur groeit geen enkel micro-organisme alleen. De interactie tussen soorten stimuleert de productie van secundaire metabolieten. Ook het toevoegen van onder meer een plantenextract aan Streptomyces-bacteriën activeert biosynthetische systemen die antibiotica produceren. Via deze aanpak heeft Gilles van Wezel (Universiteit Leiden) al enkele interessante verbindingen ontdekt.
Nog een opvallende manier om secundaire metabolieten te vinden is het aanboren van de microbiële soortenrijkdom die te vinden is bij insecten of sponzen. Insecten hebben hun eigen microbioom, dat nog bijna niet is onderzocht, vertelde Rainer Fischer (Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology). Anna Vagstad (ETH Zürich) beschreef ze als ‘natuurlijke incubators’: ‘Insecten en sponzen hebben hun eigen geneesmiddelen ontwikkeld.’ Haar presentatie ging vooral in op natuurlijke producten uit een spons (Theonella swinhoei) en de biosynthetische route die een endosymbionte bacterie van de spons gebruikt voor de productie van polytheonamides.
Toch zijn er ook nog kandidaat-antibiotica die uit klassieke systemen komen. Arnold Driessen (Rijksuniversiteit Groningen) liet zien dat ook de oude vertrouwde Penicillium chrysogenem nog onbekende secundaire metabolieten bevat. Ook toonde hij dat door het stilleggen van de productie van bepaalde secundaire metabolieten de schimmel bruikbaar is als plug and play-productiesysteem voor nieuwe antibiotica.
Oscar Kuipers, gastheer van het symposium, vertelde over zijn werk aan lantibiotica, sterk gemodificeerde peptiden. Ze zijn al tientallen jaren in gebruik om voeding te beschermen tegen bacteriën en leken niet erg geschikt als antibiotica. Maar Kuipers liet zien hoe hij met gebruikmaking van synthetische biologie nieuwe lantibiotica kan ontwerpen en produceren. Sommige van deze nieuwe verbindingen lijken veelbelovend tegen Gram-negatieve bacteriën, vooral wanneer ze op synergistische manier met peptiden van eukaryoten gecombineerd worden. Deze Gram-negatieven vormen een lastig groep, omdat ze twee membranen bezitten met verschillende eigenschappen. Antibiotica moeten door beide membranen heen kunnen.
Nisine, een bekend lantibioticum dat effectief is tegen Gram-positieve bacteriën, was het onderwerp van de presentatie van Nathaniel Martin (Universiteit Utrecht), die besprak hoe de bacteriële
peptidoglycaanlaag een mogelijk doelwit is voor antibiotica. Nisine bindt zich aan Lipide II, een precursormolecuul voor peptidoglycaan. Net als Kuipers besprak Martin manieren om nisine te modificeren om de effectiviteit en toepasbaarheid bij de bestrijding van bacteriën te vergroten. Martin ging ook in op undecaprenyl fosfaat (C55-P), dat het Lipide II over de bacteriële membraan transporteert en een mogelijk doelwit is voor antibiotica. Zijn groep heeft onlangs ontdekt dat een natuurlijke verbinding, Laspartomycine C, gericht is tegen dit C55-P op een manier die verschilt van alle bekende antibiotica. Volgens Martin is het ‘laaghangend fruit’ dan misschien allemaal geplukt, maar kan wie iets hoger rijkt nog best wat vinden.
Alternatieven
In de strijd tegen antibioticaresistentie zijn niet alleen nieuwe geneesmiddelen belangrijk. Ben Feringa, hoogleraar organische chemie aan de Rijksuniversiteit Groningen en de maker van de eerste door licht aangedreven moleculaire auto, liet zien hoe een lichtgevoelige schakelaar geneesmiddelen aan of uit kan schakelen. Het is bijvoorbeeld mogelijk zo’n schakelaar te gebruiken om te zorgen dat geneesmiddelen na verlaten van het lichaam niet langer actief zijn. En ze zijn nuttig bij gerichte afgifte van geneesmiddelen, door precies op de plaats van de infectie poriën te openen in een blaasje met het middel. Een groot voordeel is dat de schakelingen goed te controleren zijn in ruimte en tijd met volkomen onschadelijk licht. Een ander voorbeeld van gerichte afgifte van geneesmiddelen kwam van Jan van Hest (Radboud
Universiteit). Hij synthetiseerde polymere nanoblaasjes die naar verschillende compartimenten zijn te sturen. Zijn blaasjes kunnen door de bloed-hersenbarrière heen en het is mogelijk er bepaalde peptiden aan te koppelen die ze helpen om door een celmembraan te komen.
Synthetische chemie hoort bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. Adri Minnaard (Rijksuniversiteit Groningen) gaf daar een mooie demonstratie van. Mycobacterium tuberculosis maakt bepaalde
verbindingen die de bacterie beschermen tegen de dodelijke werking van macrofagen. Minnaard liet hij zien hoe hij deze verbindingen heeft geïdentificeerd en gesynthetiseerd. Twee genproducten van M.
tuberculosis stoppen de rijping van lysosomen in de afweercellen, en vormen daarmee een interessant
doelwit voor antibiotica. In een ander voorbeeld liet hij zien dat het mogelijk is de fosforylering te remmen van een essentiële hydroxylgroep van het aminoglycoside antibioticum kanamycine. Deze fosforylering is een belangrijk resistentiemechanisme. Het veranderen van de oriëntatie van de hydroxylgroep voorkomt dit en doorbreekt de resistentie.
Resistentie is overigens niet de enige oorzaak voor het falen van antibiotica. Bob Hancock (University of British Columbia, Vancouver) noemde nog meer oorzaken: sepsis (die een door cytokinen gemedieerde immunosuppressie veroorzaakt), een biofilm (die bacteriën afschermt van antibiotica) of een verzwakt afweersysteem van de patiënt, bijvoorbeeld vanwege chemotherapie. In alle gevallen is er meer nodig dan alleen antibiotica. Het gaat dan om extra medicatie, bijvoorbeeld om het afweersysteem te stimuleren of een biofilm af te breken.
Artsen zijn doorgaans wat huiverig om infecties met verschillende typen geneesmiddelen te bestrijden, maar naast Hancock benadrukten ook andere sprekers dat dit nuttig kan zijn. Floris Rutjes (Radboud Universiteit) liet bijvoorbeeld zien dat synthetische pantothenamiden in staat zijn essentiële microbiële processen in vitro te remmen. Maar in vivo maken enzymen in het bloed ze onbruikbaar. Het blijkt echter mogelijk die enzymen, pantetheinases uit de vanine-familie, weer te blokkeren met vanine-remmers zodat de antibiotica toch werken.
Voor de introductie van antibiotica leken bacteriedodende virussen (bacteriofagen) een interessante optie. En in zowel Polen als Rusland is onderzoek naar deze faag-therapie nooit verdwenen. De klinische resultaten waren nooit geweldig, legde Henri Verbrugh (Erasmus MC, Rotterdam) uit. Maar in de voedingsindustrie zijn bacteriofagen zeer effectief voor het ontsmetten van karkassen of tafels. Er lopen ook verschillende klinische onderzoeken naar gebruik van bacteriofagen. Een beter begrip van hoe de interactie tussen bacteriofagen en bacteriën verloopt lijkt cruciaal.
Een vraag die nodig onderzocht moet worden, is de bijdrage die bacteriofagen leveren aan de verspreiding van antibioticaresistentie, aldus Maite Muniesa (Universiteit van Barcelona). De kop van een bacteriofaag, het capside, bevat het DNA van het virus. Maar het inpakken daarvan gebeurt niet altijd even selectief en stukjes bacterieel DNA kunnen in de bacteriofaag terechtkomen. Langs die weg kunnen ze na infectie op een andere bacterie worden overgebracht. Aangezien bacteriofagen hun slachtoffer niet altijd lyseren, kan hierdoor resistentie naar een nieuwe bacterie worden overgebracht. Omdat er heel veel bacteriofagen zijn
(ze zijn de meest voorkomende levensvorm op aarde, met naar schatting 1031 virusdeeltjes) kan dit een belangrijke factor zijn in de verspreiding van resistentie.
Behandelen is uiteindelijk ook niet de enige manier om infecties te beteugelen. Door een uitbraak goed te volgen is het mogelijk deze te beheersen. Maar waar een eeuw geleden een ziekte zich nog netjes in concentrische cirkels rond de locatie van eerste uitbraak verspreidde, kon een ziekte als SARS of MERS door de toegenomen mobiliteit zomaar naar een ander continent springen.
Natuurkundige Dirk Brockmann (Humboldt-Universität zu Berlin) liet zien hoe dit een uitdaging vormt voor modellen die de verspreiding van ziekten beschrijven. Hij toonde ook een elegante oplossing, die tijdens de koffiepauze flink werd nabesproken. Vanuit New York John F. Kennedy Airport loopt een netwerk van vluchten, waardoor dit vliegveld effectief dichter bij het Duitse Frankfurt ligt dan bij een afgelegen dorpje in de staat New York. Door de afstand tussen plaatsen zo opnieuw te definiëren kon Brockmann laten zien dat ziekten nog steeds het traditionele patroon volgen. Het identificeren van transportknooppunten helpt om te voorspellen hoe een ziekte zich zal verspreiden.
Brockmann liet ook gegevens zien van een experiment waarbij alle verplaatsingen en contacten van duizend Deense studenten drie jaar lang zijn verzameld met behulp van hun mobiele telefoons. Hiermee onderstreepte hij het belang van sociale interacties: ‘gemiddelden bepalen niet hoe ziekten zich
verspreiden, maar individuele interacties.’ Dit soort informatie is ook van belang om het effect van vaccinatiecampagnes te bepalen.
De kliniek
Alles wat op dit symposium is gezegd moet uiteindelijk zijn uitwerking hebben in de kliniek. Willem van Schaik (UMC Utrecht) liet zien hoe het darmmicrobioom van intensivecarepatiënten afwijkt van dat van de algemene populatie. IC patiënten hadden verhoogde aantallen opportunistisch pathogene Enterococcus en juist minder butyraat-producerende bacteriesoorten. Beide veranderingen zijn ongezond. De oorzaak ligt, in ieder geval deels, in de zogeheten selectieve spijsverteringskanaal decontaminatie (SDD), een standaardprocedure op de meeste Nederlandse IC’s. Deze bestaat uit gelijktijdige toediening van verschillende antibiotica om opportunistische pathogenen uit het microbioom van de patiënt te verwijderen. Clinici moeten hierbij een balans vinden tussen preventie van infecties bij IC patiënten via SDD en het mogelijke ontstaan van resistentie.
Resistentie tegen colistine, een antibioticum dat gebruikt wordt in SDD maar ook dient als ‘laatste verdedigingslijn’ bij infecties, is inderdaad gevonden tijdens een uitbraak van Klebsiella op een Nederlandse IC afdeling. Zowel Van Schaik als Christina Vandenbroucke-Grauls (VU medisch centrum, Amsterdam) concludeerden dat de oorzaak lag in aanwezigheid van Klebsiella die al resistentie had ontwikkeld tegen enkele antibiotica uit het SDD protocol, en die daardoor relatief eenvoudig resistentie voor colistine kon verkrijgen. Dit onderstreept het belang van gedetailleerde monitoring in real time van het darmmicrobioom, en de resistentiegenen die daarin aanwezig zijn, tijdens opname op een IC. Vandenbroucke-Grouls had nog een ontnuchterende boodschap: vroeg of laat zal er altijd resistentie ontstaan. Resistentiegenen zijn aangetroffen in 32.000 jaar oude permafrost grondmonsters. Resistentiegenen, proto-resistentiegenen, ze zijn overal: ‘de natuur slaat altijd terug.’
Wat moeten we dan doen? De laatste spreker, Bhanu Sinha (UMC Groningen) beschreef een geïntegreerde kijk op de hele keten voor de ontwikkeling van antibiotica, waarin hij feitelijk een groot deel van wat eerder gezegd was samenvatte. Nieuwe – op specifieke doelen en soorten gerichte - middelen zijn belangrijk, nieuwe economische modellen moeten hun ontwikkeling stimuleren. Het screenen van
dat is een maat voor bacteriostase, niet voor het doden van de bacteriën. En een onvoldoende bactericide werking kan ontstaan van resistentie juist stimuleren. Tijdens de ontwikkeling van een nieuw middel moet er constant feedback worden gezocht op terreinen van farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxiciteit om maximale effectiviteit te waarborgen.
Ook is een duurzaam klinisch gebruik van belang om ontwikkeling van resistentie te voorkomen. Snelle diagnostiek is daarbij essentieel. Betere beeldvormende technieken kunnen clinici helpen om de diagnose verder te verbeteren en de effecten van de behandeling te volgen. Het reduceren van de hoeveelheid geïnfecteerd weefsel kan de uitkomst van de behandeling eveneens verbeteren. Verder zouden ziekenhuizen alert moeten zijn op kruisbesmetting tussen afdelingen en instellingen. Nieuwe
behandelprotocollen en richtlijnen (Antimicrobial Stewardship) hebben het gebruik van antibiotica binnen het UMC Groningen al gereduceerd, terwijl de kosten ook omlaag zijn gegaan.
Tot slot vatte de voorzitter van de laatste sessie, Jos van der Meer (Radboud Universiteit Medisch Centrum), de presentaties van het symposium nog eens samen. Daarbij benadrukte hij dat verschillende benaderingen uit verschillende disciplines moeten worden gecombineerd om antibioticaresistentie voor te blijven. Maar, zoals een van de sprekers al zei in een citaat uit Alice in Wonderland: we moeten zo hard lopen als we kunnen om op dezelfde plaats te blijven.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: KNAW (2016). Antibiotics – Now! Journalistiek
verslag van het KNAW-Rijksuniversiteit Groningen symposium ‘Antibiotics – Now!’, over de zoektocht naar een oplossing voor antibioticaresistentie, op 2 en 3 mei 2016 in Groningen (auteur: René Fransen).
