In de totale populatie zijn er 41 kinderen overleden, wat overeenkomt met een globale mortaliteit van 12,1%. De mediane tijd tot overlijden is 18 dagen postoperatief. De perioperatieve mortaliteit1 bedraagt 6,8%. 1 jaar na chirurgie is de overlevingskans in de totale
populatie 88,4% met een mortaliteit van 11,5%. Er kan besloten worden dat de meeste patiënten overlijden binnen het jaar na chirurgie.
1
Mortaliteit binnen de 30 dagen na chirurgie.
Multivariaat model
Variabele Simpele CoA Complexe CoA
p-waarde HR 95%BI p-waarde HR 95%BI
Echogradiënt ontslag 0.006 1.08 1.02-1.14 0.030 1.06 1.01-1.12 Leeftijd (dagen) 0.085 0.98 0.96-1.00 0.095 0.94 0.88-1.01 Hypoplastische boog (Moulaert) / 0.028 3.11 1.13-8.56 BSA 0.098 4600.00 0.21- 8 / Prematuriteit 0.096 2.64 0.84-8.31 /
34
Wanneer de studiepopulatie wordt opgedeeld in simpele en complexe CoA, is er een significant verschil in mortaliteit (p<0.001). De overlevingskans na 1 jaar is respectievelijk 93,4% en 78,0% voor simpele en complexe CoA (logrank p<0.001). De Kaplan Meier weergegeven in grafiek 7 illustreert deze bevinding. Ook het interval tot overlijden is significant verschillend tussen beide groepen (p=0.042). Een mediane duur tot overlijden van 58 dagen bij een simpele CoA is beduidend langer dan de mediane duur tot overlijden van 7,5 dagen indien het gaat om een complexe CoA. De perioperatieve mortaliteit voor een simpele CoA bedraagt 2,6%. Wanneer het een complexe CoA betreft, wordt een perioperatieve mortaliteit van 15,5% vastgesteld. Kinderen met een simpele CoA hebben dus een betere prognose wat overleving betreft in vergelijking met de kinderen die een complexe CoA hebben.
Grafiek 7: Overlevingsanalyse die het verschil in overlevingskans tussen de complexe CoA en de simpele CoA weergeeft.
Een aanzienlijk deel van de groep patiënten die geopereerd werd door middel van sternotomie, omvat de patiënten die een Norwood procedure ondergingen. Een Norwood procedure wordt uitgevoerd bij patiënten met een HLHS, waardoor de mortaliteit binnen de complexe CoA sterk beïnvloed wordt. Wanneer de patiënten die een Norwood procedure ondergingen geëxcludeerd worden bij de overlevingsanalyse, is er bij de complexe CoA een perioperatieve mortaliteit van 16,9%. De overlevingskans na 1 jaar bedraagt 83,1%. Dit wil zeggen dat er geen nieuwe sterfgevallen meer waren na de perioperatieve periode bij patiënten die geen Norwood procedure ondergingen. De patiënten met HLHS beïnvloeden dus eerder de overleving op middellange termijn terwijl het effect van de Norwood procedure op de operatieve mortaliteit beperkter is.
35
Om de factoren te bepalen die invloed hebben op de mortaliteit, werden omwille van de diversiteit binnen de populatie, univariate analyses uitgevoerd voor de simpele en complexe CoA afzonderlijk. De resultaten van deze analyses zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Univariate analyse
Variabele Simpele CoA Complexe CoA
p-waarde HR 95%BI p-waarde HR 95%BI
Geslacht 0.018 0.30 0.11-0.81 0.128 2.04 0.82-5.12 Leeftijd (dagen) 0.115 0.98 0.96-1.01 0.035 0.91 0.83-0.99 Gewicht (kg) 0.039 0.63 0.41-0.98 <0.001 0.27 0.13-0.56 Prematuriteit 0.113 2.50 0.81-7.74 0.531 1.47 0.44-4.94 Geassocieerde genetische afwijkingen 0.027 3.58 1.15-11.11 0.432 1.54 0.53-4.47 Geassocieerde cardiale afwijkingen Geïsoleerde CoA VSD Geassocieerd LVOTO Andere biventriculaire aandoeningen 0.009 0.004 0.321 0.417 0.918 0.02 0.00-0.27 0.010 0.980 0.020 0.371 0.014 0.09 0.16 0.01-0.69 0.04-0.68 Geassocieerde niet- cardiale afwijkingen 0.497 1.67 0.38-7.35 0.440 0.05 0.00-114.03 Preoperatieve shock 0.732 1.25 0.36-4.37 0.399 0.63 0.22-1.84 Type chirurgie 0.597 0.596
Tabel 6: Resultaten van de univariate analyses betreffende de mortaliteit opgesplitst voor de groep met complexe CoA en de groep met een simpele CoA.
Uit bovenstaande univariate analyses worden verschillende factoren weerhouden als predictor voor overlijden. Binnen de groep van simpele CoA worden het geslacht, gewicht en geassocieerde genetische aandoeningen gevonden als factoren die significant bijdragen tot de mortaliteit. Meisjes hebben hierbij een grotere kans op overlijden in vergelijking met jongetjes binnen de groep van simpele CoA. Dit wordt geïllustreerd in grafiek 8. Bovendien kan gesteld worden dat een lager preoperatief gewicht, het risico op mortaliteit doet stijgen. Ook de aanwezigheid van geassocieerde genetische of cardiale afwijkingen resulteert in een hoger risico op overlijden. De geïsoleerde CoA heeft binnen de cardiale afwijkingen het minst risico op overlijden bij een simpele CoA.
Indien de resultaten voor een complexe CoA worden bekeken, wordt een significante bijdrage van de leeftijd, gewicht en geassocieerde cardiale afwijkingen teruggevonden. Hoe jonger het kind bij herstel, hoe hoger de kans op mortaliteit. Net zoals bij de simpele CoA geldt ook bij deze groep dat het risico op overlijden stijgt wanneer het gewicht afneemt. Binnen de
36
geassocieerde cardiale afwijkingen is er een significant lager risico op mortaliteit als het gaat om een geïsoleerd VSD of een andere biventriculaire afwijking als de vergelijking wordt gemaakt met de andere cardiale afwijkingen. Het geslacht heeft geen significante invloed op de mortaliteit binnen de complexe CoA maar zoals geïllustreerd in grafiek 9 is de trend eerder dat jongetjes een hoger risico hebben op overlijden dan meisjes. Dit in tegenstelling tot wat gevonden werd bij simpele CoA.
Grafiek 8: Overlevingsanalyse op basis van geslacht in de groep met simpele CoA.
37
Om te verifiëren welke factoren onafhankelijk bijdragen tot de predictie van mortaliteit, werd een multivariate analyse uitgevoerd voor beide groepen. Volgende factoren werden opgenomen in de analyse: leeftijd, prematuriteit, geslacht, gewicht, geassocieerde genetische afwijkingen, geassocieerde cardiale afwijkingen en toegepaste chirurgische techniek. De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Multivariate analyse
Variabele Simpele CoA Complexe CoA
p-waarde HR 95%BI p-waarde HR 95%BI
Leeftijd (dagen) 0.258 0.99 0.96-1.01 0.048 0.91 0.82-1.00 Gewicht (kg) / 0.016 0.39 0.18-0.84 Geslacht 0.055 0.36 0.13-1.02 / Type chirurgie / 0.069 Geassocieerde cardiale afwijkingen Geïsoleerde CoA VSD Geassocieerd LVOTO Andere biventriculaire aandoeningen 0.034 0.016 0.484 0.880 0.999 0.03 0.00-0.53 0.002 0.984 0.011 0.544 0.013 0.04 0.11 0.00-0.48 0.02-0.63
Tabel 7: Resultaten van de multivariate overlevingsanalyse voor complexe en simpele CoA.
Bij de simpele CoA worden als belangrijkste onafhankelijke factoren die bijdragen tot mortaliteit de preoperatieve leeftijd, het geslacht en geassocieerde cardiale afwijkingen weerhouden. Enkel de aanwezigheid van geassocieerde cardiale afwijkingen werd significant bevonden. Wanneer bij kinderen naast de aanwezigheid van een CoA geen andere cardiale afwijkingen vastgesteld worden, is het risico op mortaliteit het laagst.
De multivariate analyse van de complexe CoA gaf leeftijd, gewicht, geassocieerde cardiale afwijkingen en toegepaste chirurgische techniek weer als belangrijkste onafhankelijke factoren betreffende de mortaliteit. Zowel leeftijd, gewicht als geassocieerde cardiale afwijkingen werden significant bevonden. Hoe jonger het kind bij herstel en hoe lager het gewicht, hoe hoger de mortaliteit binnen de groep van de complexe CoA. Wanneer de patiënt met een complexe CoA een geassocieerd VSD of een andere biventriculaire afwijking heeft, resulteert dit in een lagere mortaliteit ten opzichte van de andere geassocieerde cardiale afwijkingen. Het type chirurgie is ook een belangrijke factor die het risico op mortaliteit mee bepaalt. Er is een trend richting betere overleving bij patchherstel wanneer die vergeleken wordt met extended end-to-end anastomose bij complexe CoA, al is deze trend niet significant bevonden.
38
Dezelfde multivariate analyse werd voor de complexe CoA ook uitgevoerd met exclusie van de Norwood procedures. Dit omdat bij de HLHS een hogere mortaliteit bestaat en daardoor mogelijks de risicofactoren sterk worden beïnvloed. De resultaten van deze analyse zijn terug te vinden in onderstaande tabel.
Multivariate analyse Variabele Complexe CoA exclusief
Norwood procedure
Complexe CoA inclusief Norwood procedure
p-waarde HR 95%BI p-waarde HR 95%BI
Leeftijd (dagen) 0.038 0.82 0.684-0.989 0.048 0.91 0.82-1.00 Gewicht (kg) / 0.016 0.39 0.18-0.84 Type chirurgie 0.103 0.069 Geassocieerde cardiale afwijkingen Geïsoleerde CoA VSD Geassocieerd LVOTO Andere biventriculaire aandoeningen 0.001 0.988 0.001 0.836 0.004 0.00 0.02 0.00-0.10 0.00-0.29 0.002 0.984 0.011 0.544 0.013 0.04 0.11 0.00-0.48 0.02-0.63 Geassocieerde genetische afwijkingen 0.027 10.21 1.31-79.47 / Prematuriteit 0.081 11.44 0.74-176.73 /
Tabel 8: Resultaten van de multivariate analyse betreffende overleving bij de groep met complexe CoA waarbij de vergelijking gemaakt wordt tussen complexe CoA met exclusie van Norwood procedures en complexe CoA waarbij de patiënten die een Norwood operatie ondergingen geïncludeerd zijn.
Als belangrijkste onafhankelijke factoren voor overlijden binnen de groep met complexe CoA exclusief Norwood procedures, werden de leeftijd, chirurgische techniek, geassocieerde cardiale aandoeningen, genetische aandoeningen en prematuriteit weerhouden. Enkel leeftijd, geassocieerde cardiale en genetische afwijkingen zijn hierbij significant. Er is weinig verschil in significantie wat betreft de leeftijd en de geassocieerde cardiale afwijkingen ten opzichte van de complexe CoA waarbij Norwood geïncludeerd werd. Het significantieniveau van geassocieerde genetische afwijkingen en van prematuriteit steeg aanzienlijk waardoor deze variabelen binnen de complexe CoA wel onafhankelijk gaan bijdragen tot het risico op mortaliteit. Indien een genetische afwijking aanwezig is, heeft het kind ongeveer 10 keer meer kans om te overlijden. Het type chirurgie draagt na exclusie van Norwood procedure nog steeds niet significant bij tot de mortaliteit.
39
5 Discussie
Deze retrospectieve studie beschrijft een monocentrische patiëntenpopulatie waarbij chirurgisch herstel van de CoA werd uitgevoerd. Er is een groot verschil in incidentie van reCoA na CoA herstel wanneer de cijfers nagekeken worden in de literatuur. De verschillende studies rapporteren percentages van 2% tot soms meer dan 30% (2, 3, 5, 8, 16-19, 26). In onze studie werd re-interventie nodig geacht bij 21,9% van de patiënten. Wanneer die incidentie bekeken wordt voor de simpele en de complexe CoA afzonderlijk, wordt respectievelijk bij 19,4% en bij 27,4% reCoA vastgesteld. Deze percentages zijn eerder aan de hoge kant in vergelijking met wat in de literatuur beschreven wordt, waardoor het interessant wordt om na te gaan hoe het komt dat die studies een lagere incidentie voor reCoA konden rapporteren. Een belangrijke moeilijkheid in het vergelijken van de resultaten van verschillende studies, is de brede morfologische variatie binnen de pathologie van reCoA (15). Ook de verschillende definities die gehanteerd worden voor reCoA maken het moeilijk om de uitkomsten op een objectieve manier tegenover elkaar te stellen (6). Bepaalde studies definiëren reCoA indien er nood is om te dilateren of te opereren (12, 25, 26), anderen indien de bloeddrukgradiënt >20mmHg (6, 11, 18, 21) of indien de echocardiografische piekgradiënt over de aortaboog een bepaalde waarde overschrijdt (6, 18). In onze studie wordt reCoA gedefinieerd door een restgradiënt van minimaal 20 mmHg in associatie met andere kenmerken die wijzen op reCoA zoals LV hypertrofie, hypertensie, verminderde pulsatiliteit van het flow signaal in de aorta descendens,… De combinatie van voorgaande vaststellingen, resulteerde in de nood voor een re-interventie in onze populatie.
Wanneer de incidentiecijfers uit de literatuur wat meer gedetailleerd worden bekeken, is er een enorme diversiteit binnen de beschreven studiepopulaties. Een aantal studies includeerden enkel patiënten die benaderd werden via thoracotomie (2, 16) terwijl een andere studie enkel patiënten benaderd via sternotomie bestudeerde (17). Daarnaast was er een groot verschil waar te nemen tussen de verschillende studies betreffende inclusie- en exclusiecriteria. Sommige studies kozen ervoor om enkel geïsoleerde CoA op te nemen al dan niet met kleine geassocieerde cardiale defecten (1, 2, 4, 16, 18, 19). Andere studies kozen ervoor om ook patiënten met uitgebreidere cardiale defecten te includeren (12, 13, 17, 20, 21) of bespraken specifiek de resultaten na een Norwood procedure (25, 26). Samengevat kan gesteld worden dat er een grote heterogeniteit is aan studiepopulaties, wat het vergelijken van onderzoeken bemoeilijkt. Het laagste percentage voor reCoA werd teruggevonden in een studie waarin enkel patiënten geopereerd via sternotomie werden geïncludeerd. Bij een groep neonaten werd een extended end-to-end anastomose toegepast voor de correctie van een natieve CoA met booghypoplasie. Gelijktijdig werden ook geassocieerde cardiale defecten
40
gecorrigeerd. Na 5 jaar werd slechts in 2% van de patiënten een reCoA genoteerd. De studie zelf wijt de lage incidentie aan het feit dat ze zeer streng waren bij de volledige resectie van ductaal weefsel. Bovendien werd het gebruik van prothesemateriaal vermeden en werd getracht de aanwezige booghypoplasie volledig op te heffen (17). Een andere studie besloot een incidentie van 5% reCoA na 10 jaar. Er waren echter wel strenge inclusiecriteria, waarbij enkel patiënten geopereerd via een thoracotomie werden opgenomen. Daarenboven werden de patiënten enkel via thoracotomie benaderd als er na preoperatieve beeldvorming geen vermoeden was van booghypoplasie (16). De literatuur beschrijft in een aanzienlijk deel van de studies het voorkomen van reCoA tussen 5 en 15% (1, 2, 4, 8, 12, 13, 19, 21). Hoofdzakelijk betreft het studies waarbij patiënten met een geïsoleerde CoA (1, 4, 19), eventueel met geassocieerde cardiale defecten (2, 12, 13, 21), een extended end-to-end herstel van hun CoA kregen (1, 2, 4, 8). Percentages hoger dan 15% worden frequent gerapporteerd bij neonaten (2, 6, 8). Ook bij Norwood procedure (25, 26), subclavian flap techniek (8, 21), patchherstel met PTFE patch (8) en bij een gemengde studiepopulatie met chirurgisch herstel en BA (19) werden hogere percentages genoteerd. De allerhoogste percentages werden teruggevonden bij de simpele end-to-end anastomose, die intussen niet meer frequent gebruikt wordt (8, 21).
Uit voorgaande bevindingen kan gesteld worden dat het globale percentage voor reCoA van 21,9% mede verklaard kan worden door het grote aantal neonaten dat geopereerd werd in deze studie (66,5%). Bovendien was 93,1% van de kinderen jonger dan 1 jaar bij initieel herstel. Bij neonaten is het chirurgisch veel moeilijker om al het ductaal weefsel te verwijderen omdat het moeilijk te onderscheiden is van normaal weefsel (15, 16), zeker wanneer de neonaat prostaglandinedependent is (15). In gespecialiseerde centra is de aanwezigheid van neonaten onder prostaglandine meestal hoger (15), wat ook in ons centrum een rol gespeeld kan hebben. Rekening houdend met de impact van een significante gradiënt bij ontslag, wat werd vastgesteld bij ongeveer 1/3 van de groep met simpele coarctatio en bij ongeveer 1/5 van de groep met complexe coarctatio, is een strengere beoordeling van het intra-operatief resultaat na chirurgie misschien aangewezen om deze complicatieratio te verminderen.