Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van lokaal ivermectine in de behandeling van rosacea?
Inleiding
Ivermectine heeft breedspectrum anti-parasitaire eigenschappen. Daarnaast is in meerdere preklinische onderzoeken het anti-inflammatoire effect van ivermectine aangetoond. [Deeks 2015, Layton 2013, Schaller 2017, Stein 2014, Yan 2011, Zhang 2008] Ivermectine 10 mg/g crème is geïndiceerd voor lokale behandeling van inflammatoire laesies als gevolg van rosacea (papulopustuleus) bij volwassen patiënten. [SmPC tekst] De crème wordt éénmaal daags dun aangebracht op het gelaat (voorhoofd, kin, neus en elke wang).
Methoden (zoeken, selecteren en beoordelen van de literatuur)
Zie hoofdstuk Verantwoording, onderdeel werkwijze.
Samenvatting van de literatuur (wetenschappelijke onderbouwing)
Twee gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studies met een laag risico op bias [Stein 2014] en één niet gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studie met een onduidelijk risico op bias [EUCTR2010-018319-13-DE] vergeleken lokaal
ivermectine 1% crème met vehikel (totaal 1581 patiënten). Voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 273-5 en 484-9. Zie blz. 612-3 Summary of Findings Table 5 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs. Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie
In de twee studies van Stein 2014 werd naar kwaliteit van leven gekeken. Meer patiënten in de groepen behandeld met lokaal ivermectine ervoeren verbetering in kwaliteit van leven dan in de groepen die behandeld werden met vehikel. Aan het eind van de studie vonden
467/910 (51,3%) patiënten die behandeld werden met lokaal ivermectine dat hun rosacea geen negatieve impact (meer) had op hun kwaliteit van leven vergeleken met 153/461 (33,2%) in de vehikel groep (RR 1,55, 95% BI 1,34 tot 1,79; P < 0,00001; I² = 0%; NNT = 6). [Stein 2014, van Zuuren 2019] In beide groepen werd een daling in zowel DLQI als RosaQoL scores gezien. Het verschil tussen de mensen die behandeld werden met lokaal ivermectine vergeleken met de vehikel groep was weliswaar statistisch significant in het voordeel van lokaal ivermectine, maar het verschil was niet klinisch belangrijk (de minimal important difference (MID) van DLQI wordt geschat tussen 2,5 en 5 [Basra 2008, Basra 2015] en is voor de RosaQoL onbekend). Kwaliteit van bewijs is hoog.
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie
Een goede tot uitstekende verbetering werd gerapporteerd door 615/910 (67,6%) patiënten die met lokaal ivermectine werden behandeld vergeleken met 169/461 (36,7%) patiënten die
Rosacea – Richtlijn 2019 48 met vehikel werden behandeld (RR 1,84, 95% BI 1,62 tot 2,09; P < 0,00001; I² = 0%; NNT =
3). [Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie In de groep behandeld met lokaal ivermectine rapporteerden 62/1050 (5,9%) patiënten een bijwerking vergeleken met 45/567 (7,9%) in de groep behandeld met vehikel (RR 0,83, 95% BI 0,54 tot 1,28; I² = 26%). [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Bijwerkingen die genoemd werden waren branderigheid van de huid, jeuk en droge huid. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel potentieel minder (0,75) als potentieel meer bijwerkingen (1,25) in de lokaal ivermectine groep omvat.
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie
Een globale score (0 = ‘clear’ tot 4 = ‘severe’) van ‘clear’ of ‘almost clear’ door de
onderzoekers werd in de eerste studie van Stein 2014 gezien in 173/451 (38,4%) patiënten behandeld met lokaal ivermectine versus 27/232 (11,6%) van de patiënten behandeld met vehikel (RR 3,30, 95% BI 2,27 tot 4,79; P < 0,00001; NNT = 4). [Stein 2014] In de tweede studie van Stein 2014 waren deze getallen 181/459 (39,4%) versus 43/229 (18,8%) respectievelijk (RR 2,10, 95% BI 1,57 tot 2,81; P < 0,00001; NNT = 5). [Stein 2014] In de derde studie werd deze uitkomstmaat anders gemeten, namelijk als behandelsucces (2- staps verbetering op globale schaal van 0-4) en waren de getallen 58/104 (55,8%) vergeleken met 36/106 (34,0%) (RR 1,64, 95% BI 1,20 tot 2,25; P = 0,002; NNT = 5).
[EUCTR2010-018319-13-DE] De resultaten van de drie studies werden niet samengenomen in verband met een hoge mate van inconsistentie (I² = 76%). [van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor inconsistentie.
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie Deze werd niet onderzocht in de studies.
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies
Het gemiddelde verschil (MD) in vermindering van het aantal laesies (1581 patiënten) was - 8,09 (95% BI -9,82 tot -6,35; P < 0,00001; I² = 52%) in het voordeel van lokaal ivermectine. [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog. Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering
Deze uitkomstmaat werd in geen van de studies beoordeeld. Echter op basis van interim data werd in de drie studies een aantoonbaar verschil gezien na vier weken behandeling. [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog. Uitkomstmaat: Duur van remissie
Deze werd niet onderzocht in de studies.
Conclusies
Hoog
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
Lokaal ivermectine verhoogt in vergelijking met vehikel het aantal patiënten dat ervaart dat rosacea geen negatieve impact (meer) heeft op hun kwaliteit van leven. Al zijn de data statistisch significant in het voordeel van lokaal ivermectine, het verschil lijkt niet klinisch belangrijk.
Rosacea – Richtlijn 2019 49 Hoog
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
Lokaal ivermectine verbetert in vergelijking met vehikel rosacea volgens de patiënten.
Stein 2014, van Zuuren 2019
Redelijk
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)
Lokaal ivermectine heeft in vergelijking met vehikel waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert. EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019
Redelijk
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
Lokaal ivermectine verbetert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk rosacea volgens de behandelaars.
EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019
-
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal ivermectine op reductie van erytheem en/of teleangiëctasieën. Er zijn geen data bekend.
Hoog
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)
Lokaal ivermectine vermindert in vergelijking met vehikel het aantal laesies. EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019
Hoog
Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
Het effect van lokaal ivermectine is in vergelijking met vehikel na ongeveer vier weken zichtbaar.
EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019
-
Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal ivermectine op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.
Rosacea – Richtlijn 2019 50
Overige overwegingen
Een groot gedeelte van de patiënten behandeld met lokaal ivermectine ervaart een goede tot uitstekende verbetering van hun rosacea met evenveel bijwerkingen in vergelijking met het vehikel. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Ivermectinecrème hoeft slechts 1dd aangebracht te worden in tegenstelling tot metronidazol en azelaïnezuur die beide 2dd gedoseerd moeten worden. Ivermectine kan een welkom alternatief vormen na voorafgaand langdurig gebruik van metronidazol. In Nederland is ivermectinecrème verkrijgbaar in tubes van 30 en 60 gram waarbij voor de patiënt een eigen bijdrage van €13,70 geldt per 30 gram. [Medicijnkosten.nl] Een tube van 30 gram kost € 24,40 exclusief afleverkosten. De reden voor de eigen bijdrage is dat cutane metronidazol en cutane ivermectine in het
Geneesmiddelen Vergoedingen Systeem (GVS) zijn geclusterd op bijlage 1A (0D06BXADC), met beide een standaarddosering van 1 g. Echter, de dagdosering van metronidazol is 2 g (in verband met 2dd 1 g) en die van ivermectine 1 g (1dd). Daardoor zijn de kosten per dag nagenoeg gelijk. Naar de mening van de werkgroep dient dit in het GVS aangepast te worden. Niet alleen doet dit recht aan de het doseren van de middelen, maar het neemt zo ook de hindernis weg om te komen tot de beste lokale therapie voor papels en pustels bij rosacea. Zoals blijkt uit het subhoofdstuk ‘Lokaal ivermectine versus lokaal metronidazol’, is ivermectine waarschijnlijk iets effectiever dan metronidazol, terwijl de eenmaal daagse applicatiefrequentie ervan patiëntvriendelijker is, hetgeen mogelijk de therapietrouw verhoogt.
Het effect van lokale therapie zoals ivermectine kan verwacht worden na zes tot acht weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019]
Aanbevelingen
We bevelen ivermectinecrème eenmaal daags aan voor de behandeling van erytheem en papels/pustels bij rosacea.