Haemophilus influenzae

Auteurs

Dr. L.M. Schouls (RIVM), Ir. S.C. de Greeff (RIVM) en Dr. A. van der Ende (NRBM)

Inleiding

Isolaten van de Gram-negatieve bacterie Haemophilus influenzae kunnen verdeeld worden in twee grote groepen: niet-gekapselde (niet-typeerbare) en gekapselde stammen. Niet-

gekapselde stammen die gevonden worden in de nasopharynx, worden meestal als commensalen beschouwd2. Desondanks zijn zij vaak de oorzaak van otitis media en bronchitis, maar veroorzaken slechts zelden invasieve infecties. Stammen met een

polysaccharide kapsel worden, op basis van de reactiviteit met specifieke antisera, aangeduid als serotypes a t/m f 3. Alle gekapselde stammen kunnen ernstige invasieve ziekten

veroorzaken zoals meningitis, sepsis, epiglottitis, cellulitis and artritis. Toch wordt het

overgrote deel van de invasieve ziekte veroorzaakt door H. influenzae serotype b (Hib). Voor de introductie van het Hib-vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma in 1993 was Hib de belangrijkste oorzaak van meningitis in Nederland. Door vaccinatie is aantal gevallen van invasieve Hib-ziekte echter aanzienlijk afgenomen. Voor de introductie van het vaccin werden er jaarlijks circa 800 invasieve Hib-infecties gemeld en 90% hiervan trad op bij kinderen onder de vijf jaar (incidentie: 78/100.000)7. De helft van de infecties resulteerden in meningitis, voornamelijk onder jonge kinderen (mediane leeftijd zes tot twaalf maanden) en 15-30% veroorzaakte epiglottitis (mediane leeftijd twee- tot driejaren). De mortaliteit van H. influenzae meningitis is minder dan 5%, maar restverschijnselen zoals gehoorverlies en toevallen treden regelmatig op .

Hoewel de incidentie van invasieve Hib ziekte na de introductie van het vaccin aanzienlijk afgenomen is6, bleek in 2002 en 2003 een significante toename op te treden (17 gevallen in 2002, 31 in 2002 en 33 in 2003)4. Opvallend is dat vooral de incidentie onder volwassenen toegenomen is en inmiddels gelijk is aan het niveau van 1996. Dit betekent dat de helft van het aantal gevallen van invasieve Hib ziekte nu onder volwassenen plaatsvindt. Van alle kinderen met invasieve Hib in de leeftijdsgroep die in aanmerking komt voor vaccinatie, nam het deel met vaccinfalen toe van 50% in 2001 tot 88% in 2002 en 76% in 2003.

Relevantie van de kiemsurveillance voor de volksgezondheid en potentiële interventiemaatregelen

Vaccinatie tegen Hib is sinds 1993 opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Kiemsurveillance van infectieziekten zoals invasieve Hib-ziekte is van belang om

veranderingen in de pathogeenpopulatie vroegtijdig te kunnen waarnemen en om oorzaken van onverwachte verheffingen vast te stellen. Door de vaccinatie tegen Hib is er een verandering ontstaan in de samenstelling van de Hib-populatie5_{. Veranderingen in de}

bacteriepopulatie kunnen aanwijzingen opleveren dat de bacterie zich anders gaat gedragen, andere antigene eigeschappen verwerft of een ander reservoir krijgt. Bij Hib lijkt er een duidelijke verschuiving te zijn naar een ander reservoir. Circuleerden de Hib-stammen voor het vaccinatietijdperk voornamelijk onder de jonge kinderen, nu lijkt circulatie van de Hib stammen juist vooral in de groep van de volwassenen op te treden. Veranderingen van de immunogene eigenschappen van de bacterie wordt echter ook niet uitgesloten. In de recente jaren is er ook een duidelijke toename van vaccinfalen. De vraag is of dit veroorzaakt wordt door veranderingen in de circulerende bacteriën waardoor er imune escape-varianten ontstaan of dat er sprake is van waning immunity. Veranderingen in het vaccinatieschema zoals de recente introductie van het acellulaire kinkhoestvaccin kunnen een nadelige invloed hebben op de immuunrespons tegen Hib1. Daarnaast zou dit kunnen bijdragen aan verdere

minder goed beschermt, kunnen ontsnappen aan de vaccin geïnduceerde immuniteit. Om dergelijke veranderingen vroegtijdig te kunnen waarnemen is karakterisering van de Hib- bacterie van groot belang.

Huidige kiemsurveillance

Ongeveer 85% van alle H. influenzae-isolaten die geassocieerd zijn met invasieve ziekten worden voor typering naar het Nederlands Referentielaboratorium voor bacteriële meningitis gestuurd (NRBM). In het NRBM wordt bepaald tot welk serotype de H. influenzae-isolaten behoren. Het NRBM voert deze taak uit in opdracht van het RIVM. Hiertoe is met het NRBM een contract afgesloten dat al vele jaren actief is. In het RIVM (LTR) worden daarnaast voorlopig ook alle Hib-stammen, die na de introductie van het vaccin verzameld zijn, moleculair getypeerd met genotypische methoden.

Responsetijd van huidige kiemsurveillance

Serotypering H. influenzae-stammen (NRBM) wordt binnen een aantal dagen, nadat de stam ingestuurd is, uitgevoerd. De resultaten van serotyperings worden ook teruggerapporteerd aan de inzender. De genotypering is vooral van belang voor de studie van de epidemiologie van Hib en niet van direct belang voor de patiënt. Vanaf de zomerperiode van 2005 zullen stammen maandelijks geanalyseerd worden in de genotypering. Echter typering van enkele stammen is niet informatief. Om trends te kunnen vaststellen, zal de responsetijd daardoor ongeveer zes maanden tot een jaar gaan bedragen. Resultaten van de typering worden

gepubliceerd in het jaarverslag van het NRBM en zullen vanaf 2006 ook beschikbaar zijn via een website.

Geschatte kosten van de huidige kiemsurveillance

Voor het bacteriële meningitis project is € 613.375 toegekend door VWS (zie toelichting paragraaf 6.2).

Lacunes in de huidige kiemsurveillance

Het verzamelen van H. influenzae-stammen voor systematisch en wetenschappelijk epidemiologisch onderzoek is goed geregeld. Het NRBM ontvangt uit de periferie het grootste deel (dekking circa 85%) van de H. influenzae-isolaten uit patiënten met invasieve ziekte. Aanpassing om kiemen te verzamelen lijkt op dit moment niet noodzakelijk.

Conclusies H. influenzae-isolaten die invasieve ziekte veroorzaken worden op systematische

en verantwoorde wijze verzameld. De kiemsurveillance heeft zich echter beperkt tot het serotyperen van de stammen. Pas recent is die karakterisering uitgebreid met genotyperingen waardoor verandering in de bacteriepopulaties beter gevolgd kunnen worden. Dit onderzoek wordt momenteel verder uitgebreid om verklaringen te kunnen vinden voor de toename in Hib-vaccinfalen en de toename van Hib-circulatie onder volwassenen.

Referenties

1. McVernon J, Andrews N, Slack MP, Ramsay ME. Risk of vaccine failure after Haemophilus influenzae type b (Hib) combination vaccines with acellular pertussis. Lancet 2003; 361(9368):1521-3.

2. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae type b disease at the beginning of the 21st century: global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbiol Rev 2000; 13(2):302-17.

3. Pittman M. Variation and type specificity in the bacterial species Haemophlius influenzae. J Exp Med 1931; 53:471-95. 4. Rijkers GT, Vermeer-de Bondt PE, Spanjaard L, Breukels MA, Sanders EA. Return of Haemophilus influenzae type b infections.

Lancet 2003; 361(9368):1563-4.

5. Schouls LM, Ende A van der, Pol I van de , et al. Increase of the Genetic Diversity of Haemophilus influenzae Serotype b (Hib) Strains after Introduction of Hib Vaccination in the Netherlands. J Clin Microbiol 2005; 43(6):2741-9.

6. Alphen L van, Spanjaard L, Ende A van der, Schuurman I, Dankert J. Effect of nationwide vaccination of 3-month-old infants in The Netherlands with conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine: high efficacy and lack of herd immunity. J Pediatr 1997; 131(6):869-73.

7. Ende A van der , Spanjaard L, Dankert J. Bacterial Meningitis in the Netherlands. 31th Annual Report of the Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis 2003; 1-50.