Een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek
Het onderzoek bestond uit twee opeenvolgende periodes: (a) een baseline periode van een week en (b) een behandel-periode van vier weken. De deelnemers werden ad random toegewezen aan ofwel de melatonine groep of de placebo groep. Deelnemers mochten naar bed gaan als ze daar zelf om vroegen, of er duidelijk slaperig uitzagen, in plaats van op een door ons vooraf bepaalde tijd. Alle overige medicatie werd constant gehouden tijdens de duur van de studie.
Behandeling
Tijdens de vierweekse behandelingperiode hebben personen van zes jaar en ouder dagelijks 5mg melatonine, of een pla-cebo gekregen, om 19.00 uur. Een dosis van 5 mg is geko-zen omdat de meeste placebo-gecontroleerde studies met melatonine destijds deze dosis hebben gebruikt.35-37 Kinderen jonger dan 6 jaar hebben dagelijks 2,5 mg melatonine of een placebo gekregen, om 18.00 uur.
Metingen
Tijdens het onderzoek zijn inslaaplatentie (min), tijdstip van in slaap vallen, tijdstip van ontwaken, totale slaapduur en het aantal en de duur van het ’s nachts wakker worden gemeten. Ouders of verzorgers hebben daartoe gegevens in een slaapdagboek genoteerd, evenals eventueel voorko-mende bijwerkingen van de studiemedicatie. Om te beoor-delen of er mogelijk sprake is van een pro-convulsief effect van exogeen melatonine38, is bij elk controlebezoek gevraagd naar de aanvalskalender. De ouders of andere verzorgers zijn voorts aangemoedigd om elk vermoeden van nadelige bijwerkingen in het slaapdagboek te noteren.
Endogene melatonine productie
Om te kunnen beoordelen of de behandeling met melatonine een verandering in het circadiane melatonine ritme veroor-zaakt, zijn vijf speekselmonsters, met tussenpozen van een uur, verzameld op de laatste avond van de baseline week en de laatste avond van de vierde behandel week. Bij kinderen van twee tot vier jaar zijn speekselmonsters verzameld vanaf 17.00 uur, bij kinderen van vijf en zes jaar vanaf 18.00 uur, bij kinderen van zeven tot veertien jaar vanaf 19.00 uur en bij de deelnemers van vijftien jaar en ouder vanaf 20.00 uur. Om onderdrukking van de secretie van melatonine door fel licht te voorkomen zijn de deelnemers aan het onderzoek in de periode van speekselafname binnenshuis gebleven, met gesloten gordijnen.39 Gedimd licht (<50 lux) is toegestaan. Speeksel is verzameld door op een katoenen wattenplug te laten kauwen, of door het met de wattenplug vegen van de mondholte door een van de ouders of verzorgers. Voor het kunnen meten van de hoeveelheid melatonine dient de wat-tenplug ten minste 0,5ml speeksel te bevatten. De detec-tiegrens van de melatonine meting is 0,39 pg/ml met een intra-assay variatie van 14,5%/ml.40 De maximale detectie waarde is 50pg/ml. De ‘dim light melatonin onset’ (DLMO) is gedefinieerd als het eerste tijdstip waarop de melatonine de waarde 4pg/ml heeft bereikt. DLMO is berekend als de
lineair geïnterpoleerde tijd van de eerste steekproef boven de 4pg/ml, die is voorafgegaan door een lagere waarde.41 Bij meerdere deelnemers is het niet mogelijk gebleken om de DLMO te berekenen, omdat hun melatonine spiegels óf alle-maal lager zijn dan 4pg/ml of juist allealle-maal hoger zijn dan 4pg/ml. Daarom is besloten om, wanneer alle monsters van een individuele patiënt hoger waren dan 4pg/ml, de DLMO tijd vast te stellen op 0,5 uur voorafgaand aan het tijdstip van afname van het eerste speekselmonster. In het geval dat alle gemeten melatonine spiegels monsters lager waren dan 4pg/ml, is de DLMO vastgesteld op 0,5 uur later dan het tijdstip van verzamelen van het laatste speekselmonster.
Statistische analyses
De resultaten van de one-sample Kolmogorov-Smirnov test hebben uitgewezen, dat de gegevens van elke variabele normaal verdeeld zijn. De t-test voor onafhankelijke steek-proeven is gebruikt om verschillen in verandering van de meetresultaten bij deelnemers aan de melatonine groep en de placebo groep te testen. Statistische significantie is aan-vaard bij p <.05.
*deze zijn elders gepubliceerd en daarom in dit onderzoek niet meegenomen (N = 4) Melatonine groep (N = 29) Placebo groep (N = 22) Secundaire slaapstoornis Angelman syndroom* (N = 4) Angelman syndroom* (N = 66) Placebo groep (N = 32) Melatonine groep (N = 34) Teruggetrokken Verwezen naar slaapcentrum
Weigerden deelname (N = 85)
(N = 12) (N = 73)
Deelnemers voor screening
Niet toegelaten
(N = 3)
Onvoldoende data data (N = 1)
(N = 4) Smith Magenis syndroom
Aantal voor randomisatie
(N = 1)
Onvoldoende data data (N = 5) Figuur. 1
Resultaten
Er zijn 77 kinderen en volwassenen met een verstandelijke beperking en chronische slaapproblemen voor deelname aan het onderzoek verwezen naar onze slaapcentrum (zie figuur 1). Na ontvangst van informatie over het onderzoek hebben ouders of verzorgers van tien personen besloten om niet deel te nemen aan het onderzoek. Ouders van twee kinderen denken dat de studie te belastend is voor hun kind. Daarom zijn 65 personen gescreend voor mogelijke deelname aan onze studie. Drie personen zijn uitgesloten, omdat er een onbehandelde co-morbiditeit aanwezig was die waarschijnlijk verantwoordelijk was voor de chronische slaapproblemen (gastro-oesofageale reflux, congestief hartfalen, angststoor-nis) en vier kinderen konden niet deelnemen omdat er bij hen sprake was van het Smith-Magenis syndroom.
Er zijn 58 personen ad random toegewezen aan de mela-tonine- of placebo groep. Tijdens de basis week hebben de ouders van een kind zich teruggetrokken uit het onderzoek, omdat hun kind heeft geweigerd mee te werken aan de speekselafname. Na afloop van het onderzoek zijn vijf deel-nemers in de placebo-groep en een in de melatonine-groep uitgesloten, omdat ouders of verzorgers de slaapdagboeken zeer onvolledig hebben ingevuld. Dit heeft ertoe geleid dat de melatonine groep uiteindelijk heeft bestaan uit 29 deel-nemers (negentien mannen, tien vrouwen), in de leeftijd 2-78 jaar (gemiddelde leeftijd 23,2 jaar, SD = 21.4), van wie 17 (58,6%) 19 jaar of jonger zijn en 12
(41,4%) 20 jaar of ouder. De mate van VB is beoordeeld als diep (n = 9), ernstig (n = 11), matig (n = 4) en licht (n = 5). Van hen hebben 21 deelnemers zowel in- als doorslaapproblemen, vijf personen hebben alleen inslaapproblemen en drie lijden alleen aan doorslaapproblemen. Bij 16 deelnemers is sprake van het gebruik van anti-epileptica. Van hen zijn er negen ten minste een maand voorafgaand aan de start van het onder-zoek aanvalsvrij.
De placebo-groep bestaat uit 22 personen (negen mannen, dertien vrouwen), in de leeftijd 2-58 jaar (gemiddelde leeftijd 20,9 jaar, SD = 18.2), van wie er 13 (59,1%) 19 jaar of jonger zijn en 12 (40,9%) 20 jaar of ouder. De mate van de VB is diep (n = 9), ernstig (n = 3), matig (n = 3) en licht (n = 7). Van hen hebben er tien zowel in- als doorslaapproblemen, zes personen alleen inslaapproblemen en zes alleen doorslaap-problemen. Bij zes deelnemers is sprake van het gebruik van anti-epileptica. Van hen zijn er drie tenminste een maand voorafgaand aan het onder-zoek aanvalsvrij.
De etiologische diagnoses van de VB zijn samengevat in Tabel 1.
Vergeleken met de placebo groep, is in de melatonine groep de inslaaplatentie met gemiddeld 29 minuten gedaald, zijn de deelnemers gemiddeld 34 minuten vroeger in slaap geval-len en is de gemiddelde totale slaapduur toegenomen met 48 minuten. Het gemiddelde aantal malen wakker worden per nacht is gedaald met 0,42 en de gemiddelde duur van het nachtelijk wakker worden is met 17 minuten afgenomen
(tabel 2). De DLMO, is gemiddeld 1.39 uur vervroegd (tabel 3). Er is geen significante verandering in het tijdstip dat het licht in de slaapkamer is uitgedaan, het aantal nachten per week dat deelnemers ’s nachts wakker zijn geworden of het tijdstip van ontwaken ’s morgens ten opzichte van de basis-week.
Er is een significante correlatie tussen de gemeten DLMO tijdens de basisweek en de verandering van de DLMO tus-sen de basisweek en week 4 in de melatonine-groep (r = .75, p <.001). Bij personen met een late DLMO, heeft de melatonine behandeling de DLMO naar een vroeger tijdstip verschoven dan bij personen met een normale DLMO. Er zijn echter geen significante correlaties tussen de DLMO in de basisweek en de verandering in de andere slaap parameters.
Etiologie Autisme 1 Cerebral palsy 5 4 Genetische syndromen 10 9 18q- deletie syndroom 1 Angelman syndroom 4 ATR-X syndroom 1
Bardet Biedl syndroom 1
Down syndroom 3 5 Prader-Willi syndroom 1 Sanfilippo syndroom 1 2 Overige diagnoses 2 3 Congenitale hypothyreoïdie 1 Hydrocephalus 1 Hypopituïtarisme 1
Rubella syndroom, congenitaal 1
Oorzaak onbekend 11 6 Placebo (n=22) Melatonine (n=29) Tabel 1 Etiologische diagnoses
Basisweek Week 4 Verschil in P-waarde
Groep Aantal Gemiddeld (SD) Gemiddeld (SD) verandering verschil
Tijdstip licht uit (uur:min) m 29 20:49 (1:02) 20:39 (1:02) 00:08 0.23
p 21 21:16 (1:11) 21:14 (1:07)
Tijdstip in slaap vallen m 29 22:01 (1:32) 21:09 (1:17) 00:34 0.005**
p 21 22:21 (1:30) 22:03 (1:28)
Inslaaplatentie (uur:min) m 29 73.33 (52.44) 31.25 (34.37) 29.48 0.002**
p 22 63.20 (53.26) 50.60 (45.80)
Tijdstip wakker worden 's morgens (uur:min) m 26 07:13 (1:02) 07:10 (0:54) 00:03 0.86
p 19 07:32 (0:51) 07:32 (0:49)
Aantal nachten/week met waakjes m 28 4.46 (2.40) 3.5 (2.33) 0.01 0.64
p 18 4.84 (2.65) 3.89 (2.53)
Aantal waakjes/nacht m 28 1.65 (1.20) 1.29 (0.92) 0.42 0.012*
p 18 1.43 (0.93) 1.49 (1.18)
Duur waakjes (min) m 27 43.92 (46.74) 25.17 (26.70) 17.28 0.034*
p 18 13.52 (14.32) 12.05 (12.52)
Totale slaapduur (uur:min) m 24 08:34 (1:40) 9:44 (1:05) 00:48 0.032*
p 17 9:09 (1:09) 9:31 (1:09)
DLMO (uur:min) m 25 21:19 (1:29) 19:03 (1:07) 02:01 0.001**
p 13 21:47 (1:43) 21:32 (1:25)
*P < 0.05; **P < 0.01.
m = melatonine groep; p = placebo groep
Tabel 2
Ouders of verzorgers van 20 personen (69%) in de melatoni-ne-groep en 19 (90%) personen in de placebogroep hebben aan het einde van week 4 correct aangegeven of er melato-nine of placebo is gegeven. In de melatomelato-nine-groep melden ouders en verzorgers van vijf deelnemers een toename van overdag huilen, rusteloosheid en oprispingen en een afname van eetlust. Ouders van een patiënt in de placebo-groep melden het optreden van rusteloze benen. De ouders of verzorgers hebben deze effecten beoordeeld als tijdelijk en van gering belang. Ouders en verzorgers van veertien per-sonen in de melatonine-groep rapporteren een verbetering in de stemming, waakzaamheid en/of gedragsproblemen overdag en vinden hun kinderen of cliënten gemakkelijker te begeleiden met minder probleemgedrag bij het naar bed gaan. Deze effecten zijn niet gemeld door de ouders of verzorgers in de placebogroep. Ouders van een kind met infantiele spasmen (West-syndroom) in de melatonine-groep rapporteren een 50% afname in frequentie van aanvallen na vier weken behandeling. Bij het vervolg consult een maand later is dit gunstige nog steeds aanwezig. De frequentie van de aanvallen bij de andere vijftien personen met epilepsie is niet veranderd.
Discussie
In deze studie is melatonine zeer effectief gebleken bij de behandeling van chronische slaapproblemen in een relatief grote groep personen met een VB. Het resultaat van de sta-tistische analyses toont aan dat, in vergelijking met placebo, tijdens de behandeling met melatonine de inslaaplatentie korter is geworden, de totale slaapduur toe is genomen en het moment van in slaap vallen en het moment dat de melatonine spiegel gaat stijgen, naar een vroeger tijdstip is verschoven. Deze resultaten bevestigen de eerder gevonden resultaten van andere studies met melatonine.
In vier van de vijf gerandomiseerde studies bij personen met een VB15 29 32 33 is er een significante vermindering van de inslaaplatentie, terwijl een andere studie30 slechts een kleine en niet-significante vermindering van de inslaaplatentie rap-porteert. Slechts in één trial33 wordt een daling van het aan-tal malen wakker worden per nacht gerapporteerd. In de vijf studies die informatie verstrekken over de totale slaapduur,
is met melatonine de totale slaapduur toe genomen28-30 32, al was deze toename in slechts drie van de vijf statistisch sig-nificant. Niederhofer31 rapporteert een significante toename in de slaap-efficiëntie, terwijl Dodge en Wilson15 geen signifi-cante toename van de totale slaapduur vinden.
Het naar een vroeger tijdstip verschuiven van het tijdstip van in slaap vallen en het moment van op gang komen van de stijging van de melatonine spiegel (DLMO) na vier weken van de behandeling met melatonine, is verklaarbaar vanuit de chronobiotische eigenschappen van melatonine.16 De afname van de inslaaplatentie kan worden verklaard door zowel de hypnotische als de chronobiotische eigenschappen van melatonine.16
In eerdere placebo-gecontroleerde studies blijkt melatonine geen gunstige invloed te hebben op de doorslaap. Hierbij moet worden opgemerkt dat de meeste van deze studies zijn uitgevoerd bij mensen met een ‘delayed sleep phase’ syn-droom. Bij dit type stoornis van het circadiane slaap ritme is de doorslaap doorgaans normaal. De afname van het aantal malen ’s nachts wakker worden en van de duur ervan in de melatonine groep in onze studie suggereert dat melatonine ook van invloed kan zijn op het doorslapen.
Exogeen melatonine heeft invloed op de fase van de slaap-waak cyclus.18 Succesvol gebruik van melatonine om het slaap-waak ritme te verschuiven vereist een juiste timing van het toedienen van melatonine ten opzichte van interne circadiane melatonine ritme.18 Melatonine verschuift het slaap-waak ritme het sterkst naar een vroeger tijdstip wan-neer het vijf uur voordat de endogene melatonine spiegel (DLMO) begint te stijgen wordt toegediend en verschuift het slaap-waakritme het sterkst naar een later tijdstip wanneer het tien uur na DLMO wordt toegediend.
Een gemiddelde van een half uur eerder in slaap vallen en gemiddeld bijna een uur langer slapen, is een statistisch sig-nificant verschil. Men kan zich echter afvragen of dit wel een erg groot voordeel voor de patiënten en hun ouders of ver-zorgers is. Daarom is hen na afloop van de studie gevraagd of zij tevreden zijn met het resultaat van de behandeling met melatonine. Ouders en verzorgers van alle personen die een afname van de inslaaplatentie van twintig minuten of meer vertonen, zijn zeer tevreden met dit resultaat. Het kost hen minder tijd en moeite om hun kind of patiënt voor het in slaap vallen in bed te houden. Een gemiddelde toename van de totale slaapduur met 48 minuten resulteert bovendien in minder of geen nachtelijke incidenten waarbij anderen in hun slaap worden gestoord.
Dit is de eerste studie met melatonine bij mensen met een VB waarbij de DLMO werd gemeten. Met de DLMO kan de circadiane timing van het eigen melatonine ritme worden bepaald en dit is van groot belang voor het juist toepassen van de chronobiotische eigenschappen van melatonine.42
De correlatie tussen de DLMO in de basisweek en het naar voren verschuiven van de DLMO tijdens de behandeling met melatonine in onze studie, is een uitdrukking van deze chro-nobiotische eigenschappen.43
We hebben bij deze studie gekozen voor een parallel studie in plaats van een cross-over studie, omdat bij de laatste een wash-out periode van enkele weken nodig is om de symp-tomen van de slaapstoornis te laten terugkeren.44 Bij een cross-over studie met melatonine kan de behandeling met
Groep Basisweek Week 4
DLMON m 15 7 p 4 9 DLMO<4 m 8 1 p 9 4 DLMO>4 m 2 17 p 2 2
Onvoldoende speeksel voor m 4 4
bepalen melatoninespiegel p 7 7
DLMON, dlmo berekend volgens Nagtegaal et al. 1998b
DLMO<4, onmogelijk dlmo te meten omdat alle melatonine spiegels < 4,0 pg/mL waren DLMO>4, onmogelijk dlmo te meten omdat alle melatonine spiegels > 4,0 pg/mL waren m = melatonine groep; p = placebo groep
Tabel 3
melatonine gedurende de eerste vier weken van de studie, na staken van deze behandeling een nog vele weken voort-gaande invloed hebben op de resultaten tijdens de hierna volgende placebo-fase. Dit kan er verantwoordelijk voor zijn dat er bij deelnemers die tijdens de eerste vier weken mela-tonine krijgen ten opzichte van mensen die tijdens de eerste vier weken placebo krijgen er een minder groot verschil tus-sen de placebo-fase en de behandel-fase ontstaat.
Beperkingen van de studie
Enkele beperkingen van onze studie dienen hier genoemd te worden. Ten eerste hebben we dagboeken gebruikt om de slaapparameters vast te leggen. Het gebruik van een slaap-dagboek leidt uiteraard tot minder nauwkeurige meetresul-taten, maar wordt vaak gebruikt in niet-klinische studies. Slaapdagboeken gebaseerd op observaties door anderen, leiden echter tot meer betrouwbare gegevens, dan slaapdag-boeken die gebaseerd zijn op zelfrapportage.45 Bovendien is gebleken dat ouders van kinderen met een verstoord slaap-patroon bijna net zo nauwkeurig de slaap kunnen beoordelen als een registratie met een actometer. Sadeh46 toont een 85,3% overeenkomst tussen de metingen met een acto-meter en metingen door middel van polysomnografie aan. Daarom denken we dat slaapregistratie door middel van een slaapdagboek, gebaseerd op observaties van ouders en andere zorgverleners, gebruikt kan worden bij de beoorde-ling van de slaap. Het uitvoeren van een polysomnografie vinden wij bovendien een te ingrijpende onderzoeksmethode voor onze doelgroep.
Een tweede beperking van ons onderzoek is dat het bij meer-dere deelnemers niet mogelijk was om voldoende speeksel te verkrijgen om een melatonine spiegel te bepalen. Daar-naast is het niet in alle gevallen mogelijk gebleken om op basis van de speekselmetingen een DLMO te berekenen. Bij een aantal deelnemers blijken de melatonine concentraties beneden de detectiegrens te liggen tijdens de periode van afname. Bij deze deelnemers had speeksel ook op een later tijdstip van de avond afgenomen moeten worden. Er zijn echter voldoende metingen geslaagd om er conclusies uit te kunnen trekken.
Een derde beperking is dat de invloed van de behandeling met melatonine op de algemene gezondheidstoestand, zowel van de deelnemers als ouders en verzorgers, niet systema-tisch is onderzocht. Vervolgstudies zijn nodig om de bevin-dingen van de placebo-gecontroleerde studies bij kinderen47
en de open-label studie bij volwassenen te bevestigen die suggereren dat melatonine de kwaliteit van leven verbetert. En tenslotte kan de relatief korte basisperiode van een week worden genoemd als een beperking, evenals de randomisa-tie, die geen rekening heeft gehouden met leeftijd, geslacht en het niveau van de verstandelijke beperking. We raden aan om dit in verdere studies wel te doen.
Tenslotte
Deze studie geeft aan dat melatonine de slaap bij mensen met een verstandelijke beperking, die lijden aan chronische slaapstoornissen verbetert en dat dit waarschijnlijk
toege-schreven kan worden aan de chronobiotische effecten van melatonine. De beperkingen van onze studie, met name de manier van randomisatie, beperkt de algemene toepasbaar-heid van de resultaten hiervan. Toch raden we aan om bij mensen met een VB, die lijden aan een chronische verstoring van de slaap, een behandeling met melatonine te overwe-gen. Hierbij adviseren we om voorafgaand aan de behande-ling melatonine spiegels in speeksel te laten bepalen en een DLMO te laten berekenen.
Wiebe Braam,
’s Heeren Loo Midden, Wekerom en Afdeling neurologie, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
Wiebe.Braam@sheerenloo.nl Robert Didden,
Radboud Universiteit, Nijmegen
Marcel G. Smits,
Afdeling neurologie, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
Leopold M.G. Curfs,
Afdeling klinische Genetica, Academisch Ziekenhuis Maastricht
Referenties
1 Bartlett LB, Rooney V & Spedding S. Nocturnal difficulties in a population of mentally handicapped children. British Journal of Mental Subnormality 1985;31:54-9.
2 Clements J, Wing L, Dunn G. Sleep problems in handicapped children: a preliminary study. Journal of Child Psychology and Psychiatry 1986;27:399-406.
3 Didden R, Korzilius H, van Aperlo B, van Overloop C & de Vries M. Sleep problems and daytime problem behaviours in children with intellectual disability. Journal of Intellectual Disability Research, 2002;46:537-47. 4 Piazza C, Fisher W, Kahng S. Sleep patterns in children and young adults
with mental retardation and severe behavior disorders. Developmental Medicine & Child Neurology 1996;38:335-44.
5 Simon GE, VonKorff M. Prevalence, burden, and treatment of insomnia in primary care. American Journal of Psychiatry 1997;154:1417-23. 6 Doran S, Harvey M, Horner R. Sleep and developmental disabilities:
assess-ment, treatassess-ment, and outcome measures. Mental Retardation 2006;44:13-27.
7 Quine L. Sleep problems in children with mental handicap. Journal of Mental Deficiency Research 1991;35:269-90.
8 Jan JE, Freeman RD. Melatonin therapy for circadian rhythm sleep disor-ders in children with multiple disabilities: what have we learned in the last decade? Developmental Medicine & Child Neurology 2004;46:776-82. 9 Böhmer C, Niezen-de Boer M, Klinkenberg-Knol E, Deville W, Nadorp J,
Meuwissen S. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in institu-tionalised intellectually disabled individuals. American Journal of Gastroen-terology, 1999;94:804-10.
10 Espie CA, Tweedie FM. Sleep patterns and sleep problems amongst indi-viduals with mental handicap. Journal of Mental Deficiency Research, 1998;35:25-36.
11 Miano S, Bruni O, Elia M, Musumeci S, Verrillo E, Ferri R. Sleep breathing