Dietary protein intake and long-term outcomes after kidney transplantation
Said, M.Yusof
DOI:
10.33612/diss.170755325
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2021
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Said, M. Y. (2021). Dietary protein intake and long-term outcomes after kidney transplantation. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.170755325
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Protein is an important component of any diet. However, for patients with decreased kidney function, high protein intake is associated with adverse effects, namely accumulation of protein catabolic products, proteinuria, and higher risk of progression to end-stage kidney disease (ESKD) (1–3). Therefore, current guidelines for patients with chronic kidney disease (CKD) recommend a low protein diet (0.55-0.60 g/kg body weight/day) (4). To date, there are, however, no guideline recommendations for the optimal quantity and type of protein intake for kidney transplant recipients (KTR). The objectives of this thesis were first to assess how the quantity of protein intake affected long-term outcomes in KTR and, second, to assess how specific qualities of protein intake (namely, amino-acid derived gasotransmitters) affected these outcomes. In the first part of this thesis we aimed to study whether high protein intake was associated with long-term risk of mortality and graft failure and whether meat intake in particular, as a source of dietary protein, was associated with long-term outcome. In the second part of this thesis, we aimed to study whether metabolites of amino-acid derived gasotransmitters hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide (NO) were associated with long-term renal function change and risk of mortality and graft failure in KTR. Finally, we aimed to study how renal function decline affects asymmetric dimethylarginine (ADMA) homeostasis and whether ADMA levels in plasma and urine are associated with long-term risk of mortality and graft failure in KTR.
Part one: protein intake and long-term
outcomes
In chapter 1, we studied the association of protein intake, assessed as 24h urinary urea excretion (5,6), with mortality and graft failure in a large cohort of KTR. Higher protein intake was significantly associated with lower risk of premature mortality. Also, for KTR with a BMI <25kg/m2 and an eGFR ≥ 45 ml/min/1.73m2, high protein intake was
associated with a lower risk of graft failure. This is the first study that revealed a protective association of higher protein intake with long-term survival in KTR.
Fuelled by these findings, we were interested to know which factors may drive this association. Therefore, we set out to find these factors in
large cohort of clinically stable KTR in chapter 2. We found that high protein intake was associated with high 24h urinary creatinine excretion, which reflects
muscle mass (7,8). High protein intake was also associated with high level of physical activity. We found that muscle mass and physical activity play important roles as potential mediators in the association of high protein intake with lower risk of mortality and graft failure.
We hypothesized that a higher protein intake provides the necessary substrate to develop and maintain muscle mass. However, we could not determine from the previous study whether the source of protein was relevant to the found association. We were interested if meat intake, as an important source of dietary protein, was also associated with long-term outcomes. In chapter 3, we studied the 24h urinary excretion of two proposed biomarkers of meat intake, 1-methylhistidine and 3-methylhistidine. We found that 1-methylhistidine excretion was associated with white meat intake, while 3-methylhistidien was associated with red meat intake. Moreover, we found that both 1-methylhistidine and 3-methylhistidine were both independently protective against graft failure. These results suggest that high meat intake is protective against late graft failure in KTR.
Part two: amino acids and protein intake
In the second part of this thesis, we assessed how specific qualities of protein intake affect long-term outcomes in KTR (Figure 1). Dietary amino acids such as arginine and cysteine are substrates for the formation of the gasotransmitters NO and H2S, respectively. These gasotransmitters are, among others, essential factors in cardiovascular health and may affect long-term outcomes in KTR (9–11).
In chapter 4, we focused on 24h urinary sulfate excretion, a metabolite of H2S metabolism. Here, we found that in KTR high urinary sulfate excretion was associated with lower risk of late graft failure and that KTR with higher sulfate excretion had less renal function decline during follow-up period compared to KTR with lower sulfate excretion. Protein intake was highly correlated with urinary sulfate excretion, which suggests a dietary origin of urinary sulfate excretion, likely through sulfuric amino acids in the H2S metabolism pathway. The findings of chapter
4 suggest that increasing intake of dietary protein that is rich with sulfuric amino
The findings in chapter 4 inspired to study associations of NO, another gasotransmitter, with long-term outcomes in KTR. In chapter 5, we studied 24h urinary excretions of NO3 and NO2, metabolites of NO metabolism, in KTR and healthy subjects. Urinary NO3 and NO2 excretion were analyzed separately as well as combined (as NOx). Compared to healthy subjects, KTR had lower levels of NOx and NO3 excretion, but higher levels of NO2 excretion. Additionally, KTR had a lower fractional excretion of NOx. We found that high urinary NOx and NO3 excretion were associated with lower risk of all-cause and cardiovascular related mortality in KTR. Also, high NO2 excretion was associated with lower risk of graft failure in KTR. In both KTR and healthy subjects, high urinary NOx excretion was associated with both high protein intake and high muscle mass. The findings of chapter 5 suggest that increasing NO bioavailability may be protective for long-term survival in KTR.
Based on our observational study, it is difficult to determine whether increased protein intake and muscle mass result in increased NO bioavailability, or whether increased NO bioavailability results in increased muscle mass development in KTR. One way to dissect such relationship is to analyze the effects of separate factors in the relationship. In KTR, one of the relevant factors is renal function. For this purpose, we continued our research on NO by studying the isolated effect of renal function decline in healthy kidney donors on NO determinants. As such, we studied ADMA in chapter 6, which is a known NO synthase inhibitor. It is released after catabolism of proteins with dimethylated arginine components. High plasma ADMA is associated with adverse cardiovascular outcomes in the general population and in people with chronic kidney disease (12–16), but the homeostasis of ADMA is complex and not yet fully understood. To elucidate how isolated kidney function decline affects ADMA homeostasis, we studied in healthy kidney donors how plasma and urine ADMA levels change after kidney donation. We also compared plasma and urinary ADMA data of kidney donors after donation to plasma and urinary ADMA in KTR. After kidney donation, urinary ADMA excretion was significantly reduced, while plasma ADMA was significantly increased. Urinary and plasma ADMA in KTR were comparable to healthy kidney donors after kidney donation. Also, plasma citrulline, a metabolite of ADMA metabolism, was inversely associated with renal function. These findings suggested that with a decrease in renal function, there is an increase in ADMA metabolism in order to allow for lower ADMA excretion.
In chapter 7, we studied how ADMA is associated with mortality in KTR. High plasma ADMA was significantly associated with high risk of all-cause and non-cardiovascular mortality, while high urinary ADMA excretion was associated with low risk of all-cause and cardiovascular mortality. The association of urinary ADMA excretion was lost after adjustment for muscle mass and protein intake, two potentially important determinants of ADMA bioavailability. The findings of chapter 7 suggest that high protein intake and high muscle mass may result in increased ADMA production and urinary excretion. High excretion of ADMA may be protective for long-term survival in KRT, but through which biochemical and physiological pathways this is accomplished remains yet to be elucidated.
Discussion and future perspectives
The key finding of this thesis is that high protein intake seems to be beneficial for long-term patient and graft survival in KTR, and that a low protein intake is associated with adverse outcomes, contrary to what is currently assumed in the CKD population (2).
A low protein intake may have adverse effects on nutritional status. In patients with severe CKD and in dialysis patients, protein energy wasting (PEW) is a well-known complication that results from a combination of decreased nutrient intake, increased energy expenditure, and several biological processes resulting from insufficient kidney function that lead to a net catabolic state (17–19). Whereas kidney function is restored in KTR, they remain nevertheless at risk of PEW, as a result of chronic rejection-related inflammation, the high risk of infections due to immune-compromised state, and relative renal function impairment (20–22). Consequently, KTR may be in need of a high protein intake to maintain catabolic equilibrium. The hypothesized pathways which could explain the findings of this thesis are illustrated in Figure 1. Dietary protein intake from various sources provide the required substrate to develop muscle mass and to increase and/or maintain physical fitness. In turn, physical fitness and muscle mass can contribute to improved patient and graft survival in KTR.
Figure 1. Hypothesized pathways through which increase of dietary protein intake is associated
with improved patient and graft survival.
The arrows represent potential relations between factors and are not necessarily unilateral. ADMA: asymmetric dimethylarginine, NO: nitric oxide, H2S: hydrogen sulfide
Illustrations used for this figure are sourced from Servier Medical Art, which is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported License https://smart.servier.com/. No changes were made to the original artwork.
Although the findings of this study suggest increasing protein intake in KTR to improve long-term outcomes, we did not yet specify the required quantity. From the results of the first part of this thesis, it can be derived that there is an increased risk of mortality when protein intake is below 0.93 g/kg/day for men and 1.01 g/ kg/day for women, assuming an age of 50 years and a body weight of 84kg for men and 74kg for women. This cutoff is based on being the upper limit of the tertile
with lowest protein intake and highest risk of mortality in chapter 1. However, it is not clear whether this is the
optimal protein intake or whether this
indicates the minimal protein intake for KTR. In Figure 2, the association of protein intake with risk of death is presented, based on data used in
chapter 3. The risk of death declines
with higher protein intake. A linear relationship of protein intake with reduction of risk is not excluded based on this data. This suggests that an optimal protein intake has yet to be found. It must be taken into account that the dietary protein requirements of KTR may exceed those of healthy individuals. This point is illustrated by the average protein intake of 1.1±0.3 g/ kg body weight/day of KTR in chapter
2. This already exceeds the daily
recommended protein intake of 0.8 g/
kg body weight/day and the results of chapter 2 suggest that an even higher protein intake has beneficial effects on long-term outcomes in KTR.
The adverse effects of low protein intake are further supported by a more recent work from our group, showing that low protein intake is associated with fatigue and lower quality of life (23). Interestingly, even for KTR with severe fatigue, the reported daily protein intake in this study was approximately 80 g/day, which in absolute sense is far from low. Nevertheless, the risk of moderate fatigue already significantly increased for protein intakes lower than 80g/day. These findings indicate that absolute protein intake does not necessarily imply sufficiency and that seemingly ‘normal’ protein quantity may be insufficient to prevent symptoms of malnutrition. Another important aspect is the age of our KTR population. In our main study cohort of 706 KTR (TransplantLines Food and Nutrition Biobank and
Figure 2. The association of protein intake with
all-cause mortality in KTR (n=705).
Protein intake was estimated by using the adapted Maroni formula: 0.18* urinary urea excretion (mmol/ day) + 0.19* body weight (kg) + urinary protein excretion (g/day)
Data is used from the TransplantLines Food and Nutrition Biobank and Cohort Study (Clinicaltrials. gov No NCT02811835).
Data were fit by a Cox proportional hazard model and adjusted for age, sex, waist circumference, estimated glomerular filtration rate, and proteinuria. The hazard ratio is represented by the black line, while the 85% confidence interval is represented by the grey area. The histogram represents the distribution of protein intake. A hazard ratio above 1 indicates a higher risk of death, while a hazard ratio below 1 indicates a lower risk of death.
Cohort Study), median age was 55 years, with the 75th percentile being 63 years. This
implies that significant proportion of our study population is of elderly age. The protein requirements of older adults are much higher than younger adults, because older adults are prone to wasting due to higher prevalence of diseases at older age and less anabolic response to protein intake: the alleged anabolic resistance (24). It has been suggested that elderly (aged >65 years) should increase their protein intake to at least 1.0 g/kg body weight/day to prevent wasting and to 1.2-1.5 g/kg body weight/day if they suffer from acute or chronic disease (24). Given these considerations, the recommended daily allowance of protein intake for the regular population may be insufficient for the KTR population, in particular the elderly, and should therefore be increased to prevent wasting and other complications of malnutrition. Importantly, however, is that even though the protein requirements of elderly may be higher compared to younger adults, the energy requirements of elderly are generally lower (25).
Our results serve as the basis for future intervention studies to find the optimal dietary protein quantity for KTR. Moreover, optimal energy requirements should be assessed to determine whether the beneficial effect of increased protein intake can be attributed to increased dietary energy, as would be beneficial in chronic illness, or whether the beneficial effect can be attributed to the anabolic response to protein intake, as would be beneficial in the older population.
Muscle mass is likely a key factor to explain our findings, as illustrated in Figure 1. It is known that higher muscle mass is associated with lower risk of mortality in KTR (26). Previous studies have demonstrated the anabolic effects of high protein intake on muscle mass in healthy subjects (27,28). As mentioned previously, chronically ill and elderly subjects require higher protein intake to prevent muscle wasting (29,30). We theorize that increased protein intake results in increased muscle mass in KTR. Higher muscle mass and physical activity may improve the long-term survival of KTR and their graft (Figure 1). However, one may also theorize that this association is actually reverse: could high protein intake be a consequence of a generally ‘fit’ individual with large muscle mass? We found in chapter 1 that the inverse association of urea excretion with graft failure was mainly significant for non-obese individuals with a relatively better renal function and we found in chapter 2 that the inverse association of protein intake with graft failure was dependent upon adjustment for
both muscle mass and physical activity level. Based on these observations, protein intake may be an expression of better appetite of the ’fitter’ individual. However, there may be a simultaneous process in which individuals with higher muscle mass and general fitness depend on the high quantity of amino acid substrate of a high protein diet to maintain muscle mass and fitness, while those individuals are also likely the ones that have enough appetite to increase their protein intake (24,27,28,31). Studies by other groups confirm that without appropriate nutrition, physical fitness cannot be achieved (32,33). In clinical practice, fatigue restricts physical activity. As suggested earlier, increasing protein intake may reduce fatigue and increase quality of life (23). For future perspectives, it is pivotal to study whether an increase in protein intake improves outcome in terms of mortality, graft function and survival, fatigue, and quality of life. Ongoing studies like the Active Care after Transplantation trial are excellent opportunities to study these pathways in KTR and may provide the necessary insight on the balance of dietary protein with muscle mass and physical activity (34).
Dietary protein may differ not only in quantity, but also in quality. Quality of protein intake strongly depends on the source of protein. In general, dietary protein from animal sources is of higher quality compared to plant protein with respect to digestibility and amino acid composition (35). Meat is an important part of dietary protein intake. We found in chapter 3 that white and red meat intake, as respectively estimated by the urinary biomarkers 1-methylhistidine and 3-methylhistidine, is protective against graft failure in KTR. This implies that specifically red meat intake has protective qualities. Previous large, observational studies in the healthy population found that high red meat intake is associated with renal function decline, higher risk of ESKD and even death (36–38). Our findings seem to contrast these previous studies. Our study population is a relatively homogenous patient group in the northern part of the Netherlands. It is likely that most subjects follow a ‘western diet’ that is characterized by the fact that protein is sourced more from animals than from plants (39,40). In that context, it could be that in our study population all protein intake has beneficial effects, but meat intake is relatively overexpressed in comparison to plant protein. Previous studies found that plant protein has several beneficial effects over animal protein, including less hypercholesterolemia and less decline of renal function (41–44). It would be interesting if future studies could
compare meat and plant protein intake in equal quantities with outcomes such as muscle mass change, physical fitness, and long-term outcomes such as graft failure and mortality in KTR.
In part two of this thesis, we focused on protein quality with respect to amino acids and gasotransmitters, as illustrated in Figure 1. The studied gasotransmitters and ADMA may all have a direct association with the study outcomes. However, similar to part 1 of this thesis, we found that muscle mass seems to be an important pathway factor for the associations of the second part of this thesis. One of the interesting findings is that muscle mass seems to play an important role in the association of urinary NOx excretion with mortality. This finding may indicate that high NO production may be a consequence of large muscle mass. Inversely, it may indicate that high NO bioavailability enables the body to increase muscle mass, possibly through the mTOR pathway: a major pathway of muscle mass increase that can be stimulated by neuronal NO synthase (45,46). Future studies are needed to study the effect of increasing NO bioavailability, possibly through a higher intake of protein, on muscle mass change in KTR.
Amino acid composition is important to the quality of dietary protein (35). How amino acids are metabolized vastly differs per amino acid. In this thesis, we extensively studied the amino acid ADMA as a part of amino acid metabolism. ADMA is known to be a NO synthase inhibitor (47). It is believed that this inhibition is the reason why high plasma ADMA is associated with higher risk of mortality and cardiovascular disease in patients with CKD and the general population (12–16). However, we found in chapter 7 that high ADMA excretion was associated with a lower risk of mortality in KTR. This suggests that high ADMA bioavailability is beneficial, contradicting the findings of previous studies. Yet ADMA bioavailability is complex, being dependent upon the methylation of arginine, the breakdown of proteins that contain methylated arginine, the renal excretion of ADMA, and the enzymatic metabolism of ADMA (47,48). The protective association of high ADMA excretion may be explained by two hypotheses. One, we observed that high muscle mass and high protein intake are important factors in the association of high ADMA excretion with low mortality in KTR. Daily turnover of muscle protein may account for a great part of ADMA production (7,8,49). This suggests that high
muscle mass and protein intake are potential drivers of the association between high ADMA excretion and low risk of mortality in KTR. Another hypothesis is that the association of higher ADMA excretion with lower risk of mortality may actually represent differences in systemic clearance rate of ADMA, possibly through faster metabolism. We found in chapter 6, that renal function decline in healthy subjects results in an increase of the ADMA metabolism. Thus, for patients with a renal function decline, capacity to increase enzymatic metabolism of ADMA is of great importance to prevent ADMA accumulation (50). However, oxidative stress is known to impair the enzymes that metabolize ADMA (51). Therefore, KTR with high oxidative stress due to comorbidities such as diabetes mellitus, obesity, or hypertension (52), could have lower capacity for metabolic clearance of ADMA. It is possible that the inverse association of urinary ADMA excretion with mortality is driven by KTR with low ADMA excretion but insufficient metabolic clearance capacity, which in turn, results in ADMA accumulation.
Chapter 6 shows that amino acid metabolism can be dynamic and that renal
function is an important factor in this process. Hence, future studies within nutritional research should always take renal function into account. We suggest future studies on ADMA homeostasis, including methylation, protein breakdown, metabolism, and the effect of renal function before investigating potential therapeutic use of ADMA in KTR.
Whereas the prior studies show that renal function is of importance to the metabolism of amino acids, we were also interested whether metabolism of amino acids would be of importance to renal function. The amino acids cysteine and methionine can be metabolized to form H2S (9). In turn, H2S is metabolized to sulfate and excreted by the kidneys, which makes urinary sulfate excretion a biomarker of H2S bioavailability (9,53). We found interesting and beneficial associations of high urinary sulfate excretion in chapter 4, namely that high urinary sulfate excretion is associated with high protein intake, lower risk of graft failure, and lower risk of renal function decline over time. We hypothesized that high intake of dietary protein with sulfuric amino acids, such as cysteine and methionine, provides more substrate for the H2S pathway which results in higher sulfate excretion via the kidneys. H2S is an allegedly cytoprotective molecule and may be protective against late graft failure in KTR (9,54). Alternatively, it may be sulfate itself that has
beneficial properties for KTR, such as detoxification of medicines and the buffering of catecholamines (55–57).
The results of chapter 4 suggest that increasing dietary sulfur intake may be beneficial for long-term graft function and outcome. This can be achieved through increased intake of sulfuric amino acids, which are more abundant in animal protein compared to plant protein (53,58). We find that these relevant findings may set the premise for clinical studies to find the exact contributions of dietary protein to the H2S pathway.
A general limitation of this thesis is that all studies are observational and do not allow for a causality analysis. Also, it can be challenging to perform isolated analyses of many associations in this thesis, since much of the processes of protein intake, muscle mass development, gasotransmitter, and amino acid homeostasis are interlinked.
This thesis warrants future clinical and physiological studies in order to gain a more in-depth understanding of how the unveiled processes that underlie the associations of protein intake with long-term outcomes interlink. Randomized controlled trials can help identify causative relations. These studies can help us to understand how we can use the beneficial properties of a high protein intake to our advantage. Ultimately, a specific protein quantity and quality for KTR should be recommended based on these studies.
Clinical implications
From this thesis and other studies, we found that protein intake is a major, modifiable factor in renal and overall outcome in KTR, with more favorable outcomes associated with higher protein intake. Second, our data suggest that the fear of the negative consequences of a high protein intake in patients with kidney disease need to be reconsidered for KTR. Muscle mass and physical activity are the cornerstones for favorable outcomes after transplantation (26). Lack of physical activity is a main determinant of weight gain after kidney transplantation (59). The findings of the current thesis suggest that improper nutrition and lack of physical activity pose great threat to the longevity of kidney allografts and the survival of
KTR. Our findings strongly suggest that low protein intake equals improper nutrition in KTR. There may be a vicious cycle in which malnutrition, low muscle mass, and low physical activity all negatively affect each other. The challenge is to break this vicious cycle. The best strategy, preferably consisting of a combination of nutritional intervention and physical activity, needs to be determined.
An important clinical implication of this thesis is that quantification of protein intake should be a clinical parameter in KTR follow-up. Currently, it is not part of routine practice by nephrologists to know the estimated daily protein intake of their patients. This lack of awareness is a lost opportunity to improve the lives and outcomes of their KTR population. For this purpose, it can be suggested to improve the implementation of quality indicators for nutrition in daily practice of nephrologists and renal dieticians. An extensive systematic review on the quality indicators used in chronic kidney disease care concludes that the management of many lifestyle factors, such as dietary sodium restriction but also protein intake, is a rarity in current practice in the Netherlands (60). This is a loss of opportunity. In prior studies, we have already shown that objective measurements of lifestyle indicators in urine (e.g. creatinine, urea, sodium, potassium) reveal potential targets and a strategy for monitoring of important dietary factors (26,53,61,62). Moreover, these indicators are appreciated by patients as feedback for self-management (63). Nephrologists should be made aware of the consequences of protein malnutrition in their own patient population and should increase cooperation with dieticians to improve the nutritional status of KTR post-transplantation. For the future, favorable properties of protein intake need to be studied further and prospects may include KTR-specific nutritional guidelines on protein intake to assist clinicians in determining the optimal protein quantity and quality for their patients.
References
1. Kalantar-Zadeh K, Fouque D. Nutritional management of chronic kidney disease. N Engl J Med. 2017;377:1765–76.
2. Fouque D, Aparicio M. Eleven reasons to control the protein intake of patients with chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:383–92.
3. Dukkipati R, Noori N, Feroze U, Kopple JD. Dietary protein intake in patients with advanced chronic kidney disease and on dialysis. Semin Dial. 2010;23:365–72.
4. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guideline for Nutrition in Chronic Kidney Disease: 2019 Update. Internet: https://www.kidney.org/professionals/kdoqi-guidelines-commentary-nutrition. Accessed on 11-01-2020.
5. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal failure. Kidney Int. 1985;27:58–65.
6. van den Berg E, Engberink MF, Brink EJ, van Baak MA, Gans ROB, Navis G, Bakker SJL. Dietary protein, blood pressure and renal function in renal transplant recipients. Br J Nutr. 2013;109:1463–70.
7. Wyss M, Kaddurah-Daouk R. Creatine and creatinine metabolism. Physiol Rev. 2000;80:1107–213. 8. Hunter A. The physiology of creatine and creatinine. Physiol Rev. 1922;2:586–626.
9. Szabó C. Hydrogen sulphide and its therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:917–35. 10. Snijder PM, van den Berg E, Whiteman M, Bakker SJL, Leuvenink HGD, van Goor H. Emerging
role of gasotransmitters in renal transplantation. Am J Transplant. 2013;13:3067–75. 11. Lei J, Vodovotz Y, Tzeng E, Billiar TR. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular
system. Nitric Oxide - Biol Chem. 2013;35:175–85.
12. Atzler D, Schwedhelm E, Nauck M, Ittermann T, Böger RH, Friedrich N. Serum reference intervals of homoarginine, ADMA, and SDMA in the Study of Health in Pomerania. Clin Chem Lab Med. 2014;52:1835–42.
13. Fliser D, Kronenberg F, Kielstein JT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2456–61.
14. Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J, MacAllister R, Vallance P. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1455–9.
15. Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, Mallamaci F, Tripepi G, Malatino LS, Boger R, Investigators C. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:490–6.
16. Kielstein JT, Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a cardiovascular risk factor and a uremic toxin coming of age? Am J Kidney Dis. 2005;46:186–202.
17. Lee SW, Kim YS, Kim YH, Chung W, Park SK, Choi KH, Ahn C, Oh KH. Dietary protein intake, protein energy wasting, and the progression of chronic kidney disease: Analysis from the know-ckd study. Nutrients. 2019;11:121.
18. Fouque D, Kalantar-Zadeh K, Kopple J, Cano N, Chauveau P, Cuppari L, Franch H, Guarnieri G, Ikizler TA, Kaysen G, et al. A proposed nomenclature and diagnostic criteria for protein– energy wasting in acute and chronic kidney disease. Kidney Int. 2008;73:391–8.
19. Kovesdy CP, Kopple JD, Kalantar-Zadeh K. Management of protein-energy wasting in non-dialysis-dependent chronic kidney disease: reconciling low protein intake with nutritional therapy. Am J Clin Nutr. 2013;97:1163–77.
20. Vazquez MA, Jeyarajah DR, Kielar ML, Lu CY. Long-term outcomes of renal transplantation: A result of the original endowment of the donor kidney and the inflammatory response to both alloantigens and injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9:643–8.
21. Abedini S, Holme I, März W, Weihrauch G, Fellström B, Jardine A, Cole E, Maes B, Neumayer HH, Grønhagen-Riska C, et al. Inflammation in renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1246–54.
22. ter Wee PM. Protein Energy Wasting and Transplantation. J Ren Nutr. 2013;23:246–9. 23. Neto AWG, Boslooper-Meulenbelt K, Geelink M, van Vliet IMY, Post A, Joustra ML, Knoop
H, Berger SP, Navis GJ, Bakker SJL. Protein Intake, Fatigue and Quality of Life in Stable Outpatient Kidney Transplant Recipients. Nutrients. 2020;12:2451.
24. Bauer J, Biolo G, Cederholm T, Cesari M, Cruz-Jentoft AJ, Morley JE, Phillips S, Sieber C, Stehle P, Teta D, et al. Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: A position paper from the prot-age study group. J Am Med Dir Assoc. 2013;14:542–59. 25. Health Council of the Netherlands. Dietary reference intakes energy, proteins, fats, and
digestible carbohydrates. The Hague: Health Council of the Netherlands. 2001. p. 69–84. 26. Oterdoom LH, van Ree RM, de Vries APJ, Gansevoort RT, Schouten JP, van Son WJ, Homan
van der Heide JJ, Navis G, de Jong PE, Gans ROB, et al. Urinary creatinine excretion reflecting muscle mass is a predictor of mortality and graft loss in renal transplant recipients. Transplantation. 2008;86:391–8.
27. Dideriksen K, Reitelseder S, Holm L. Influence of amino acids, dietary protein, and physical activity on muscle mass development in humans. Nutrients. 2013;5:852–76.
28. Biolo G, Tipton KD, Klein S, Wolfe RR. An abundant supply of amino acids enhances the metabolic effect of exercise on muscle protein. Am J Physiol - Endocrinol Metab. 1997;273. 29. Deer R, Volpi E. Protein Requirements in Critically Ill Older Adults. Nutrients. 2018;10:378. 30. Biolo G, Antonione R, Barazzoni R, Zanetti M, Guarnieri G. Mechanisms of altered protein
turnover in chronic diseases: A review of human kinetic studies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2003;6:55–63.
31. Deutz NE, Wolfe RR. Is there a maximal anabolic response to protein intake with a meal? Clin Nutr. 2013;32:309–13.
32. Stokes T, Hector AJ, Morton RW, McGlory C, Phillips SM. Recent Perspectives Regarding the Role of Dietary Protein for the Promotion of Muscle Hypertrophy with Resistance Exercise Training. Nutrients. 2018;10:180.
33. Churchward-Venne TA, Burd NA, Phillips SM. Nutritional regulation of muscle protein synthesis with resistance exercise: strategies to enhance anabolism. Nutr Metab (Lond). 2012;9:40.
34. Klaassen G, Zelle DM, Navis GJ, Dijkema D, Bemelman FJ, Bakker SJL, Corpeleijn E. Lifestyle intervention to improve quality of life and prevent weight gain after renal transplantation: Design of the Active Care after Transplantation (ACT) randomized controlled trial. BMC Nephrol. 2017;18.
35. Elango R, Levesque C, Ball RO, Pencharz PB. Available versus digestible amino acids – new stable isotope methods. Br J Nutr. 2012;108:S306–14.
36. Sinha R, Cross AJ, Graubard BI, Leitzmann MF, Schatzkin A. Meat intake and mortality: A prospective study of over half a million people. Arch Intern Med. 2009;169:562–71.
37. Haring B, Selvin E, Liang M, Coresh J, Grams ME, Petruski-Ivleva N, Steffen LM, Rebholz CM. Dietary Protein Sources and Risk for Incident Chronic Kidney Disease: Results From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Ren Nutr. 2017;27:233–42.
38. Lew QLJ, Jafar TH, Koh HWL, Jin A, Chow KY, Yuan JM, Koh WP. Red meat intake and risk of ESRD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:304–12.
39. Halkjær J, Olsen A, Bjerregaard LJ, Deharveng G, Tjønneland A, Welch AA, Crowe FL, Wirfält E, Hellstrom V, Linseisen J, et al. Intake of total, animal and plant proteins, and their food sources in 10 countries in the european prospective investigation into cancer and nutrition. Eur J Clin Nutr. 2009;63:S16–36.
40. Phillips SM, Fulgoni VL, Heaney RP, Nicklas TA, Slavin JL, Weaver CM. Commonly consumed protein foods contribute to nutrient intake, diet quality, and nutrient adequacy. Am J Clin Nutr. 2015;101:1346S-1352S.
41. Kontessis P, Jones S, Dodds R, Trevisan R, Nosadini R, Fioretto P, Borsato M, Sacerdoti D, Viberti GC. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990;38:136–44.
42. Maddox DA, Alavi FK, Silbernick EM, Zawada ET. Protective effects of a soy diet in preventing obesity-linked renal disease. Kidney Int. 2002;61:96–104.
43. Anderson JW, Smith BM, Washnock CS. Cardiovascular and renal benefits of dry bean and soybean intake. Am J Clin Nutr. 1999;70:464S-474S.
44. Williams AJ, Baker F, Walls J. Effect of varying quantity and quality of dietary protein intake in experimental renal disease in rats. Nephron. 1987;46:83–90.
45. Ito N, Ruegg UT, Kudo A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S. Activation of calcium signaling through Trpv1 by nNOS and peroxynitrite as a key trigger of skeletal muscle hypertrophy. Nat Med. 2013;19:101–6.
46. Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, Blaauw B, Sandri M. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J. 2013;280:4294–314.
47. Teerlink T. ADMA metabolism and clearance. Vasc Med. 2005;10:S73-81.
48. Nijveldt RJ, Van Leeuwen P a M, Van Guldener C, Stehouwer CD a, Rauwerda JA, Teerlink T. Net renal extraction of asymmetrical (ADMA) and symmetrical (SDMA) dimethylarginine in fasting humans. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1999–2002.
49. Millward DJ, Garlick PJ, Stewart RJC, Nnanyelugo DO, Waterlow JC. Skeletal muscle growth and protein turnover. Biochem J. 1975;150:235–43.
50. Nijveldt RJ, Teerlink T, van Guldener C, Prins HA, van Lambalgen AA, Stehouwer CDA, Rauwerda JA, van Leeuwen PAM. Handling of asymmetrical dimethylarginine and symmetrical dimethylarginine by the rat kidney under basal conditions and during endotoxaemia. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:2542–50.
51. Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Tsuji H, Reaven GM, Cooke JP. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: Role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation. 2002;106:987–92.
52. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, Saran R, Wang AY-M, Yang C-W. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382:260–72. 53. van den Berg E, Pasch A, Westendorp WH, Navis G, Brink EJ, Gans ROB, van Goor H, Bakker
SJL. Urinary sulfur metabolites associate with a favorable cardiovascular risk profile and survival benefit in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1303–12.
54. Koning AM, Frenay A-RS, Leuvenink HGD, van Goor H. Hydrogen sulfide in renal physiology, disease and transplantation--the smell of renal protection. Nitric oxide Biol Chem. 2015;46:37–49. 55. Levy G, Yamada H. Drug biotransformation interactions in man. 3. Acetaminophen and
salicylamide. J Pharm Sci. 1971;60:215–21.
56. Kuchel O, Buu NT, Racz K, De Léan A, Serri O, Kyncl J. Role of sulfate conjugation of catecholamines in blood pressure regulation. Fed Proc. 1986;45:2254–9.
57. Kuchel O, Buu NT, Serri O. Sulfoconjugation of catecholamines, nutrition, and hypertension. Hypertension. 1982;4:III93-8.
58. Berrazaga I, Micard V, Gueugneau M, Walrand S. The Role of the Anabolic Properties of Plant- versus Animal-Based Protein Sources in Supporting Muscle Mass Maintenance: A Critical Review. Nutrients. 2019;11:1825.
59. Zelle DM, Kok T, Dontje ML, Danchell EI, Navis G, van Son WJ, Bakker SJL, Corpeleijn E. The role of diet and physical activity in post-transplant weight gain after renal transplantation. Clin Transplant. 2013;27:E484–90.
60. Smits KPJ, Sidorenkov G, Bilo HJG, Bouma M, Navis GJ, Denig P. Process quality indicators for chronic kidney disease risk management: a systematic literature review. Int J Clin Pract. 2016;70:861–9.
61. van den Berg E, Engberink MF, Brink EJ, van Baak MA, Joosten MM, Gans ROB, Navis G, Bakker SJL. Dietary acid load and metabolic acidosis in renal transplant recipients. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1811–8.
62. Eisenga MF, Kieneker LM, Soedamah-Muthu SS, van den Berg E, Deetman PE, Navis GJ, Gans RO, Gaillard CA, Bakker SJ, Joosten MM. Urinary potassium excretion, renal ammoniagenesis, and risk of graft failure and mortality in renal transplant recipients. Am J Clin Nutr. 2016;104:1703–11.
63. Humalda JK, Klaassen G, de Vries H, Meuleman Y, Verschuur LC, Straathof EJM, Laverman GD, Bos WJW, van der Boog PJM, Vermeulen KM, et al. A Self-management Approach for Dietary Sodium Restriction in Patients With CKD: A Randomized Controlled Trial. Am J Kidney Dis. 2020;75:847–56.
Eiwitinname en uitkomsten op lange termijn
na niertransplantatie
Ondanks het feit dat niertransplantatie de beste behandeling is van eindstadium nierfalen, blijft de langetermijnoverleving van niertransplantatiepatiënten achter bij die van de algemene bevolking. Daarnaast wordt bijna de helft van de niertransplantatiepatiënten binnen 10 jaar na transplantatie geconfronteerd met het optreden van transplantaatfalen. Er is daarom zowel ruimte voor verbetering van zowel de levensverwachting van niertransplantatiepatiënten als van de duur dat ze kunnen profiteren van het functioneren van hun transplantaatnier.
Net zoals in de algemene populatie spelen hart- en vaatziekten, en andere ziekten die geassocieerd zijn met een ongezonde leefstijl een grote rol bij de beperkte langetermijnoverleving van niertransplantatiepatiënten. Bij patiënten met eindstadium nierfalen dragen aandoeningen als hypertensie en diabetes mellitus ook in belangrijke mate bij aan het nierfunctieverlies dat er aan voorafgaat. Na een niertransplantatie blijven deze aandoeningen een belangrijke risicofactor voor aantasting van hun gezondheid. Leefstijl, waarvan dieet een belangrijk onderdeel is, speelt een belangrijke rol bij de oorzaak én behandeling van deze chronische aandoeningen. Eiwit is op zijn beurt een essentieel onderdeel van het dieet. Eiwit is niet alleen een bron van aminozuren, de bouwstenen van het lichaam, maar ook van energie en van bepaalde elementen zoals stikstof en zwavel. Eiwit komt in vele vormen voor en wordt vaak gecategoriseerd op basis van de bron: dierlijk of plantaardig. Dierlijk eiwit heeft andere eigenschappen dan plantaardig eiwit wat betreft aminozurensamenstelling en verteerbaarheid. Deze eigenschappen bepalen de kwaliteit van een eiwitbron.
Eiwitinname heeft een controversiële rol in het dieet van mensen met chronische nierziekten. Eerdere studies in patiëntenpopulaties met vergevorderde chronische nierinsufficiëntie hebben gevonden dat een hoge eiwitinname geassocieerd was met slechter behoud van nierfunctie en verminderde overleving. Dit zou enerzijds komen doordat afvalstoffen van het metabolisme van eiwit, zoals ureum, kunnen stapelen met toxische effecten als gevolg. Anderzijds zou het verhoogde eiwitaanbod bij de nieren voor extra filtratiestress en proteïnurie kunnen zorgen, wat de nierfunctie op de lange termijn kan doen verslechteren. Om die redenen wordt bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie een eiwitbeperking voorgeschreven.
Het beperken van eiwitinname kent echter ook zijn schaduwzijden, zoals in het bijzonder een verhoogd risico op ondervoeding. Patiënten met chronische ziekten, zoals chronische nierinsufficiëntie, zijn vaak in een katabole staat. Deze katabole staat zorgt voor verlies van spiermassa, vermagering en conditieverlies en dit kan ongunstig worden beïnvloed door een te lage voedingsinname. Dergelijke patiënten hebben daarom voldoende energie en voedingsstoffen nodig om vermagering en conditieverlies te voorkomen. Niertransplantatiepatiënten hebben daarbovenop nog de noodzaak tot chronisch gebruik van immunosuppressiva, waarvan met name het chronisch gebruik van glucocorticoïden aan katabolie kan bijdragen.
Om ondervoeding te voorkomen is onderzoek naar voeding en dieet bij nier-transplantatiepatiënten van groot belang. Eiwitinname is bij deze patiëntenpopulatie nog nauwelijks onderzocht. De voedingsrichtlijnen voor transplantatiepatiënten zijn daarom noodgedwongen afgeleid uit die voor andere populaties, en populatiespecifieke voedingsrichtlijnen voor patiënten en professionals voor wat betreft de benodigde hoeveelheid en type eiwitinname, ontbreken. Het doel van dit proefschrift is om verschillende aspecten van eiwitinname na niertransplantatie te onderzoeken en om te bestuderen of deze gerelateerd zijn aan de langetermijnoverleving en het optreden van transplantaatfalen. Eerst hebben we de invloed van de kwantiteit van eiwitinname verkend door de totale eiwitinname en de eiwitbron bij niertransplantatiepatiënten te onderzoeken. Daarna hebben we de kwaliteit van eiwitinname verkend door middel van het onderzoeken van specifieke aminozuren en bioactieve stoffen die afkomstig zijn uit het eiwitmetabolisme bij niertransplantatiepatiënten.
In het eerste gedeelte van dit proefschrift hebben we onderzocht of hoge eiwitinname bij niertransplantatiepatiënten geassocieerd is met uitkomsten op de lange termijn. In hoofdstuk 1 hebben we de associatie tussen 24-uurs ureum excretie in urine en de langetermijnoverleving van niertransplantatiepatiënten en hun transplantaatnier onderzocht. Ureumexcretie is een betrouwbare maat van eiwitinname in klinisch stabiele personen. We hebben gevonden dat een hogere eiwitinname geassocieerd is met een lager risico op voortijdig overlijden. Bij niertransplantatiepatiënten met een BMI <25kg/m2 en een geschatte nierfunctie (Engels: estimated glomerular filtration
rate) >45ml/min/1.73m2 bleek een hogere eiwitinname ook geassocieerd met een
In hoofdstuk 2 hebben we onderzocht welke factoren bijdragen aan deze associatie. We vonden dat een hoge eiwitinname niet alleen geassocieerd was met een betere overleving van de niertransplantatiepatiënten en het getransplanteerde orgaan, maar ook dat de associatie tussen een hogere eiwitinname en een betere overleving kon worden verklaard door een hogere spiermassa, die op zijn beurt deels werd verklaard door een hogere eiwitintake en een meer lichaamsbeweging. Wij hypothetiseren dat meer eiwitinname de noodzakelijke bouwstoffen en energie geeft om spiermassa op te bouwen en meer te kunnen bewegen, hetgeen een basisvoorwaarde is voor een actieve, gezonde leefstijl.
Vlees is een belangrijke bron van eiwitinname, maar het is niet bekend of een hogere vleesinname ook geassocieerd is met een gunstige langetermijnoverleving in niertransplantatiepatiënten. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 twee urine biomarkers voor vleesinname onderzocht: 1-methylhistidine en 3-methylhistidine. We vonden dat 1-methylhistidine geassocieerd is met inname van wit vlees (kip, vis), terwijl 3-methylhistidine geassocieerd is met rood vlees inname. Beide biomarkers waren geassocieerd met lager risico op transplantaatfalen op lange termijn (5 jaren na niertransplantatie). De uitkomsten suggereren dat een hogere vleesinname geassocieerd is met betere transplantaatoverleving in onze studiepopulatie. In het tweede deel van dit proefschrift hebben we specifieke kwaliteiten van eiwitinname onderzocht en de associaties hiervan met uitkomsten op de lange termijn. Specifieke aminozuren uit de voeding, zoals arginine en cysteïne zijn belangrijke substraten voor de productie van respectievelijk de gasotransmitters stikstofoxide (Engels: nitric oxide (NO)) en waterstofsulfide (Engels: hydrogen sulfide (H2S)). Deze gasotransmitters zijn betrokken in veel biologische processen en worden beschouwd als belangrijke beschermende factoren bij o.a. het ontstaan van hart- en vaatziekten.
In hoofdstuk 4 hebben we de 24 uurs urine-excretie van sulfaat, een metaboliet van H2S, onderzocht en hebben we gevonden dat een hogere sulfaatexcretie geassocieerd was met meer eiwitinname. Tevens was een hogere sulfaatexcretie geassocieerd met een verminderde achteruitgang in de nierfunctie en een lager risico op lange termijn transplantaatfalen. Dit suggereert dat meer inname van eiwitten rijk aan zwavelhoudende aminozuren een associatie heeft met betere lange-termijn transplantaatoverleving.
Hierna hebben we de associaties van nitraat (NO3) en nitriet (NO2), als metabolieten van NO, met lange-termijn overleving onderzocht in hoofdstuk 5. Vergeleken met gezonde mensen hebben niertransplantatiepatiënten een lagere 24 uurs urine-excretie van NO3 alsook van de combinatie van NO3 en NO2, genaamd NOx. Een hoge 24 uurs excretie van NOx en NO3 was bij niertransplantatiepatiënten geassocieerd met een lager risico op vroegtijdig overlijden, in het bijzonder aan een cardiovasculaire oorzaak. Een hoge 24 uurs excretie van NO2 was geassocieerd met een lager risico op transplantaatfalen. Een hoge NOx excretie was zowel geassocieerd met een hoge eiwitinname als met een hoge spiermassa. Deze bevindingen suggereren dat de beschermende associatie tussen eiwitinname en (transplantaat)overleving deels verklaard kan worden door hogere biologische beschikbaarheid van NO.
In hoofdstuk 6 en hoofdstuk 7 hebben we onderzoek gedaan naar een natuurlijke stof met een eigen biologische werking op de NO-homeostase: het zogenaamde asymmetrisch dimethylarginine (ADMA). ADMA is een stof die vrijkomt bij de afbraak van eiwitten. Een hogere plasma ADMA-concentratie is volgens de literatuur geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. De homeostase van ADMA is echter complex en was nog niet veel onderzocht. Het was derhalve niet bekend hoe nierfunctieverandering de ADMA-concentraties in plasma en urine verandert. Daarom hebben we in hoofdstuk 6 onderzocht hoe ADMA-concentraties in plasma en urine bij gezonde nierdonoren veranderen nadat ze een nier gedoneerd hebben. We vonden dat de urine ADMA-excretie verminderde, terwijl plasma concentraties hoger werden. De mate van vermindering van ADMA-excretie was echter een stuk groter dan de verwachte toename van plasma ADMA concentratie, vermoedelijk door verhoogde enzymatische afbraak van plasma ADMA in bijvoorbeeld de lever. Bij nierdonoren waren de plasma en urine ADMA-concentraties vergelijkbaar met die van niertransplantatiepatiënten.
Vervolgens hebben we in hoofdstuk 7 onderzocht of ADMA geassocieerd is met langetermijnoverleving in niertransplantatiepatiënten. Hoge plasma ADMA-concentraties waren geassocieerd met een hoger risico op overlijden. Daarentegen waren hoge urine ADMA-excreties geassocieerd met een lager risico op vroegtijdig overlijden. De associatie van urine ADMA met langetermijnoverleving bleek deels afhankelijk van spiermassa en eiwitinname. De bevindingen suggereren dat meer eiwitinname en spiermassa geassocieerd zijn met meer ADMA-excretie, mogelijk
doordat er meer ADMA productie is vanuit spierombouw of doordat ADMA direct afkomstig is vanuit eiwit in de voeding. Het is nog niet duidelijk via welke biochemische en fysiologische processen deze associaties bewerkstelligd worden. De belangrijkste bevinding van dit proefschrift is dat een hogere eiwitinname een associatie heeft met betere langetermijnoverleving in niertransplantatiepatiënten. Een andere belangrijke bevinding is dat lage eiwitinname geassocieerd is met slechtere uitkomsten, hetgeen in strijd is met eerdere bevindingen bij patiënten met chronische nierziekten. We hebben deze associaties vanuit diverse invalshoeken onderzocht en gevonden dat er waarschijnlijk een multifactorieel onderliggend mechanisme aan ten grondslag ligt: niertransplantatiepatiënten hebben vermoedelijk, net als chronisch zieken en oudere individuen, een specifieke eiwit en energiebehoefte. De resultaten van dit proefschrift suggereren dat de voor ‘gezonde’ mensen aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van eiwitinname te laag is voor niertransplantatiepatiënten. Een gevolg hiervan zou kunnen zijn dat een lagere eiwitinname een risicofactor is voor verminderde spiermassa en inspanningstolerantie, mogelijk deels via de biochemische mechanismen die zijn beschreven in het tweede deel van dit proefschrift. De resultaten van dit proefschrift vormen een basis voor verder onderzoek naar de kwantificatie van de optimale eiwitbehoefte en eiwitbron voor niertransplantatiepatiënten. Om dit goed te kunnen onderzoeken is een interventiestudie nodig die voeding en leefstijl bij niertransplantatie kan onderzoeken.
Thesis abstract / Thesis samenvatting
For kidney transplant recipients (KTR), optimal dietary protein quantity and quality is unknown. In this thesis, we aimed to investigate several aspects of protein intake after kidney transplantation and their associations with long-term outcomes. Through observational, prospective cohort studies, we found that higher protein intake is associated with longer patient and graft survival compared to low protein intake, likely through a multifactorial pathway, which includes preservation of muscle mass and physical fitness. A relatively high urinary excretion of markers for white and red meat intake was found to be associated with lower risk of long-term graft failure. Protein intake provides amino acids as building blocks, but also amino acids that can be used as substrate for production of other molecules, including nitric oxide (NO) and hydrogen sulfide (H2S). We found that high urinary excretion of metabolites of NO is associated with longer patient survival and high urinary excretion of H2S metabolites is associated with longer graft survival. Another compound that can originate from dietary protein intake, or is produced during endogenous protein turnover, is asymmetric dimethylarginine, of which we found that higher urinary excretion is associated with longer patient survival. Although observational in nature, the results of this thesis strongly suggest that KTR should not be subjected to a low protein intake and that a relatively high protein intake is advantageous for long-term survival. Therefore, we call for an intervention study to investigate the effect of protein intake in KTR on long-term outcomes, in order to determine the optimal quantity and quality of dietary protein intake in KTR.
Bij niertransplantatiepatiënten is het nog onbekend wat de kwantiteit en kwaliteit van optimale eiwitinname is. In dit proefschrift hebben we verschillende aspecten van eiwitinname na niertransplantatie onderzocht en gekeken of ze geassocieerd zijn met langetermijnoverleving en het optreden van transplantaatfalen. We hebben in observationele cohortstudies gevonden dat een hogere eiwitinname na niertransplantatie geassocieerd is met zowel een langere patiënt- als transplantaatoverleving, waarbij behoud van spiermassa en lichamelijke conditie waarschijnlijk een grote rol spelen. We vonden ook dat een relatief hoge uitscheiding van markers voor inname van wit en rood vlees in de urine geassocieerd was met lager risico op transplantaatfalen. Eiwit in de voeding voorziet het lichaam niet alleen van aminozuren als bouwstoffen voor eiwitsynthese, maar ook van aminozuren die gebruikt kunnen worden als substraat om moleculen als stikstofoxide (NO) en waterstofsulfide (H2S) te produceren. We hebben gevonden dat een hogere urine uitscheiding van metabolieten van NO geassocieerd is met een lager langetermijnrisico op sterfte en dat een hogere uitscheiding van metabolieten van H2S geassocieerd is met een lager langetermijnrisico op transplantaatfalen. Een andere stof die via eiwit in de voeding kan worden opgenomen of via eiwitomzetting in het lichaam kan worden geproduceerd, is asymmetrisch dimethylarginine. Hogere urine uitscheiding hiervan bleek geassocieerd te zijn met een langere patiëntoverleving. Alhoewel moet worden gerealiseerd dat de resultaten van dit proefschrift gebaseerd zijn op observationeel onderzoek, pleiten ze tegen een laag eiwitdieet bij niertransplantatiepatiënten en suggereren ze dat een hogere eiwitinname gepaard kan gaan met een betere langetermijnoverleving. Deze resultaten vragen om bevestiging middels een interventiestudie waarin het effect van eiwitinname op langetermijnuitkomsten bij niertransplantatiepatiënten onderzocht wordt, en waarin de optimale kwantiteit en kwaliteit van eiwitinname bepaald kan worden.
Dankwoord
Curriculum vitae
List of publications
Acknowledgements / Dankwoord
Onderzoek doe je nooit alleen. Dit proefschrift was niet tot stand gekomen zonder begeleiding, input en ondersteuning van anderen. Ik wil graag mijn dank betuigen aan iedereen die mij heeft geholpen en geïnspireerd in de afgelopen jaren waarin ik dit promotieonderzoek heb mogen doen.
Allereerst mijn promotoren: prof. dr. Stephan Bakker en prof. dr. Gerjan Navis. Ik vind het een eer dat ik onder jullie supervisie heb mogen promoveren.
Beste Stephan, wat kennen we elkaar lang! Ik kan me herinneren dat ik eind 2010 bij je op je kantoor kwam om een JSM onderzoeksproject te bespreken. Ik kan me de grote stapels papieren op de grond en overal nog goed herinneren als onderdeel van je kantoormeubilair. Stephan, ik ben je enorm dankbaar voor je begeleiding en inspiratie en ook voor je continue vertrouwen in mij als promovendus en persoon. Je bent altijd bereid om te helpen, zelfs als het last-minute is. Ik heb veel van je mogen leren en ik hoop dat mijn boekje zich mag toevoegen aan je andere grotere papiercollectie op je kantoor: de vele proefschriften van alle mensen die je in de jaren begeleid hebt. Dank voor alles!
Beste Gerjan, je bent de perfecte persoon om als promotor te hebben naast Stephan. Je was altijd bereid om mij te begeleiden en mij te inspireren. Als promotor en onderwijzer ben je enorm bekwaam en enorm bevlogen. Ik vond het erg prettig hoe wij hebben kunnen sparren over onderzoek en meer. Hoe jij je inzet voor je werk en je missie om aandacht voor leefstijl in de geneeskunde een prominentere rol te geven, heeft mij geïnspireerd om een betere onderzoeker te worden.
Ik wil graag prof. dr. ir. J.W.J. Beulens, prof. dr. H.G.D. Leuvenink en prof. dr. J.J. Homan van der Heide erg bedanken voor het plaatsnemen in de leescommissie en het beoordelen van mijn proefschrift.
Ik wil graag prof. dr. Harry van Goor bedanken voor zijn rol in mijn promotietraject. Beste Harry, hoewel je niet officieel een van mijn promotoren was, heb je wel degelijk een rol van begeleider op je genomen. Jouw inspiratie, hulp en begeleiding hebben
een belangrijke bijdrage geleverd aan het voltooien van dit proefschrift. Ontzettend bedankt hiervoor!
Alle onderzoeken van dit proefschrift zijn mogelijk gemaakt door de deelnemers die zich hebben ingezet voor deze cohortstudies. Mijn enorme respect en dank. Mijn co-auteurs ben ik veel dank verschuldigd voor hun bijdragen aan de manuscripten van dit proefschrift. I would like to thank prof. dr. Dimitrios Tsikas and colleagues from Hannover Medical School. I would also like to thank prof. dr. Martin Feelisch and colleagues from the University of Southampton.
Ook wil ik mijn dank betuigen aan prof. dr. Stefan Berger, dr. Jan-Stephan Sanders, prof. dr. Martin de Borst, prof. dr. Willem van Son, dr. Annelies Riezebos en alle andere begeleiders die mij hebben geholpen in onderzoek. Ik wil graag dr. Else van den Berg bedanken voor het opzetten van de studie die ik het meest gebruikt heb gedurende de afgelopen jaren.
Mijn grote dank aan Winnie de Jonge-Hovenkamp voor haar ondersteuning in mijn promotietijd en voor de gezellige praatjes op haar kantoor.
Ik wil mijn collega’s van de nefrologie, de Nefronerds, bedanken voor de geweldige tijd als promovendus. Ik heb het genoegen gehad om jullie te leren kennen in de loop der jaren. Anna-Sophie en Amber, bedankt voor de gezellige tijd als mijn kantoorgenoten en de vele leuke momenten. Jullie zijn top! Laura Harskamp, bedankt voor je humor! Het gelach dat uit ons kantoor kwam was kennelijk tot ver in de gang te horen
. Josie, jouw enthousiasme is inspirerend en ik wil je bedanken voor de gezellige tijd! Joelle en Rianne, ik ben erg blij jullie als collega te hebben gehad. Bedankt voor jullie vriendelijkheid, humor en gezelschap! Coby! De vele avonden dat ik met Eelco en jou heb gegeten in het UMCG wegens overwerk waren altijd gezellig. Bedankt voor de leuke gesprekken en dat ik je kantoor af en toe mocht gebruiken. Ik ben trouwens erg onder de indruk van Eelco’s werk! Joline, ik denk dat velen zich gelukkig hebben mogen prijzen dat jij als wijze uil en gezellig persoon ons hebt ondersteund in al onze PhD financiën en als welkome deelnemer van vele borrels, feestjes en volleybaltoornooien. Dank! Lyanne, dank voor jevriendelijkheid, gezelschap in Argentinië en Chili en voor alle keren dat je mij geholpen hebt met statistiek! Antonio, ook jou wil ik danken voor je vriendelijkheid en gezelschap in Argentinië, Chili en Seattle. Gedurende mijn PhD tijd heb je een prominente rol gehad in de vele sociale activiteiten. Wat leuk dat we weer collega’s zijn in het MCL! QingQing, you are a special person in many nice ways and I would like to thank you for your friendship! Lieve Rosa, ik heb enorme respect voor jou. Ik dank je voor je openheid, gezelschap en de vele prettige gesprekken en praatjes! Irina, helaas waren we maar voor korte duur collega’s, maar mijn waardering voor je groot! Dank voor je humor en je vriendelijkheid. Jip! Wat ben jij een tof persoon! Dank voor de gezelligheid, de koffiemomenten en de goede gesprekken. Ik wens je veel succes in alles wat je onderneemt en gaat ondernemen! Adrian, je bent een van de slimste mensen, misschien wel de slimste, die ik ken. Dank voor al je hulp. Stanley, dank voor de leuke gesprekken en de gezelligheid! Ik hoop dat we in de toekomst als medische collega’s weer samen mogen werken! A very special thanks to my dear friend Camilo, with whom I had most pleasure of working with. Thank you for your friendship! Manuela, thank you for the very fun times. Remember that you still have to fully run the halfpipe in Utrecht. Laura de Vries, misschien weet je het niet eens meer, maar jij was mijn eerste statistiekbegeleider. Dank voor deze eerste bouwstenen! Verder gaat mijn dank uit naar Alwin, Angelica, Arwin, Bart, Bettine, Cas, Charlotte, Chris, Claire, Daan, Dineke, Dion, Fernanda, Firas, Frederick, Ineke, Iris, Isidor, Jessica, Jose, Judith, Li, Lianne, Maarten, Marieke, Michele, Niek, Paula, Rob-Jan, Sara, Shuqi, Sophie, Stan, Stephanie, Svea, Tomas, Wouter, Yvonne en iedereen die samen met mij gewerkt heeft tijdens de afgelopen jaren.
Ik wil graag mijn vrienden van de Balzaal bedanken. Ik heb het erg getroffen met jullie. Arno, bedankt voor je positieve instelling en je gezelligheid! Gerald, mijn paranimf. Bedankt voor je enorme vriendelijkheid, humor en hulp. Een down-to-earth persoonlijkheid die ik goed kan waarderen. Bovendien een uitstekende sportinstructeur! Marco, mijn paranimf. Wat een leuke jaren hebben we achter de rug en ik hoop dat er nog vele mogen volgen. Ik kan altijd op je rekenen, waarvoor mijn grootste dank! Suzanne, ik wil je bedanken voor je openheid, vertrouwen en grote bereidheid om anderen te helpen. Zonder jouw hulp had ik het laatste deel van mijn proefschrift nooit af kunnen ronden. Trynke, wat ben ik blij dat jij altijd je nuchtere zelf bent. Dank voor alles! Karen, dank voor je vriendschap, je humor en je
gastvrijheid (en kookkunsten) bij de vele etentjes en spellenavonden. Merel, wat heb jij een mooie humor! Bedankt hiervoor! Maryse, je bent een prachtmens. Ik wens je veel succes in je toekomstige carrière als gynaecoloog en kattenliefhebber! Verder ook mijn grote dank aan Björn en Aristoteles voor hun vriendschap en wijsheid. Mijn grote dank ook aan mijn lieve vrienden die niet een directe collega waren. Bedankt voor het luisterende oor, steun, sportmaatje zijn en gezelschap. In het bijzonder wil ik Maarten en Lotte, Jesse, Walter en Aukje bedanken voor jullie trouwe vriendschap over de vele jaren.
Tot slot wil ik mijn familie bedanken. Mijn lieve ouders, ik kan jullie niet genoeg bedanken voor alle moeite die jullie gedaan hebben in jullie leven om mij, Abdullah, Fatema en Maryam de beste kansen te bieden. Ik haal mijn inspiratie en doorzettingsvermogen uit jullie. Fatema, Maryam en Abdullah, bedankt voor jullie onvoorwaardelijke steun en liefde. Zonder jullie was het niet gelukt.
Curriculum vitae
Mohammad Yusof Said was born in Kabul, Afghanistan, on the 22nd of May, 1992.
His family moved to the Netherlands when he was three years old. He attended secondary education at the Praedinius Gymnasium in Groningen. After obtaining his Gymnasium degree in 2010, he started studying Medicine at the University of Groningen. The first three years of his study were part of the International Bachelor in Medicine Groningen (IBMG) curriculum, which had a special focus on Global Health. During these years he gained interest in scientific research and completed the Junior Scientific Masterclass program, which was part of the University of Groningen Bachelor Honours College program. He started his scientific career as a student research assistant under supervision of prof. dr. S.J.L. Bakker and prof. dr. G.J. Navis of the department of Internal Medicine, division of Nephrology at the University Medical Center Groningen. After obtaining his bachelor’s degree in Medicine in 2013, he did his scientific internship at the department of Internal Medicine on the associations of dietary protein source with long-term outcomes after kidney transplantation. This and his previous research as a student assistant laid the foundation for a personal MD/PhD grant, for which he successfully applied. This grant enabled him to combine his Master of Medicine with a PhD. After he performed his clinical rotations at the University Medical Center Groningen and the Medical Center of Leeuwarden, he graduated in December 2016 as a Medical Doctor. During his PhD, he investigated several aspects of dietary protein intake and their associations with long-term outcomes in kidney transplant recipients. The studies that he conducted as a part of his PhD resulted in this thesis, which he intends to defend on the 16th of June, 2021. After this, Yusof will continue with his
clinical career as an Internal Medicine resident at the Medical Center of Leeuwarden and the University Medical Center Groningen.
List of publications
Deetman PE, Said MY, Kromhout D, Dullaart RPF, Kootstra-Ros JE, Sanders JSF, Seelen MA, Gans ROB, Navis GJ, Joosten MM, Bakker SJL. Urinary urea excretion and long-term outcome after renal transplantation. Transplantation 2015; 99: 1009-15. Said MY, Deetman PE, de Vries APJ, Zelle DM, Gans ROB, Navis GJ, Joosten MM, Bakker SJL. Causal path analyses of the association of protein intake with risk of mortality and graft failure in renal transplant recipients. Clinical Transplantation
2015; 29: 447-57.
van Dijk M, van Roon AM, Said MY, Bemelman FJ, Homan van der Heide JJ, de Fijter HW, de Vries APJ, Bakker SJL, Sanders JSF. Long-term cardiovascular outcome of renal transplant recipients after early conversion to everolimus compared to calcineurin inhibition: results from the randomized controlled MECANO trial.
Transplant International 2018; 31: 1380-90.
Post A, Said MY, Gomes Neto AW, van der Krogt J, de Blaauw P, Berger SP, Geleijnse JM, Borgonjen K, van den Berg E, van Goor H, Rimbach G, Kema IP, Tsikas D, Heiner-Fokkema MR, Bakker SJL. Urinary taurine excretion and risk of late graft failure in renal transplant recipients. Nutrients 2019; 11: 2212.
Tubben A, Sotomayor CG, Post A, Minović, Frelink T, de Borst MH, Said MY, Douwes RM, van den Berg E, Rodrigo R, Berger SP, Navis GJ, Bakker SJL. Urinary oxalate excretion and long-term outcomes in kidney transplant recipients. Journal of Clinical
Medicine 2019; 8: 2104.
Abdulle AE, van Roon AM, Smit AJ, Pasch A, van Meurs M, Bootsma H, Bakker SJL, Said MY, Fernandez BO, Feelisch M, van Goor H, Mulder DJ. Rapid free thiol rebound is a physiological response following cold-induced vasoconstriction in healthy humans, primary Raynaud and systemic sclerosis. Physiological Reports 2019; 7: e14017 Said MY*, Bollenbach A*, Minović I, van Londen M, Frenay AR, de Borst MH, van den Berg E, Kayacelebi AA, Tsikas D, van Goor H, Navis GJ, Bakker SJL. Plasma ADMA, urinary ADMA excretion, and late mortality in renal transplant recipients. *These authors contributed equally to this work. Amino Acids 2019; 51: 913-27.
Hanff E, Said MY, Kayacelebi AA, Post A, Minović I, van den Berg E, de Borst MH, van Goor H, Bakker SJL, Tsikas D. High plasma guanidinoacetate-to-homoarginine ratio is associated with high all-cause and cardiovascular mortality rate in adult renal transplant recipients. Amino Acids 2019; 51: 1485-99.
Said MY, Douwes RM, van Londen M, Minović I, Frenay AR, de Borst MH, van den Berg E, Heiner-Fokkema MR, Kayacelebi AA, Bollenbach A, van Goor H, Navis GJ, Tsikas D, Bakker SJL. Effect of renal function on homeostasis of asymmetric dimethylarginine (ADMA): studies in donors and recipients of renal transplants.
Amino Acids 2019; 51: 565-75.
Said MY, Post A, Minović I, van Londen M, van Goor H, Postmus D, Heiner-Fokkema MR, van den Berg E, Pasch A, Navis GJ, Bakker SJL. Urinary sulfate excretion and risk of late graft failure in renal transplant recipients - a prospective cohort study.
Transplant International 2020; 33: 752-61.
Post A, Said MY, Gomes-Neto AW, Minović I, Groothof D, Swarte JC, Boer T, Kema IP, Heiner-Fokkema MR, Franssen CFM, Bakker SJL. Urinary 3-hydroxyisovaleryl carnitine excretion, protein energy malnutrition and risk of all-cause mortality in kidney transplant recipients: Results from the TransplantLines cohort studies.
Clinical Nutrition 2020; in press.
Yeung SMH, van Londen M, Nakshbandi U, Said MY, Eisenga MF, Hepkema BG, Nolte IM, Berger SP, de Borst MH, Bakker SJL. Pretransplant NT-proBNP, dialysis vintage, and posttransplant mortality in kidney transplant recipients. Transplantation 2020;
104: 2158-65.
Swarte JC, Eelderink C, Douwes RM, Said MY, Hu S, Post A, Westerhuis R, Bakker SJL, Harmsen HJM. Effect of high versus low dairy consumption on the gut microbiome: results of a randomized, cross-over study. Nutrients 2020; 12: 2129.
