VU Research Portal
Maximizing benefit of radiopharmaceuticals in the systemic treatment of prostate
cancer
van Dodewaard-de Jong, J.M.
2017
document version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Link to publication in VU Research Portal
citation for published version (APA)
van Dodewaard-de Jong, J. M. (2017). Maximizing benefit of radiopharmaceuticals in the systemic treatment of
prostate cancer. Gildeprint Drukkerijen.
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ? Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
E-mail address:
vuresearchportal.ub@vu.nl
Nederlandse samenvatting
Prostaatkanker is de meest voorkomende soort kanker bij mannen en jaarlijks overlijden er in Nederland ruim 2500 mannen aan de gevolgen van prostaatkanker. Als er uitzaaiingen ontstaan van prostaatkanker, treden deze meestal op in de botten. Botuitzaaiingen kunnen veel klachten geven zoals pijn, botbreuken of zelfs een dwarslaesie.
De behandeling van uitgezaaide prostaatkanker bestaat in eerste instantie uit hormoontherapie in de vorm van androgeendeprivatie. Dit betekent dat het mannelijk hormoon testosteron volledig wordt onderdrukt, ofwel door speciale injecties ofwel door castratie. Testosteron is namelijk een
belangrijke groeifactor voor prostaatkanker. Androgeendeprivatie is vaak heel effectief, maar uiteindelijk zal de prostaatkanker weer progressief worden. Op dat moment spreken we van een castratie-refractair prostaatcarcinoom. De behandeling van het castratie-refractair
prostaatcarcinoom is de laatste jaren sterk verbeterd. Tot 2010 was chemotherapie in de vorm van docetaxel de enige behandeling die een bewezen overlevingswinst gaf en dus de
standaardbehandeling. De laatste jaren zijn daar nieuwe middelen bijgekomen. Patiënten kunnen nu ook behandeld worden met een vaccinatiebehandeling (niet in Nederland beschikbaar), andere chemotherapie (cabazitaxel) of nieuwe vormen van hormoontherapie (abiraterone en enzalutamide). Naast deze systemische behandelopties is er ook nog een mogelijkheid om patiënten te behandelen met radionucliden. Botzoekende radionucliden zijn radioactieve deeltjes die via een infuus worden toegediend en worden opgenomen in de botuitzaaiingen. De radionucliden geven dan lokale bestraling ter plaatse van alle botuitzaaiingen. De belangrijkste bijwerking van radionuclide-therapie is onderdrukking van het beenmerg met als gevolg een bloedarmoede of lagere waarden van bloedplaatjes of witte bloedcellen. Van oudsher werden botzoekende radionucliden vooral gebruikt voor pijnbestrijding. De meest bekende botzoekende radionucliden, die allen beta-straling afgeven, zijn strontium-89-chloride, samarium-153-EDTMP, rhenium-186-HEDP en rhenium-188-HEDP. Enkele jaren geleden werd in een grote studie aangetoond dat behandeling met de alpha-straler radium-223-chloride resulteert in overlevingswinst. Daarnaast traden minder vaak ernstige complicaties op van de botuitzaaiingen bij de mensen die behandeld werden met radium-223-chloride, vergeleken met placebo. Sindsdien behoort ook radium-223-chloride tot een van de behandelmogelijkheden voor patiënten met naar de botten uitgezaaide prostaatkanker.
Dit proefschrift gaat over de systemische behandelmogelijkheden bij uitgezaaide prostaatkanker en in het bijzonder over behandeling met botzoekende radionucliden en de mogelijke combinaties met chemotherapie.
Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de verschillende systemische behandelmogelijkheden van het
De laatste jaren wordt veel onderzoek gedaan naar immuuntherapie als behandeling voor kanker. Op dit moment is er slechts 1 immunotherapeutische behandeling, waarvan een overlevingswinst is aangetoond bij uitgezaaide prostaatkanker. Dit betreft sipuleucel-T, een vaccin dat gemaakt is van eigen afweercellen die zodanig zijn bewerkt dat ze de prostaatkankercellen herkennen en
‘aanvallen’. In een grote gerandomiseerde studie werd aangetoond dat behandeling met sipuleucel-T geen verbetering gaf van de tijd tot progressieve ziekte, maar wel van de overleving. Dat suggereert dat de vaccinatietherapie invloed heeft op de respons op volgende therapieën. In het VUmc is eerder een onderzoek verricht met een andere vorm van vaccinatietherapie, namelijk GVAX.
Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van een retrospectief onderzoek, waarin data verzameld zijn van
patiënten uit het VUmc die eerder hadden meegedaan aan een studie waarin het effect van GVAX onderzocht werd. Een deel van deze patiënten was behandeld met placebo in plaats van het vaccin. Er werd met name gekeken naar de respons op chemotherapie na de eerdere vaccinatiebehandeling. De respons op chemotherapie in de vorm van docetaxel was niet evident verschillend tussen de mensen die behandeld waren met het vaccin in vergelijking met de mensen die placebo hadden gehad. Echter, de respons op mitoxantrone (een andere vorm van chemotherapie) was veel langer dan op basis van de historie verwacht werd en langer dan in de placebogroep werd aangetoond. Aanvullend werd een analyse verricht van de aanwezige immuuncellen in het bloed van de patiënten. De patiënten met een langere respons op mitoxantrone hadden meer activatie van het
immuunsysteem (hogere CD8+ICOS+Tcell/Treg ratio en hogere pDC/mDSC ratio). Dit suggereert dat een behandeling met vaccinatietherapie inderdaad kan leiden tot verhoogde activiteit van het immuunsysteem en vervolgens een positief effect heeft op de respons op volgende therapieën. Zoals reeds hierboven beschreven, kunnen botzoekende radionucliden worden ingezet voor de behandeling van multifocale botpijn ten gevolge van uitzaaiingen van prostaatkanker. Er zijn reeds veel studies verricht waarin het effect van deze radionucliden op pijn beschreven is. Vaak werden in die trials patiënten met verschillende tumortypes geïncludeerd. Prostaatkanker typeert zich echter door de uitgebreidheid en het typisch sclerotische karakter van de botuitzaaiingen die bij deze ziekte optreden. In hoofdstuk 4 is onderzocht wat het effect is van de verschillende radionucliden op het bestrijden van botpijn specifiek ten gevolge van prostaatkanker. Hiervoor zijn alle eerder
gepubliceerde artikelen over pijnbestrijding bij prostaatkanker door middel van radionucliden verzameld. Deze artikelen werden alleen meegenomen in de systematische analyse als de resultaten specifiek voor prostaatkanker patiënten werden weergegeven en als tenminste 10 patiënten een behandeling met een radionuclide hadden gehad. Alle onderzochte radionucliden leidden tot een aanzienlijke pijnrespons, al waren de pijnrespons percentages iets hoger voor de beta-stralende radionucliden met een relatief korte halfwaardetijd. Lastig punt bij de analyse van de verschillende artikelen was, dat steeds een andere definitie van pijnrespons was gebruikt. Dat maakte het niet mogelijk om de resultaten in één analyse samen te vatten.
verbeterd zou kunnen worden als de standaard chemotherapie zou worden gecombineerd met radionuclide-therapie. In hoofdstuk 5 beschrijven we de resultaten van een fase I onderzoek naar de combinatie van docetaxel chemotherapie met rhenium-186-HEDP. Patiënten kregen een
standaarddosis chemotherapie. Na 3 chemokuren werd een injectie met rhenium-186-HEDP gegeven. Daarna volgden opnieuw 3 chemokuren, waarna nogmaals een injectie met rhenium-186-HEDP werd toegediend. De dosering van de rhenium-186-rhenium-186-HEDP werd in de verschillende dose-levels langzaam opgehoogd. Het resultaat van de studie was dat een combinatiebehandeling van rhenium-186-HEDP met docetaxel chemotherapie veilig was en goed uitvoerbaar.
Helaas kon het onderzoek met rhenium-186-HEDP niet worden voortgezet, omdat de kernreactor in Putten, waar dit radionuclide geproduceerd werd, gesloten werd. Als alternatief werd daarom overgestapt op rhenium-188-HEDP, dat vergelijkbare kenmerken heeft en zelf geproduceerd kon worden in het Meander Medisch Centrum in Amersfoort. In hoofdstuk 6 staan de resultaten van een gerandomiseerde fase II studie (de zogenaamde Taxium II-studie), die werd uitgevoerd in
verschillende centra in Nederland. Patiënten met een castratie-refractair prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd voor behandeling met standaard chemotherapie in de vorm van docetaxel danwel de combinatiebehandeling van docetaxel met rhenium-188-HEDP. De progressie-vrije overleving was niet significant verschillend tussen de beide groepen. Er waren echter relatief veel mensen in de combinatiegroep die ofwel slechts 1 gift rhenium-188-HEDP hadden gehad ofwel helemaal geen rhenium-188-HEDP. Door deze grote uitval van patiënten had de studie onvoldoende statische power om een verschil aan te kunnen tonen tussen de beide groepen. Aanvullend werd daarom nog een per-protocol analyse gedaan, waarin alleen de patiënten werden geanalyseerd die de volledige behandeling hadden gehad. In deze per-protocol analyse werd opnieuw geen significant verschil aangetoond in de tijd tot progressie, maar opvallend genoeg was er wel een significant verschil in overleving. Enige voorzichtigheid bij de interpretatie van deze bevinding is geboden, aangezien de studie niet primair was opgezet voor deze analyse. Daarentegen ondersteunt deze analyse wel de eerdere hypothese dat behandeling met botzoekende radionucliden het ziektebeloop van
prostaatkanker gunstig kan beïnvloeden. Wellicht is de tijd tot progressie niet het juiste eindpunt om dit effect te meten, maar moet gekeken worden naar totale overleving. Soortgelijke resultaten werden namelijk gezien in de studie met radium-223-chloride, waarbij ook een verbetering van de overleving werd gezien zonder een effect op de progressie-vrije overleving.
De meeste patiënten in de Taxium II studie waren nieuw gediagnosticeerd met castratie-refractair prostaatcarcinoom. Het zou kunnen dat het effect van botzoekende radionucliden samenhangt met de uitgebreidheid van de botuitzaaiingen. Daarom werd ook een studie opgezet waarin tweedelijns chemotherapie in de vorm van cabazitaxel werd gecombineerd met rhenium-188-HEDP. Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van de fase I ReCab studie. Hoewel in deze studie patiënten met een verder gevorderd stadium van de prostaatkanker werden geïncludeerd, leidde dit niet tot meer toxiciteit. Aansluitend zal een gerandomiseerde fase II studie worden verricht waarin gerandomiseerd wordt tussen cabazitaxel chemotherapie met of zonder rhenium-188-HEDP.
Conclusie
