20.000 kg aspirine en 45 bladzijden British Medical Journal

Commentaren

20.000 kg aspinne en 45 bladzijden British Medical Journal

250 O N D E R Z O E K C N N A A R Α Ν Τ Ι l R O M B O T I S C H E EFFFCTEN V A N A S P I R I N E

Vcideeld ovei 3 opcenvolgende nummeis van Bntish Medical Joiunal (BMJ) vcischeen m januan een ovei zichlsailikcl over de antiüombotische effecten van ace tylsahcylzuui Ήη 3 delen werden de lesultaten samcn-gevoegd van meei dan 250 onder/oeken, uitgevoerd tussen 1970 en 1990 (pieventie lespectievehjk van arte nele trombose, van vaatafsluiüngen en van veneuze trombose) De over/ichtsartikelen weiden gepubliceerd door de 'Antiplatelet Tnalists' Collaboiation', waarmee de Oxfoi dse auteurs willen aangeven dal de aitikelen gc-schieven konden woiden dankzi] de medeweikmg van de vcle ondeizoekeis van de ooispronkehjke ondei/oe ken In 1988 verscheen ei een soortgehjke metanalyse van dezelfde groep,4 gcncht op ailciiele tiombosc, die 25 ondeizoeken mct in totaal brjna 30 ooo patienten sa-menvatte (secundane pieventie na ceiebrale ischemie, myocai dinfarct of na angina pectons) Het nicuwe ovei zieht omvat mcei ondeizoeken, en beslaat niet alleen, in hei ic dcel, het voorkomen van artcnele tiombosc bi| patienten met een veigioot nsico (met gegevcns ovei cnca 70000 patienten) öl gezonde peisonen (pnmane pieventie, cnca 30000 peisonen), maai ook, in deel II, de pieventie van een afsluiting van een vaatomleidmg ot gedotteid bloedvat en, in deel III, van vencuze tiombose bi] patienten die geopeieeid woiden of langdung bed-legciig ζηη

In dit commentaai plaatsen wij enige kanttekeningen bi] de icsullaten en brj de gehanteeide methoden Wi| maken daarbij een kcuze vooi de belangujkste lesulta ten, en presenteren de/e op een lets andeic wijze dan in het BMI oveizicht, om icdenen die hierna woiden mt eengezet Bovendien gaan wij, waai het ßM/-overzicht uitsluitcnd gewijd is aan plaatjesiemmeis, in op de vei gehjkmg mct andeie voimen van antitiombotische be handehng, koitom op de vraag wat ζηη nu van dit alles de imphcatics vooi de piaküik9

G E B R U I K I E M E T H O D E I N H b l HM! O V L R / I C I 1 T

Lmdpunlen Een belangnjk punt is de keuze van de zo genaamde 'cindpunten' In hei BMJ oveizicht woiden ci vele gepresenleeid, van 'mcl-fatale mfaiclen' tot 'alle vormen van sterile samen De keuzc speell mel name Acadcmisüi Zickuihuib ald Klinische Epidemiologie en afd Ilunato logit Postbus 9600 2300 RC Leiden

Di Γ R Roscndial aus epidunioloog

AcddcmibLli Ziekcnhuib ald Klinische Epidemiologie cn ald Nein o logie Utiu.ht

Di A Algia aitb epidemioloog

Contsponiltntic adln, dl Γ R Rosendaal

Zie ook de aitikelen op bi 1000 1002 1018 10256111037

bij de onderzoeken ovei aitenele tiombose, waarbi] dit ook in hei verleden wel lol conlioveisen heefl geleid, men denke aan de 'Physicians' heallh study', een onder-zoek naar pnmaire pieventie met acelylsahcylzuur ondei Amcnkaanse aitsen dat voorlijdig werd gestaakl vanwege een gunstig effecl van acelylsahcylzum op de frequenlie van met-falale harlmfarclcn s Men wilde de

ailsen in de placebogroep dil voordeel mel onlhouden, hei aanlal sleifgevallen was echler geh)k in beide gioe-pen Onze vooikeur gaal daaiom uil naai een eindpunl waaun ook steifte veidisconleeid is Wij geven daaiom in de label, en waai mogehjk ook in de tekst, de resulla-len vooi een gecombmeeid eindpunl de som van alle myocai dinfarclen, alle ceiebiovasculaire accidenlen (CVA, ischemischc cn hemouagische) en 'vasculane slerfle' (alle steifte dooi Irombo-emboheen, bloedmgen en caidiale of onbekende oorzaken)

Odds leductie en nsicoi eduche In hei ßMJ-oveizichl woidl uilgebieid gcbiuik gemaakl van de effeclmalen Odds iaüo' en Odds leduclie' Deze zijn, zo schnjven de ondeizoekeis, gemakkeh]kei le berekenen lerwi]! de odds leduclie mel belangnjk veischill van de nsico-leduclie Toch vall op hei gebruik van de odds-ieduclie veel af te dingen Dit bcgnp sluil met aan bij hei dage hjkse denken ovei nsico Zo koml een veimindenng van hei nsico van 20/100 naar 15/100 ovei een mel een dnecl te begnipen nsicoieduclie van 25%, lerwrjl de odds-leduclie m dil gcval een moeilrjkei te vallen waarde van 29% heefl (namehjk (20/80-i5/85)/(20/8o)) Zoals dil voorbeeld ook laal zien, is er een oveischatlmg van hei effecl wanneei men de odds leduclie als een nsicoieduc-üc mlerpreleeil Bovendien is ei geen enkelc malhema lische noodzaak vooi hcl gebiuik van de odds reduclie m de conlexl van ccn klinische üial, men kan even goed de nsico's en de nsicoieduclics berekenen Daaiom pre senleien wi] m de label de nsicoieducües

De auleuis van de ßM/-melanalyse gebiuiken oven gens deze odds-reduclies om een malhemalisch elegante en eenvoudig loe te passen melhode vooi hei samenvoe-gen van onderzoeksresultatcn le kunnen gebruiken 4 De reden voor hun vooikeui is dal deze melhode 'assump-lievnj' zou zijn, en mel name met van de veionderslel hng van gehjkc achtel hggende behandehngseffeclen (homogemteit) in alle onderzoeken uil zou gaan, kort-om, deze melhode zou mel hei bekende veiwijt opioe-pen dal in een melanalyse appels en peren opgeleld wei-den Hoewel dit malhemalisch zo möge zrjn, kan men

zieh toch afviagen hoe, in geval van hetcrogenileit, een gemiddeld effect van onvergeh]kbare onderzoeken gein-terpieteerd zou moeten woiden Dit bhjft m dit geval ovengens een theoretisch punt, aangezien m het BMJ-overzicht juist opviel hoe gehjk de gevonden effectcn voor verschillende indicaties en paticntengioepen waren

Pubhkatiebias en mclusiecriteria De samenstellers van het overzicht hebben zieh veel moeite getroost zieh te wapenen legen een ander klassick problcem in een met analyse pubhkatiebias, het verschijnsel dat ondeizoe ken met 'positieve' resultaten vaker gepubhceerd wor-den dan tegenvallende onderzoeken6 Zij hebben

daarom ook met-gepubhceerde onderzoeken gezocht en m hun overzicht betrokken Door het raadplegen van ge-computenseerde literatuurbestanden zoals Medlme en Cuirent Contents en het doorvlooien van tijdschnften, vond men m eerste aanleg 413 gerandomiseerde onder-zoeken waarm acetylsahcylzuui of een andere plaatjes-antagonist veigeleken was met placebo, of, m een klei-ner aantal onderzoeken, twee regimcs van plaatjes-remmers vergeleken waren

Deze zucht naar compleetheid werd weer wat tcnict-gedaan door de toepassing van een aantal inclusiecnte na, waardoor meer dan 150 van de in totaal 413 onder-zoeken met in het over/icht werden opgenomen Aangezien sommige van de ciitcna nauwchjks omschre ven en ook tameh]k subjectief waren ('not propcrly ran-domised', 'confounded', 'extremely laige numbeis of subject lost to follow up'), zou het mformatief geweest ζηη wanneer het overzicht had laten zien of de geselec-teerde ondeizoeken in uitkomsten verschulden van de met-geselecteerde In het volgende vatten wi] de resulta-ten van de 250 onderzoeken samen

P R E V E N T I E V A N A R T C R I E L E I R O M B O S E

Uit een totaal van 171 geschikt bevonden onder/ocken, bleek dat acetylsahcylzuur een duidchjk gunstig effect had bij patienten met een gioot risico van een vasculaire

gebcurtems Dit betrof in totaal bi|na 70 ooo paücntcn met meestal een voorgeschiedems van myocardinfarct of ceiebiale ischemie ('transient ischaemic attack' (TIA) of hcrscnmfarct), die gemiddeld ongeveer 2 ]aar gcvolgd weiden Door acetylsahcylzuur weid het risico van het gecombmeerdc eindpunt (hartinfarct, beroerte, vascu-laire sterfte) met 24% vermmdeid, m vergehjkmg met placebo (zie de tabel) Dit werd bereikt dooi een wat kleinere reductie, van ongeveer een zesde, m vasculaire sterfte, en een grotere reductie m nict-fatale mfarcten (cerebraal of cardiaal), van ongeveei een derde De tota-le sterfte, altota-le oorzaken gecombineerd, nam met 15% af

De relatieve effecten verschulden nauwehjks voor de verschillende paücntengroepen (myocardinfarct, hersen-infarct, angma pcctons) Ook een onderverdehng in sub-groepen van patienten leverde nict veel verschillen op de percentuele effecten waren ongeveei gehjk voor mannen cn vrouwen, vooi ouderen en patienten van middelbare leefti]d, vooi hypcr- en normotensieven, cn voor diabetici en non-diabetici

Het werkehjke belang van een thciapie hangt echter mecr af van het absolute dan het lelatieve risico, zo is een reductie van het nsico met bijvoorbeeld 50% be-langnjk wanneer het basisnsico (m de placebogroep) 30 op de 100 bediaagt, maar tameh]k onmteressant wan-neer het basisnsico i op de mdjoen is Daaiom is het nodig ook naar absolute nsico's te kijkcn en te bedenken dat dezelfde nsicoieductie in procenten vooi de ene patientengroep van wezenhjk belang, en voor de andere irrelevant kan zijn Wanneer de verschillende patienten-groepen bi]een bezien werden, nam de absolute fiequen-tie van infaict en vasculane sterfte (het gecombineeide eindpunt) door behandehng met acetylsahcylzuur af van 15% naar 11%, m gemiddeld 2 ]aai

Men heeft ook gekeken naar de primane preventie van artende trombose, dus het effect van acetylsahcyl-zuui bi] gezonden Dit betrof slechts 3 onderzoeken, waarondcr de genoemde Physicians' health study, die bij elkaar toch zo'n 30 ooo Individuen leiden Zoals de tabel

Rcductio van het nsico door acetylsalicylzuui van ccn trombolischc gebouilcnis in een metanalysc m Butifh Mcdical foitinal'' cindpuntcn cn palicntkenmcrken aantal ander zocken /ollow up (gemiddeld in jaien) paticntcn mcl eindpunt (m %) bij

plcutljcsi cinmci placebo

iiiicoicdiiclic

(m %) ! (95% BI)

eindpunt myocaidmfaict/ CVA/vasculauc slcr/le

groot nsico 142 2 eerder harlmfaict 11 2 acuut h a r ü n l a i c t 9 2 ceiebrale ischciTuc 18 2 andei groot risico 104 2 klein risico (gc/onden) 3 5 eindpunt vaataßlintmg

bypass /Dottei ingiecp 46 s=l eindpunt diep veneuze tiombo^e

operatie/immobihsatie 53 0 l BI = bctrouwbaaihcidsinterval CVA = cercbiovasculair accidcnt

Rclatiel risico benadeid met Mantel Hacnszcl Schalter

11 4 135 106 184 6 9 4 5 177 248 147 171 144 222 9 2 4 8 270 33,6 24 (21 27) 22 (17 27) 25 (20 31) 18(1224) 30 (24 37) 9 ( l 19) 3 7 ( 3 2 4 1 ) 31 (24 36)

laat zien, is de risicorcductie slechts 9%, met een 95%-betrouwbaarheidsinlerval (BI) van -i tot 19%. Hierbij blijkt dat het absolute effect gering is door het läge uit-gangsrisico: voor het gecombineerde eindpunl een ver-mindering van 4,8 naar 4,5% in ongeveer 5 jaar follow-up, en voor vasculaire sterfte van 1,99 naar 1,92%. Ge-geven recente publikaties over de efi'ecten van antioxydantia blijft 'an apple a day keeps the doctor away' meer waar dan 'an aspirin a day keeps the doctor away'.7

Andere plaat/esaggregatieremmers. In directe

vergelij-kingen bleek geen enkele plaatjesantagonist of combina-üe daarvan effectiever dan acetylsalicylzuur allcen. Met name liet de toevoeging van dipyridamol aan acetylsali-cylzuur geen betere resultaten zien. In 10 onderzoeken naar arteriele trombose met dipyridamol alleen werd 20% risicoreductie voor het gecombineerde eindpunt bereikt met een 95%-BI van 4% risicotoename tot 39% afname.

Dosering van acetylsalicylzuur. In de meeste

onder-zoeken werd acetylsalicylzuur voorgeschreven in doses tussen 500-1500 mg per dag. Bij een lagere dosis van 75-325 mg per dag bleek het effect echter even groot, terwijl over nog lagere doses geen duidelijke uitspraken konden worden gedaan. Enkele belangrijkc onderzoeken met doseringen tot 75 mg werden gepubliceerd na maart 1990, de sluitingsdatum voor het SM/-overzicht. Het be-treft twee onderzoeken bij patienten met cerebrale ischemie, het Nederlands TIA-onderzoek en het Zweed-se SALT-onderzoek,s 9 waaruit blijkt dat 30-75 mg

acetylsalicylzuur per dag ongeveer even effectief is als hogere doseringen, terwijl hiermee minder bloedingscomplicaties optreden. In een ander onder-zoek met 75 mg acetylsalicylzuur per dag bij patienten met stabiele angina pectoris werd een risicoreductie van 29% aangetoond in vergelijking met placebo (gecombi-neerd eindpunt), hetgeen ongeveer gelijk is aan de be-vindingen bij hogere doseringen.10

Extrapolatie? Er zit een onmiskenbaar risico in

extra-polaties, zeker wanneer dit gebeurt van het ene naar het andere ziektebeeld. Het leeuwedeel van de gegevens over läge doseringen acetylsalicylzuur (< 325 mg) komt uit de cardiologische hoek: mögen deze nu geextrapo-leerd worden naar patienten met cerebrale ischemie? Enige voorzichtigheid is op zijn plaats, maar het is goed ook te bedenken dat mcn groepen patienten mogelijk de optimale behandeling onthoudt door onvoldoende ver te extrapoleren.

P R E V E N T I E V A N V A A T A F S L U I T I N G E N

Het 2e deel van het 5M/-overzicht is gericht op het ef-fect van acetylsalicylzuur bij vaatprothesen, waaronder coronaire bypass-transplantaten, perifere vaatprothesen en arterioveneuze shunts voor hemodialyse. In totaal 46 onderzoeken betroffen bijna 10.000 patienten, van wie de helft behandeld was met plaatjesantagonisten. In de overgrote meerderheid was de observatieduur i jaar of minder. Over alle onderzoeken tezamen bleek acetylsa-licylzuur te leiden tot een reductie van vaatafsluitingen van 37% (zie de tabel). Er waren geen duidelijke

ver-schillen naar locatie (coronair. perifeer) van de vaatpro-these, wel was er een groter gunstig effect (70% reductie van occlusie) bij de dialysepatienten. In absolute aantal-len trad bij de placebogroep bij 27% occlusie op, bij de behandelde groep bij 18%.

P R E V E N T I E V A N V E N E U Z E T R O M B O S E

In het 36 deel van het ßM/-overzicht worden 53 onder-zoeken aangehaald met mim 8000 patienten waarin is gekeken naar het effect van kortdurende profylaxe met acetylsalicylzuur ter voorkoming van veneuze trombose. Het betraf hier met name patienten die grote algemene of orthopedische Chirurgie ondergingen. De frequentie van diep-veneuze trombose tijdens de follow-up was 25% in de behandelde groep, en 34% in de onbehandel-de groep, een reductie van het risico van 31% (zie onbehandel-de ta-bel).

B I J W E R K I N G E N

Waar men het meest beducht voor zal zijn, is het optre-den van bloedingen. Er was bij de patienten met een eer-der myocard- of herseninfarct een duidelijke toename van het aantal hersenbloedingen, van 0,2% naar 0,3%, in gemiddeld 2 jaar observatietijd, terwijl ook bij de patien-ten met vaatprothesen het aantal ernstige bloedingscom-plicaties toenam. In beide gevallen gaat het om tienden van procenten, zodat dit nadelig effect meer dan gecom-penseerd wordt door de gunstige effecten wat betreft vasculaire gebeurtenissen en sterfte.

C O N C L U S I E S VOOR D E B E H A N D E L I N G M E T P L A A T J E S R E M M E R S

Welk beleid zou men nu bij de verschillende indicaties willen kiezen? Uit het samenvoegen van al deze onder-zoeken is het effect van plaatjesremmers nu wel genoeg-zaam bekend, zij het dat voor de meeste indicaties nog onduidelijk blijft wat er bij zeer läge doseringen (minder dan 75 mg per dag) gebeurt. Een uitzondering hierop vormen de patienten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct bij wie 30 mg even effectief bleek als de hogere doseringen. E|it is vooral van belang voor de ba-lans tussen effect en bijwerkingen. Indien men plaatjes-remmers voorschrijft, lijkt de keuze tussen de verschil-lende middelen niet zo ingewikkeld: acetylsalicylzuur doet het zeker net zo goed als andere plaatjesremmers, en er is geen voordeel verbunden aan de combinatie van plaatjesremmers.

A S P I R I N E O F A N T I C O A G U L A N T I A ?

De hamvraag is echter of men voor plaatjesremmers of andere antitrombotische therapieen zou moeten kiezen. Verrassenderwijs heeft men in de overzichtsartikelen er voor gekozen onderzoeken waarin acetylsalicylzuur met een ander antithromboticum (bijvoorbeeld heparine in de preventie van diep-veneuze trombose) werd vergele-ken, geheel buiten beschouwing te laten. Wij moeten daarom kijken wat er, voor een aantal belangrijke indi-caties, uit andere onderzoeken bekend is.

Behandeling na myocardinfarct. Voor de langdurige

taten van 3 onderzoeken voorhanden waann oiale antistollmgsbehandelmg met cumarmedenvaten verge-leken is met placebo het WARTS onderzoek, en de

Nederlandse 60 plus en de ASPECT-onderzoeken " n

Ge/amenlijk omvatten deze 3 ondeizoeken 5500 patien-ten Deze 3 onderzoeken hadden voor het gecombmeei de cmdpunt (myocardiniarct/CVA/vasculaire sterile) vnjwel dezelfde uitkomsten, namehjk nsicoreducties van 38% (het 60 plus onderzoek) en 35% (WARIS en ASPECT onderzoek), gezamenli|k leidend tot een schatting van een nsicoreductie van 35% (95%-BI 26 43) Door orale anticoagulantia werden het aantal reci diefinfarcten en het aantal beroerten (ischemische en bloedige tezamen) bi]na gehalveerd Dit is een sterkere reductie dan uit het ovemcht van de onderzoeken naar plaatjesremmers naar voren komt Hier staan het gemak en de lets grotere veihgheid van acctylsahcylzuur tegen-ovei Ei is ons slechts een onderzoek bekend met een di-rectc vergehjkmg tussen acetylsahcylzuur en orale anti

coagulantia het EPSIM-onderzoek 14 De inclusie van

patienten in dit onderzoek werd voortijdig gcstaakt van wege een groter aantal sterfgevallen in de acetylsalicyl zuur dan in de antistollmgsgioep, waardoor het onmo-gelijk leek ooit nog aan te tonen dat acetylsahcyl/uur beter zou zip, wat bhjkbaar wel net uitgangspunt was Het uitemdehjke resultaat was dus ook met significant ten voordelc van anücoagulantia Ί och, en dit met een zelfs nauwehjks gedocumentecrde en zeer matige anü-stolhngsbehandehng, was de nsicoreductie (vooi het ge-combineerde eindpunt myocardinfarct/CVA/vasculane sterfte) met anticoagulantia ten opzichte van acetylsah-cylzuur 21%

Somrmgen menen dat alleen op basis van zulke directe vergehjkingen uitsprakcn over de mentes van leder van beide behandelmgen gedaan zouden kunnen woiden onzes mziens zijn er momenteel meer dan voldoende ge gevens aanwezig om een patient na een hartinfarct uit te kunnen leggen wat van beide behandelmgen te verwach ten is, waarbij de balans ten gunste van orale anticoagu lantia doorslaat

Behandelmg na TIA of hersenmfarct Over de keu/c tussen acetylsahcylzuur en anticoagulantia bij de lange termijnbehandehng van patienten met TIA's of hersen-mfarcten is op het ogenbhk nog met zoveel te zeggen Het onlangs begonnen Nederlandse SPIRIT-ondeizoek is opgezet om hieromtrent meer duidehjkheid te bien-gen I5

Behandelmg na bypass-chuwgie Voor de behande-hng na aanbrengen van vaatprothesen is de keuze tussen deze twee behandehngsvormen evenmm duidehjk Het gunstige etfect van acetylsahcylzuur op vaatdoorganke-hjkheid is aanzienhjk, en de emge goede directe vergelij-king tussen acetylsahcylzuur en orale anticoagulantia voor patienten met een coronaire bypass, het vanuit Groningen gecoordmeerdc CABADAS onderzoek, het na i jaar observatie geen verschil zien l( Voor het open

houden van de bypass zou men op grond van dit onder-zoek voor acetylsahcylzuur kunnen kiezen Daar Staat tcgenover dat er geen gegevens over de klinische effec ten op längere termijn zijn, en men logischerwijs zou

ver-moeden dat vooi patienten met een coionanc bypass hetzelfde geldt als voor andere patienten met een groot iisico van artenele tiombose Hiei is dus duidehjk bc-hocfte aan gioter en langdunger ondeizoek

Preventie van hersenmfaiet bij atriumfibi dlatie Bij patienten met atnumtibnllatic, en al dan met ceiebialc ischemie zijn onderzoeken naar de prcvcntie van be roerten met acetylsahcylzuur en met orale anticoagulan-tia uitgevoerd, waaronder directe vergehjkmgcn, zoals het AFASAK-onderzoek het SPAF-onderzoek en het EAFT-onderzoek I 7 I ) In deze onderzoeken was het cf-fect van orale anticoagulantia sterker dan dat van acetyl sahcylzuui (50-60% leducüe van bcioerten met anticoa-gulantia, 20-40% met acetylsahcylzuur)

Pieventie van diep veneuze trombose Voor de mdica-tie picvenüe van diep-veneuze trombose is zondci cmg voorbchoud een vooikeursbehandelmg aan te wi]zen hepanne2 0 Want hoewel de auteurs van het overzichts-artikel teiecht opmerken dat de nsicoreductic door ace tylsahcylzuur groter blijkt dan algemeen weid aangeno-men zijn de resultaten toch veel slechter dan wat met subcutane hepaiine-mjecties te bereiken valt een leduc tie van het aantal diep veneuze tromboscn van nog geen derde met acctylsahcylzuui, tegen een vermmdermg met ruim twee deide met hepanne De absolute frequcntie van 20% diep-vcneuze trombose bij patienten die alge-meen chiruigische mgrepen hadden ondeigaan, steekt zeei ongunstig af bij de circa 5% met hepaime 2() Ei is alle reden te zoeken naar verdere verlagmg van deze per-centages, maar voor acetylsahcylzuur is hicrbij geen plaats Verdere verbetenng zal gezocht moeten woiden in meuwe antithrombotica zoals hirudmen, of m de com-bmalie van heparme en orale anticoagulantia

B E S C I I O U W I N G

Cnca 250 onderzoeken met bijna 100 ooo patienten, die naar een grove schalüng leert gezamenlijk mcei dan 20 ooo kg aspnme tot zieh namen het defmitieve woord h)kt met de 45 bladzi)den m BMJ gespi oken Het stuk is imposant als een gothische kathedraal, maar heeft ook ongeveer evenvecl meuwswaarde Zo bcvat het le deel, dat 25 pagma's beslaat, eigenhjk maar een paar relcvan te cijfers reducties van ongeveer een derdc m myocard mfarcten en beroerten, van ongeveer een zesde in vascu-laire sterfte en ongeveer een kwart vooi het gecom bmeerde eindpunt Dat had m een 'short report' van 2 bladzijden met i figuur gekund te meer daai wrj de mccste cijfers al kenden uit het eerdere ovcrzicht van deze zelfde groep uit 19884

Ei hjkt sprake te zijn van een tiend van steeds meei bladzijden teilende overzichtsartikelen Hieibij kan ook verwezen worden naar de, eveneens uit Oxfoid afkom-süge, pubhkatie over adjuvante medicamenteuze thera-pie bij borstkanker, die m 1992 zo'n 30 bladzijden van The Lancel besloeg 2I Deze ontwikkelmg van steeds uit gebreidcre overzichten (en als tweede atgeleidc com mentaren daarop) kan met onverdeeld positief beooi-deeld worden Ten eerste Staat er, zoals gezegd, weinig m dat wij met al wisten en dezellde pagma's zouden dan ook beter gebruikt kunnen worden voor 9-10 ongmcle

artikelen Ten tweede woidt het matenaal zo omvang-rijk dat het enige jaren bhjkt te kosten alles te verzame-len, zodat men noodgcdwongen allecn zeer grove sub-gioepanalysen kan uitvoeien, met onderverdelmgen m geslacht, leeftijd, hypertensie en diabetes. Hieimee gaat het enige onginele dat een metanalyse kan bevatten, een analyse van subgroepen die m de oorspronkehjke arüke-Icn vanwege hun geringe omvang met mogehjk was, m het geweld van de giote aantallcn verloren.

L I I L K A 1 U U R

1 Antiplalelel Tiialists' Collaboiation Collaboiativc oveivicw oi

lan-domiscd tnals öl anliplatclct thciapy - I Pievention of death, myo-caidial mlaiction, and stioke by piolonged anliplatelet Iheiapy m vanous categones ot paticnls Bi Mcd J 1994, 308 81-106

2 Anliplatclct Tnalistb Collaboialion Collaboialive ovciview o l i a n

-domised tnals öl anliplatelet Iheiapy - II Mamtenance öl vasculai gialt 01 artenal patency by antiplatclel thciapy Bi Med J 1994, 308 159-68

1 Antiplalelel Ti lalists' Collaboi alion Collaboi ative ovci view o f i a n

-domiscd tnals ot anliplatelet Iheiapy - III Reduclion m venous Ihiombobib and pulmonaiy embohsm by antiplatclct piophylaxis among suigical and mcclical paticntb Bi Med J 1994, 308 235-46

4 Antiplalelel Tnahsls' Collaboialion Secondaiy pievention of

vas-culai evenls by piolonged anliplalelcl Iheiapy Bi Med J 1988, 296 320-31

5 Stecnng Commiltcc öl Ihe Physicianb' Hcallh Study Reseaich

Gioup Final lepoil on Ihe aspinn component öl Ihe ongoing physi-cians' heallh sludy N Engl J Mcd 1989 321 129-35

6 Melkci HE de, Rosendaal FR, Vandcnbiouckc JP Hei belang van publikaliebias in de medisch-wetenschappeh|ke hleialuui Ned Tijdschi Geneeskd 1993, 137 2126-30

7 Hei log MOL, Feskcnb EJM Hollmail PCH, Katan MB, Kiomhout

D Dictaiy antioxidant llavonoidsandiisk öl coionaiy hcait discabc Ihe Zutphcn Elclcily Sludy Lanccl 1993, 342 1007-11

s The Dulch TIA Tnal Sludy Gioup A companson öl two doscb öl

aspinn (30 mg vs 283 mg a day) m patienls atlci a üansienl ischemic altack or mmor ischemic stroke N Engl J Med 1991, 325 1261-6

9 The S ALT Collaboialive Gioup Swedish Aspum Low-dose Tnal

(SALT) 75 mg aspinn äs sccondaiy piophylaxib allci ceiebiovascu-lai ischacmic evenls Lancel 1991, 338 1345-9

10 Juul-Mollei S, Edvaidsson N, Jahnmal/ B, Rosen Λ, Soicnsen S,

Omblus R loi Ihe Swedish Angina Pectons Aspinn Tnal (SAPAT) Gioup Double-blind lnal of aspinn in pnmaiy pievention öl

myo-caidial mlaiction m palients with stable chionic angina pecloiis Lancel 1992, 340 1421-5

11 Smith P Amesen H Holme l The ellect oi waifarm on mortality and lemfaiclion altci myocaidial mfaiction N Engl J Med 1990,323 147-52

17 The Sixty Plus Remfaiction Sludy Gioup A double-blind lnal to

assess long-term oial anticoagulanl thcrapy m eldeily palients aftei myocardial mfaiclion Lancet 1980 n 989-93

n Beigen PFMM van Azai AJ, Jonker JJC Oiale anticoagulantia na

een myocaidinfaict wcimg cöcct op steifte maai slerke vermmde i mg van caidialc en cciebiovasculanc comphcaties, een gerandomi seeid ondeizoek Ned Ti|dschi Geneeskd 1994 138 1018-24

14 The EPSIM Rebeaich Gioup A conliolled compaiison of aspinn

and oial anticoagulants in pievenlion of dealh aflei myocaidial mfaiclion N Engl J Med 1982 307 701-8

15 Algia A SPIRIT nieuwe levensgeesten vooi

antislollmgsbchandc-lingbi] de sccundanc picventie van heisemnfaiclen9 Een meuw

on-deizoek Ned Ti]dschi Geneeskd 1994 138 1037-9

16 Meer J van dei, Lie KI Geen vooideel van de toevocgmg van

dipy-lamidol aan, öl van oiale anticoagulanlia m vergelijkmg met, een läge dosis acetylsalicyl/uui (50 mg pci dag) bi] de preventie van veneuze-liansplantaatafsluilmg na coionane bypass-clururgie Ned Tijdschi Geneeskd 1993, 137 1654-62

17 Pctersen P, Boysen G, Godlfiedsen J, Andeisen ED, Andeiscn B

Placcbo-conli ollcd i andomised tnal of wai fai m and aspn in for pi e-vention öl thiomboembohc comphcations m chionic atnal fibiilla-tion The Copenhagen AFASAK study Lancel 1989, i 175-9

l sSüoke Pievention in Atnal Fibiillation Invesligalois Stroke

pie-venlion m aliial fibiillalion study (mal lesults (SPAF) Circulation 1991, 84 527-39

19 Latum JC van Het 'Euiopese atiiumfibiillatie-ondcizoek' secun-danc picventie van tiombo-cmbohschc comphcaties met oiale anti-coagulantia öl acetylsalicyl/uui bi| patienlen met mel-ieumatisch atiiumlibnlleien Ned Tiidschi Geneeskd 1994, 138 1025-31

20 Nuimohamed MT, Rosendaal FR, Bullei HR, et al

Low-molcculai-wcighl hcpaim vcisus slanclaid hepaim m geneial and orlhopacdic suigciy a mela-analysis Lancel 1992, 340 152-6

"*' Eaily Bieast Cancci Tiiahsts Collaboiativc Gioup Systenuc tieal-menl of eaily bieasl cancer by hoimonal, cylotoxic 01 immune thei-apy 133 landomiscd liials mvolvmg 31000 lecuiiences and 24000 dcathb among 75000 womcn Lancet 1992, 339 1-15, 71-85 Aanvaaid op 21 maait 1994