door S.A. Eshuis, K.L. Leenders, G. Andringa en A.R. Cools
Inleiding
De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door het afsterven van dopaminerge neuronen, met name in de substantia nigra pars compacta. Het is één van de meest frequente neurodegeneratieve aandoeningen, die vooral de oudere bevolking treft.
De incidentie wordt geschat op 20 per 100.000
per jaar en stijgt tot 1% van de bevolking ouder dan 50 jaar.1,2 Door vergrijzing van de bevolking zal behandeling van de ziekte van Parkinson steeds belangrijker worden. Behandeling bestaat tot nu toe uit symptomatische therapie. Echter, neuro- protectieve strategieën waarbij wordt getracht het degeneratieve proces te vertragen, dan wel stop te zetten, worden momenteel onderzocht. Met behulp van dopamine-agonisten en levodopa preparaten, al of niet vergezeld van andere stoffen, kunnen vele klachten worden bestreden, maar deze medicijnen stoppen of vertragen het proces niet. Bovendien zullen bij langdurig gebruik van deze medicamenten doorgaans ongewenste complicaties ontstaan, die moeilijk te behandelen zijn. Aangezien de eindstadia van de ziekte van Parkinson vaak met veel invaliditeit gepaard gaan, zou voorkomen of vertragen van het neurodegeneratieve proces zeer wenselijk zijn. In dit kader is het begrip neuroprotectie gedurende de laatste jaren vaker aan de orde geweest. Ideaal zou zijn om de oorzaak van de ziekte van Parkinson te kennen, om vervolgens deze oorzaak te kunnen uitschakelen. Ofschoon vermoedelijk genetische en omgevingsfactoren bij de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson een rol spelen, is de achter- grond van deze ziekte ondanks intensief onderzoek nog niet afdoende bekend.
Etiologie
Ofschoon de exacte oorzaak van het afsterven van dopaminerge neuronen nog niet bekend is, wordt aangenomen dat oxidatieve stress, vrije radicaal pro- ductie, excitotoxiciteit en mitochondriale verande- ringen en apoptose een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson. Apop- tose is de meest voorkomende vorm van geprogram- meerde celdood en wordt onder andere gekenmerkt door het relatief lang in stand blijven van cel- en kernmembranen, vorming van chromatine massa in de celkern en de afwezigheid van een ontstekings- reactie. Tijdens de ontwikkeling van de hersenen, waarbij cellen spontaan degenereren, speelt apop- tose een belangrijke rol als een normaal fysiologisch gebeuren.3De hoeveelheid rijpe dopaminerge neuro- nen wordt tijdens de ontwikkeling gereguleerd.
N E U R O F A R M A C O L O G I E
T R E F W O O R D E N
ZI E K T E V A N PA R K I N S O N; N E U R O P R O T E C T I E;
N E U R O D E G E N E R A T I E; A P O P T O S E; M P T P -
R E S U S M O D E L; P R O P A R G Y L A M I N E; TC H 3 4 6 .
Principes van apoptose en neuro- protectie met nieuwe apoptose- remmer TCH346 bij Parkinson
Samenvatting
Bij de ziekte van Parkinson is er vermoedelijk sprake van apoptose, de meest voorkomende vorm van geprogrammeerde celdood. Door apoptose te remmen, kan wellicht het progressief verlopend proces van afsterven van de cellen in de substantia nigra pars compacta worden tegen- gegaan. Bij apoptose blijkt GAPDH een belang- rijke rol te spelen. TCH346 blijkt de werking van GAPDH te kunnen verminderen en derhalve apoptose te remmen.
Knaagdiermodellen van de ziekte van Parkinson hebben reeds aangetoond dat TCH346 een neuro- protectief effect kan hebben. In de hier beschreven studie is dit effect getest bij 8 resusapen, bilate- raal gelaedeerd door MPTP. Het effect van TCH346 werd beoordeeld aan de hand van gedragsana- lyse en FDOPA-PET-scans. Zowel uit de gedrags- studies als uit de FDOPA-PET studies kwam naar voren dat TCH346 beschermt tegen de degene- ratie van nigro-striatale dopaminerge neuronen geïnduceerd door MPTP.
(Ned Tijdschr Neurol 2002;2:139-143)
Genetische en omgevingsfactoren kunnen regulatie hiervan beïnvloeden en hierdoor tevens de kans om de ziekte van Parkinson te ontwikkelen.
Bij post-mortem onderzoek van hersenen van patiën- ten met de ziekte van Parkinson zijn aanwijzingen voor apoptose, waaronder chromatine massa in de celkern, gevonden.4 In andere studies wordt dit bewijs echter niet gevonden. Zelfs als apoptose niet direct de oorzaak is van de ziekte van Parkinson, maar een rol speelt bij de progressie van de aandoening, kan beïnvloeding hiervan een belangrijke aanpak zijn om het degeneratieve proces te vertragen.5 Door apoptose te remmen kan eventueel het voortgaande proces van afsterven van de cellen in de substantia nigra pars compacta worden tegengegaan.
Apoptose en apoptose-remmers
Een belangrijk enzym dat betrokken is bij apoptose, is het glycolytisch enzym glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH).6Bij apoptose is er sprake van overexpressie van GAPDH. Dit leidt tot een verhoogde hoeveelheid GAPDH, dat zich met name in de kern ophoopt. In hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson is accumulatie van GAPDH in de celkern van dopaminerge neuronen in de substantia nigra gevonden. Door ophoping van GAPDH in de kern raakt het functioneren van de
cel gestoord wat uiteindelijk celdood tot gevolg heeft.
Echter, GAPDH kan zijn bijdrage aan apoptose alleen uitoefenen in de tetrameer vorm en niet in de dimeer vorm. Door GAPDH om te zetten in de dimeer structuur kan apoptose worden geremd.
Door ophoping van GAPDH in de kern te voor- komen kan eveneens apoptose worden geremd.
Een goede kandidaat hiervoor is TCH346 (dibenzo [b,f]oxepin-10-ylmethyl-methyl-prop-2-ynyl-amine).
Dit propargylamine voorkomt in vitro apoptose van neuronen, welke door overexpressie van GAPDH geïnduceerd is.7Waarschijnlijk is de werkzaamheid gebaseerd op het voorkómen van ophoping van GAPDH in de kern en/of door GAPDH om te zet- ten van de tetrameer vorm naar de dimeer structuur, waardoor het minder apoptotisch werkt.8TCH346 lijkt structureel op deprenyl, een MAO-B-remmer.
Deprenyl is in het verleden uitvoerig getest op neuroprotectieve eigenschappen. Het blijkt neuro- protectief te werken in meerdere cellulaire en knaagdiermodellen voor de ziekte van Parkinson. De DATATOP (Deprenyl And Tocopherol Anti- oxidative Therapy of Parkinsonism)-studie toonde aan, dat deprenyl significant het tijdstip uitstelde waarop levodopa therapie nodig was. Dit bleek echter grotendeels te berusten op een symptomatisch effect.9 Mogelijk dat het onvoldoende neuroprotectief effect kan worden verklaard uit de toxische metabo- lieten van deprenyl: amfetamine.10Propargylamines Figuur 1. Gedragsanalyse rechter ledematen bij baseline, na unilaterale MPTP toediening linker a. carotis en op verschillende tijdstippen na de tweede toediening van MPTP in de rechter a. carotis.
zonder amfetaminerge metabolieten zijn derhalve effectiever bij neuroprotectie in de ziekte van Parkinson. TCH346 heeft, in tegenstelling tot deprenyl, geen toxische metabolieten en is geen MAO-B-remmer. TCH346 is in verscheidene cel- en dierstudies van de ziekte van Parkinson getest en toont neuroprotectieve eigenschappen, die kwalitatief gelijk zijn, maar kwantitatief (100x) sterker zijn dan die van deprenyl. TCH346 is niet alleen in staat om dopaminerge neuronen in vitro te redden van apoptotische celdood, maar lijkt ook veelbelovend in knaagdiermodellen van Parkinson.11Doses van 0,0014-1,4 mg/kg TCH346 tweemaal per dag gegeven gedurende 18 dagen werkt neuroprotectief in muizen. Tevens voorkomt het degeneratie van de substantia nigra en motore symptomen geïnduceerd door lage doses 6-OHDA in het rattenmodel van de ziekte van Parkinson.12
Neuroprotectie met TCH346 in MPTP- gelaedeerde resusapen
Om het neuroprotectieve effect van TCH346 beter te kunnen onderzoeken, zijn de knaagdierstudies uitgebreid naar een dier dat meer op de mens lijkt, zowel qua motore functie, als qua hersenstructuur:
de resusaap. Apen behandeld met 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), een selectieve neurotoxine voor dopaminerge cellen, vormen een
model dat sterk op de ziekte van Parkinson lijkt, inclusief de bijbehorende gedrags-, cognitieve, bio- chemische en histologische veranderingen.13Op basis hiervan kunnen chirurgische en farmacologische behandelingen worden beoordeeld. Klinische symp- tomen worden beoordeeld door een primaten sco- ringsschaal te gebruiken en de hoeveelheid doelge- richte bewegingen van de ledematen te tellen. Door middel van positron emissie tomography (PET)-scans met 6-[18F]fluoro-L-dopa (FDOPA), een analogon van 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) en pre- cursor van FDopamine, kan in vivo de presynaptische dopamine functie en derhalve degeneratie van het nigrostriatale dopaminerge systeem worden beoor- deeld.
Van 8 resusapen werd, om uitgangswaarden te ver- krijgen, het motore gedrag gescoord en een FDOPA- PET-scan verricht. Vervolgens kregen alle dieren 2,5 mg MPTP in de linker a. carotis toegediend, waarna opnieuw het motore gedrag werd geanaly- seerd en een FDOPA-PET-scan werd verricht. Na 8 weken kregen alle dieren 1,25 mg MPTP in de rechter a. carotis toegediend. Vier dieren kregen 2 uur na de tweede MPTP laesie hun eerste subcutane injectie met TCH346 (0,014 mg/kg) en 4 dieren kregen zoutoplossing. Gedurende de daarop volgende 14 dagen werd 2 keer per dag TCH346 of zoutop- lossing geïnjecteerd. Het gedrag werd geanalyseerd Figuur 2. Gedragsanalyse linker ledematen bij baseline, na unilaterale MPTP toediening linker a. carotis en op verschillende tijdstippen na de tweede toediening van MPTP in de rechter a. carotis.
en 5 weken na de tweede MPTP-injectie vond de laatste FDOPA-PET-scan plaats.
Na de eerste MPTP injectie vertoonden alle dieren milde parkinsonistische symptomen en verminder- de de hoeveelheid doelgerichte bewegingen van de rechter, maar niet van de linker ledematen. Alle dieren toonden een duidelijk verminderde FDOPA- opname in het linker striatum, terwijl de opname in het rechter striatum normaal bleef. De tweede MPTP injectie resulteerde bij de dieren die zout- oplossing hadden gekregen, in een verergering van het parkinsonisme, waarbij de hoeveelheid doelge- richte bewegingen van de linker ledematen sterk afnam.
De FDOPA-opname in het rechter striatum was duidelijk verminderd. Echter, de dieren die TCH346 hadden gekregen, ontwikkelden geen klachten aan de linkerkant en bleven motoor gelijk. De opname van FDOPA in het rechter striatum bleef bij deze groep dieren eveneens gelijk. De dieren die TCH346 hadden gekregen ontwikkelden dus gedragsmatig geen parkinsonisme en toonden geen reductie van striataal dopamine metabolisme.
Conclusie
Bij bilateraal MPTP-gelaedeerde resusapen beschermt subcutaan toegediend TCH346 het nigrostriataal systeem tegen neuronaal en functioneel verval na toediening van het neurotoxine MPTP. Op grond van deze bevinding en bovenstaande argumenten heeft TCH346 de potentie om neuroprotectieve invloed uit te oefenen. Recentelijk is de eerste effectiviteitsstudie met dit medicijn van start ge- gaan. Indien hieruit blijkt dat TCH346 neuropro- tectief werkt bij patiënten, zou dit het eerste neuro- protectieve middel voor de ziekte van Parkinson in de praktijk zijn. Hoewel tot nu toe enkele middelen in in vitro of dierexperimenteel onderzoek protec- tieve eigenschappen getoond hebben, hebben deze bij de mens nog niet tot positieve resultaten geleid.
Referenties
1. Gilmore R. Movement disorders in the elderly. Geriatrics 1984;39:6:65-6.
2. Schapira AH. Science, medicine, and the future: Parkinson's disease. BMJ 1999;318:7179:311-4.
3. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological
Figuur 3. FDOPA PET-scans voor, na unilaterale toediening van MPTP in de linker a. carotis en na toedie- ning van MPTP in de rechter a. carotis bij een resusaap met TCH346 (bovenste rij) en een resusaap met zoutoplossing (onderste rij).
phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.
Br J Cancer 1972;26:4:239-57.
4. Anglade P, Vyas S, Javoy-Agid F, Herrero MT, Michel PP, Marquez J et al. Apoptosis and autophagy in nigral neurons of patients with Parkinson's disease. Histol Histopathol 1997;12:
1:25-31.
5. Burke RE, Kholodilov NG. Programmed cell death: does it play a role in Parkinson's disease? Ann Neurol 1998;44(3 Suppl 1):S126-33.
6. Sunaga K, Takahashi H, Chuang DM, Ishitani R.
Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is over-expressed during apoptotic death of neuronal cultures and is recognized by a monoclonal antibody against amyloid plaques from Alzheimer's brain. Neurosci Lett 1995;200(2):133-6.
7. Kragten E, Lalande I, Zimmermann K, Roggo S, Schindler P, Muller D et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, the putative target of the antiapoptotic compounds CGP 3466 and R-(-)-deprenyl. J Biol Chem 1998;273(10):5821-8.
8. Carlile GW, Chalmers-Redman RM, Tatton NA, Pong A, Borden KE, Tatton WG. Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum withdrawal: conversion of tetrameric glyceral- dehyde-3-phosphate dehydrogenase to a dimer. Mol Pharmacol 2000;57(1):2-12.
9. Koller WC. Selegiline monotherapy in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 1996; 47(6 Suppl 3):S196-9.
10. Tatton WG, Ansari K, Ju W, Salo PT, Yu PH. Selegiline induces "trophic-like" rescue of dying neurons without MAO inhibition. Adv Exp Med Biol 1995;363:15-6.
11. Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG. Neurorescuing effects of the GAPDH ligand CGP 3466B.
J Neural Transm Suppl 2000;(60):197-214.
12. Andringa G, van Oosten RV, Unger W, Hafmans TG, Veening J, Stoof JC et al. Systemic administration of the propar- gylamine CGP 3466B prevents behavioural and morphological deficits in rats with 6-hydroxydopamine- induced lesions in the substantia nigra. Eur J Neurosci 2000;12(8):3033-43.
13. Eberling JL, Bankiewicz KS, Jordan S, VanBrocklin HF, Jagust WJ. PET studies of functional compensation in a primate model of Parkinson's disease. Neuroreport 1997;8(12):2727-33.
AA N W I J Z I N G E N V O O R D E P R A K T I J K
1 Tot nu toe bestaat er voor de klinische praktijk nog geen effectieve neuroprotectieve therapie voor de ziekte van Parkinson.
2 Dierexperimentele studies hebben aangetoond, dat de apoptoseremmer TCH346 een neuro- protectief effect kan hebben.
3 Experimentele klinische studies zijn gestart om het neuroprotectieve effect van TCH346 bij patiënten met de ziekte van Parkinson te beoordelen.
Correspondentie-adres auteurs:
Mw. Drs. S.A. Eshuis, AGNIO Neurologie
Academisch Ziekenhuis Groningen Afdeling V4 Neurologie
Postbus 30001 9700 RB Groningen Tel: 050-3612433 Fax: 050-3611707
E-mail: s.a.eshuis@neuro.azg.nl
Prof. Dr. K.L. Leenders, neuroloog Academisch Ziekenhuis Groningen Afdeling V4 Neurologie
Postbus 30001 9700 RB Groningen
Mw. Dr. G. Andringa, bioloog National Institutes of Health 9000 Rockville Pike
Bethesda MD 20892 VS
Prof. Dr. A. Cools, neurofarmacoloog Katholieke Universiteit Nijmegen Postbus 9102
6500 HC Nijmegen
