Methods for efficient drug development in neuropschiatric diseases
Proefschrift door Joep Schoemaker, te verdedigen op 10 oktober 2018 aan deUniversiteit van Tilburg Publiekssamenvatting
Klinisch onderzoek bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen tegen neuropsychiatrische ziekten (zoals schizofrenie en depressie) is vaak niet optimaal en doorgaans moeilijk te verbeteren. Dit komt door een moeizame diagnose van ziektebeelden, die vrijwel altijd uit meerdere symptomen bestaan en waarvan de relatieve ernst lastig is te meten, zo schrijft Joep Schoemaker in zijn
proefschrift, getiteld ‘Methods for efficient drug development in neuropsychiatric diseases’.
De auteur, jarenlang werkzaam geweest als onderzoeksleider binnen de farmaceutische industrie, heeft in zijn proefschrift vier klinische studies opgenomen die vanuit verschillende invalshoeken waren opgezet om in een zo kort mogelijke tijd duidelijkheid te verkrijgen over de werking en verdraagbaarheid van nieuwe proefmedicijnen tegen symptomen van depressie en schizofrenie. Daarnaast heeft hij nader onderzocht waarom depressieve patiënten vaak goed reageren op een placebo (nepmiddel) en menig schizofrene patiënt vervroegd uit een studie stapt terwijl de medicatie vaak toch goed lijkt aan te slaan. Immers, wanneer veel patiënten verbeteren op placebo of vroeg wensen te stoppen met deelname aan een studie maakt dat de interpretatie van resultaten extra lastig, zo niet ondoenlijk.
De rol van de patiënt
De meetbaarheid van geneesmiddelwerking (en daarmee de efficiëntie van klinisch onderzoek) wordt in belangrijke mate bepaald door de mate waarin patiënten gemotiveerd zijn om aan dubbelblinde studies deel te nemen. Bijna 1500 patiënten met schizofrenie werden bereid gevonden om 12 tot 52 weken lang deel te nemen aan in het proefschrift beschreven klinische studies, waarbij hun oude medicatie kon blijven worden gebruikt of inname van het testmiddel bij succesvolle afronding van de hoofdstudie kon worden voortgezet. Twee maatregelen die voor veel patiënten aantrekkelijk zijn.
Het belang van goede onderzoeksmethodes
Zuivere metingen stellen vaak erg hoge eisen aan de onderzoeksopzet, die uiteindelijk in haar geheel als te kostbaar kan worden beschouwd. In het proefschrift worden twee voorbeelden gegeven van studie-bezuinigingen, die uiteindelijk kunnen leiden tot slecht interpreteerbare resultaten en de noodzaak tot kostbare herhaling van onderzoek. Zo werd verzuimd om in een Japanse studie een placebo-arm mee te nemen, waardoor de autoriteiten uiteindelijk onvoldoende waren overtuigd van de werking van het oorspronkelijk Europese antidepressivum om het tot de Japanse markt toe te laten. Een tweede voorbeeld betreft additionele metingen en analyses die meestal achterwege worden gelaten, maar het in een gerapporteerde studie mogelijk maakten om een zwakke verbetering op lage doses van het testmiddelals toevallig resultaat af te doen en verdere ontwikkeling stop te zetten. Aan de hand van uitgebreid literatuuronderzoek en post-hoc analyses konden uiteindelijk geen patiënt- of studiekarakteristieken worden aangewezen die verband houden met placebo respons in depressie of het besluit van schizofreniepatiënten om voortijdig uit een studie te stappen.
Conclusies
Placebo-gecontroleerd onderzoek blijft de norm voor het aantonen van de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen. Bij de opzet van dubbelblinde studies dient te worden gecompenseerd voor respons op placebo en voortijdige patiënt-uitval door middel van een verhoogde steekproefgrootte. Tijdens de vroege klinische fase is het wenselijk om iedere vorm van ruis weg te nemen door middel van
