Inleiding wijking. Het Philadelphia (Ph+-) chromosoom wordt
Uitkomsten van twintig jaar allogene stamceltransplantatie bij kinderen met chronische myeloïde leukemie in het Leids Universitair Medisch Centrum
Samenvatting
In dit artikel zijn de resultaten geëvalueerd van twintig jaar allogene bloedstamceltransplantatie als behandeling van kinderen met chronische myeloïde leukemie.
Van alle patiënten met chronische myeloïde leuke- mie die in de periode 1982-2002 op de afdeling Kindergeneeskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum een allogene bloedstamcel- transplantatie hebben ondergaan, met een follow- up van minimaal 18 maanden (n=19), werden de medische gegevens geëvalueerd.
De ziektevrije overleving was ruim 50% bij een overleving van ruim 60%. Zeven patiënten zijn overleden, waarvan slechts één als gevolg van een recidief na transplantatie. De andere zes patiënten overleden aan een infectie. Twee patiënten met een recidief na transplantatie zijn nog in leven, met respectievelijk een moleculaire remissie en
een hematologische remissie na behandeling met donorlymfocyteninfusies en imatinib. Zeven pa- tiënten ontwikkelden een omgekeerde afstotings- reactie (‘graft-versus-host disease’), waarvan slechts één in een ernstige vorm (graad IV).
Allogene stamceltransplantatie bij kinderen met chronische myeloïde leukemie met een HLA-iden- tiek familielid of een onverwante stamceldonor (‘matched unrelated donor’) blijft de eerste keus van behandeling.
Betere infectiebewaking zou in de toekomst kunnen leiden tot een betere uitkomst van bloedstamceltransplantatie bij kinderen. De rol van imatinib in de behandeling van chronische myeloïde leukemie zal in de komende jaren duide- lijker moeten worden, wanneer follow-upgegevens beschikbaar komen.
(Ned Tijdschr Oncol 2004;1(5):178-184)
F.C.H. Abbink, K.A. Schuitevoerder, R.G.M. Bredius, S.M. van Walraven, J.K. Anninga en R.M. Egeler
chronische myeloïde leukemie; kinderen; allogene beenmergtransplantatie.
A u t e u rs
Tre f w o o rd e n
goede controle van het ziektebeeld kan geven, met minimale bijwerkingen.4,5Dit middel wordt voorals- nog echter alleen in studieverband gebruikt. In dit artikel worden de resultaten besproken van allogene SCT bij kinderen met CML die sinds 1982 op de kinderafdeling van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) zijn verricht.
Patiënten en methoden
In de periode 1982-2002 ondergingen in het LUMC 19 patiënten met CML een allogene SCT met been- merg of perifere bloedstamcellen van verwante of onverwante donoren. De gegevens van alle patiënten konden worden geëvalueerd met een follow-up van minimaal 18 maanden. Patiëntengegevens werden verzameld door middel van retrospectief statusonder- zoek en de databestanden.
Isolatie, decontaminatie en transfusies
Alle patiënten kregen omgekeerd geïsoleerde verpleging in een isolator met laminaire luchtstroom of een zogenaamde ‘ultraclean-room’ (UCR). Zij kregen totale darmdecontaminatie met niet te resorberen antibiotica en amfotericine B of fluconazol per os.
Tegelijkertijd vond applicatie van decontaminatiepasta op de mondslijmvliezen plaats. De decontaminatie werd regelmatig gecontroleerd door middel van microbiële kweken van faeces, keel en huid. De decontaminatie werd gestaakt bij hematologisch herstel, waarna gerecontamineerd werd met humane geïsoleerde anaërobe intestinale donorflora. In de transfusiebe-
hoefte werd voorzien door toediening van bestraalde erytrocyten- en thrombocytentransfusies, waarbij voor- af depletie van leukocyten heeft plaatsgevonden.
Resultaten
Patiëntenkenmerken voor stamceltransplantatie Binnen de patiëntengroep bevonden zich tien jon- gens en negen meisjes met een gemiddelde leeftijd van 8,7 jaar (1,6-17,8 jaar) ten tijde van de SCT. Bij diagnose bevonden zestien kinderen zich in de chro- nische fase en drie kinderen in de fase van een blasten- crisis. Zij waren allen in de chronische fase ten tijde van de transplantatie. Bij alle patiënten werd een chromosoomafwijking geconstateerd. In zeventien gevallen betrof het een afwijking in het Philadelphia- chromosooom. Bij één patiënt werd een variant van het Philadelphia-chromosoom gevonden, namelijk t(8;9)(p11:q34). Bij één patiënt werd een translocatie gevonden niet passende bij CML, namelijk t(5:14) (q32;q33).
Alle patiënten kregen chemotherapie voorafgaand aan de transplantatie. Het mediane interval tussen diagnose en SCT bedroeg 1,7 jaar (3 maanden-5,7 jaar).
Donor en transplantaat
Tot 1990 ondergingen alleen kinderen met CML een transplantatie die een HLA-identiek broertje of zusje hadden (‘identical related donor’, IRD). Pas vanaf 1990 werd transplantatie met stamcellen van een onverwante donor (‘matched unrelated donor’, MUD) voor deze ziekte geïndiceerd. Zes kinderen kregen vol beenmerg van een HLA-identiek broertje of zusje.
Tien kinderen kregen een MUD-transplantatie.
In de periode tot 1994 werden 6/6- of 5/6-gematchte donoren geselecteerd (HLA-A, -B, -DR serologisch niveau). Sindsdien wordt gestreefd naar een 10/10- of 9/10-gematchte donor (HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1*, -DQB1* op allelniveau) (via de Nederlandse beenmerg- donorenbank; Europdonor, persoonlijke communi- catie). Bij de MUD-transplantaten vond in de beginperiode altijd standaard T-celdepletie plaats, later enkel in geval van ‘mismatch’ (<8/10). Twee patiënten kregen beenmerg van een niet-HLA-iden- tiek familielid (‘other related donor’, ORD), waaruit de T-cellen waren verwijderd. Eén patiënt stootte twee keer een haplo-identiek transplantaat van respectieve- lijk vader en moeder af, waarna alsnog een derde T-celgedepleteerde 'mismatch' MUD-SCT volgde.
Conditionering
De conditionering bestond uit myeloablatie en immuunsuppressie zoals in Tabel 1, op pagina 181 is O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Figuur 1. Kaplan-Meier-overlevingscurven van negentien jonge patiënten met chronische myeloïde leukemie die een allogene bloedstamceltransplantatie ondergingen tussen 1982 en 2002.
op cyclofosfamide (Cy) (120 mg/kg). Door de jaren heen werd Cy gecombineerd met Ara-C (2-4 gr/m2) (n=10), busulfan (3,2 mg/kg) (n=3) en etoposide (700 mg/m2) (n=1). Immuunsuppressie vond plaats middels anti-LFA-1(1,4-2,8 mg/kg) (n=7), anti-thy- mocytenglobuline (ATG) (10 mg/kg) (n=4) en/of Campath (0,8-1 mg/kg) (n=8). Alle kinderen ouder dan twee jaar kregen totale lichaamsbestraling (TBI) in een dosering afhankelijk van de leeftijd: 2-3 jaar 7 Gy, 4-10 jaar 7,5 Gy, ouder dan 10 jaar 2 keer 6 Gy of 8 Gy. Kinderen onder de twee jaar kregen busulfan (20 mg/kg) in plaats van bestraling. De patiënt die een tweede en derde transplantatie onderging kreeg een aangepast immunoablatief conditioneringsschema.
‘Graft-versus-host disease’-profylaxe
Alle patiënten op één na kregen ciclosporine A (CsA) (2 mg/kg intraveneus) als ‘graft-versus-host disease’
(GvHD-)profylaxe. Indien het transplantaat zonder T-celdepletie werd toegediend, werd hieraan metho- trexaat (10 mg/m2intraveneus op dag +1, +3 en +6) toegevoegd.
Resultaten
In Tabel 1, op pagina 181 staan de klinische gegevens van de patiënten en de uitkomsten na SCT. Belangrijke klinische uitkomsten waren het optreden van acute GvHD, ‘engraftment’, overleving, recidief en overlijden.
‘Graft-versus-host disease’
Zeven van de negentien patiënten (37%) ontwikkelden een acute GvHD (aGvHD). Zes patiënten hadden een graad-I-GvHD van de huid. Dit kwam voor bij alle vormen van transplantatie (T-celgedepleteerde MUD n=2; MUD n=1; ORD n=1; IRD n=2). De patiënt (IRD) die voor de introductie van CsA de transplantatie onderging, ontwikkelde een ernstige graad-IV-GvHD, waarvoor een dunnedarmresectie noodzakelijk was.
Op één patiënt na werden alle patiënten met aGvHD behandeld met methylprednisolon.
Lichte chronische GvHD trad op bij drie patiënten.
van de gehele groep staan weergegeven in Figuur 1.
Recidief
Drie patiënten kregen een recidief na transplantatie.
Eén patiënt overleed hieraan op dag +145 post-SCT.
De patiënt die meer dan een jaar na transplantatie recidiveerde werd initieel behandeld met donor- lymfocyteninfusies (DLI) en tegen de leukemie gerichte donorcytotoxische T-lymfocyten (CTL).
Deze patiënt startte hierna met imatinib en kwam in cytogenetische remissie. Eén patiënt met een vroeg recidief werd direct met imatinib behandeld en kwam hiermee in moleculaire remissie.
Doodsoorzaken
Zeven patiënten zijn overleden (37%), allen binnen 200 dagen na transplantatie. Deze patiënten waren evenredig verdeeld over de IRD- en de niet-IRD-groep.
De oorzaak betrof in de IRD-groep éénmaal een recidief en éénmaal een ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) als gevolg van een Pneumocystis Jiroveci pneumonie. In de niet-IRD-groep betrof het twee maal een Ebstein-Barr-virus (EBV-) infectie met B-cellymfoproliferatieve ziekte, éénmaal een ARDS als gevolg van pulmonale aspergillose met multiorgaan- falen, één sepsis met onbekende verwekker met lever- en nierfalen en één geval van dissiminatie van adeno- virusinfectie. Opvallend was dat van de kinderen met een diagnose-transplantatie-interval van een jaar of meer, de helft overleed (4 van de 8) en slechts 3 van de 11 kinderen bij wie dit interval korter was dan een jaar (27%).
Beenmergfalen
Repopulatie van het beenmerg door het stamcel- transplantaat werd bij alle patiënten gezien. Eén patiënt stootte twee keer zijn haplo-identieke transplantaat na respectievelijk 16 en 45 dagen af. De gemiddelde tijd totdat de leukocyten boven de 1,0 x109/l waren bedroeg 24,4 dagen (range 9-50 dagen). Zestien patiënten (94%) hadden binnen 100 dagen een
Tabel 1. Klinische gegevens en de uitkomsten na stamceltransplantatie van de behandelde patiënten in de periode 1982-2002.
Patiënt Leeftijd/ Status eerdere Tx jaar Dx-SCT- Donor/ T-cel- GvHD- conditio- GvHD follow-
nr. Sexe bij Dx SCT interval Match Depletie profylaxe nering up
40 10,0/v CP/Ph+ 6MP-MTX- 1982 23 IRD - MTX Bu-Cy-TBI graad IV ziektevrij
Mel-Bu
73 14,4/v CP/Ph+ Bu-6MP 1984 52 IRD - CsA-MTX Cy-TBI graad I ziektevrij
211 12,7/v CP/Ph+ Bu-Hu 1992 7 IRD - CsA-MTX Cy-ara-C- graad I overleden,
TBI p. jeroveci
260 4,0/m CP/Ph+ ANNL/IFN 1994 6 IRD - CsA-MTX Cy-ara-C- - ziektevrij
TBI
398 15,0/m BC/Ph+ ALL-HR 1998 3 IRD - CsA-MTX Cy-VP-TBI - overleden,
recidief
506 7,2/m CP/Ph+ Hu 2002 3 IRD - CsA-MTX Cy-TBI - ziektevrij
147 2,5/v CP/Ph+ Bu-6MP 1990 17 MUD + CsA Cy-Ara-C- - ziektevrij
6/6 TBI-
monoklonaal
164 11,8/v CP/Ph+ ALL-7 1991 23 MUD + CsA Cy-Ara-C-TBI- graad I overleden,
6/6 monoklonaal EBV
203 8,4/m CP/Ph+ Bu 1992 10 MUD + CsA-MTX Cy-Ara-C-TBI- graad I overleden,
6/6 monoklonaal EBV
249 3,3/m CP/Ph+ Hu 1994 7 MUD - CsA-MTX Cy-Ara-C-TBI- graad I ziektevrij
6/6 monoklonaal
250 14,1/v BC/Ph+ ALL-HR 1994 5 MUD - CsA-MTX Cy-Ara-C-TBI- - ziektevrij
6/6 monoklonaal
268 8,3/v CP/Ph+ Hu 1994 8 MUD - CsA-MTX Cy-Ara-C-TBI- - recidief
9/10 monoklonaal
301 1,6/m CP/Ph+ Hu, IFN, 1995 7 MUD - CsA-MTX Bu-Cy-Ara-C- - ziektevrij
Ara-C 8/10 monoklonaal
422 17,8/m CP/Ph+ Hu, IFN 1999 36 MUD - CsA-MTX Cy-TBI- - overleden,
8/10 monoklonaal sepsis
458 7,5/m CP/Ph+ Hu, IFN, 2000 11 MUD - CsA-MTX Cy-TBI- - ziektevrij
Ara-C 10/10 monoklonaal
470-3** 7,3/m CP/Ph- Hu, IFN, 2001 58 MUD + CsA TT- - overleden,
Ara-C 7/10 monoklonaal AdV
494 2,3/v CP/Ph+ Hu, IFN, 2002 6 MUD - CsA-MTX Bu-Cy - ziektevrij
Ara-C 10/10
143 8,5/v CP/Ph+ 1990 68 ORD + CsA-MTX Cy-Ara-C-TBI- - overleden,
4/6 monoklonaal aspergillus
470-1** 7,4/m CP/Ph- Hu, IFN, 2001 58 ORD + CsA Cy-TBI- graad I afstoting
Ara-C, Bu 5/10 monoklonaal
470-2** 7,6/m CP/Ph- Hu, IFN, 2001 58 ORD + CsA Monoklonaal- - afstoting
Ara-C 5/10 Pred
493 8,4/m CP/Ph+ Hu, IFN 2002 12 ORD + CsA Cy-TBI- - recidief
8/10 monoklonaal
CP=chronische fase; BC=blastencrisis; Ph+=Philadelphia-chromosoompositief; Ph-=Philadelphia-chromosoomnegatief, andere translocatie; 6MP=6-mercapto- purine; MTX=methotrexaat; Mel=melfalan; Bu=busulfan; Hu=hydroxyurea; ANLL=Acute niet-lymfatische leukemie; IFN=interferon (alfa); ALL=acute lymfatische leukemie; Ara-C=cytarabine; IRD=HLA-identiek broertje of zusje, MUD=niet-gerelateerde donor; ORD=niet-geheel HLA-identiek familielid; GvHD=’graft-versus-host disease’; CsA=ciclosporine A; Cy=cyclofosfamide; TBI=totale lichaamsbestraling; EBV= Epstein-Barr-virus; AdV=adenovirus; m=man; v=vrouw; Dx=diagnose;
Tx=therapie; TT= thiotepa; SCT=stamceltransplantatie; HR=‘high risk’-protocol; p. jeroveci=Pneumocytis Jiroveci; Pred=prednison;**=dezelfde patiënt.
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
mia vera en essentiële thrombocytosis. Het betreft een aandoening van de myeloïde stamcellen die geasso- cieerd is met een specifieke translocatie t(22;9) (q34;q11) in de maligne cellijn.7De ontstane afwijking staat bekend als het Philadelphia-chromosoom (Ph+), genoemd naar de stad waar het werd ontdekt. De translocatie en/of haar genproduct wordt gevonden bij 95% van de patiënten met CML. Van Ph+-chromo- soomnegatieve CML met afwezigheid van gen- herschikking (‘atypische’ CML) die over het algemeen een slechtere prognose heeft, wordt gedacht dat het een andere entiteit is en meer passend bij de groep van myelodysplastische aandoeningen. Op moleculair niveau brengt de translocatie het Abelson (Abl-) oncogen van chromosoom 9 naar de grootste breek- puntclusterregio (Mbcr) op chromosoom 22. Het Bcr-Abl-fusiegenproduct dat hieruit ontstaat func- tioneert als een abnormaal tyrosinekinase, waardoor groeivoordeel ontstaat voor de maligne kloon.7Dit komt onder andere doordat het Bcr-Abl-fusiegeneiwit groei kan stimuleren in afwezigheid van groeifactoren en daarnaast de balans tussen zelfvernieuwing en dif- ferentiatie verstoort.8,9Bovendien hebben de maligne cellen een langere overlevingsduur doordat de ge- programmeerde celdood beïnvloedt wordt. Gedacht wordt dat bij het voortschrijden van de ziekte van chronische naar acceleratiefase (AP) en/of blastencrisis (BC) andere chromosomale afwijkingen een rol spelen, getuige het feit dat in 80% van de gevallen van AP en BC additionele chromosoomafwijkingen worden gevonden. Dit betreft meestal trisomie 8, trisomie 19, duplicatie van het Ph-chromosoom en isochro- mosoom 17q.3
Voor de behandeling van CML zijn verschillende therapieën mogelijk: tot 1982 werden met name lage doses busulfan en hydroxyurea gebruikt, sinds- dien zijn ook interferon alfa (IFN), cytarabine en autologe stamceltransplantatie in de behandeling opgenomen.10,11 Echter de enige in opzet curatieve behandeling is een allogene SCT.12De mechanismen
60% bij patiënten in CP tot 30-40% bij patiënten in AP en zelfs tot 10-15% bij patiënten in BC.12,14 Daarnaast zijn oudere leeftijd, interval tussen diagnose en SCT van langer dan een jaar, T-celdepletie van het donorbeenmerg en het optreden van ernstige GvHD negatief prognostische factoren.14,15,16,17
Met de komst van imatinib eind jaren negentig is een nieuw tijdperk aangebroken. Imatinib is een specifieke tyrosinekinaseremmer die selectief is voor Abl-proteïnetyrosinekinase. Het bindt aan de ATP- bindingsplaats van het Bcr-Abl en remt zo de prolifera- tie van Ph+-cellen.18In diverse studies is gebleken dat patiënten hierdoor in partiële of complete hemato- logische, cytogenetische en -nog belangrijker- mole- culaire remissie kunnen komen.19,20 Door mutaties met effect op de ATP-bindingsplaats van het Bcr- Abl-gen treedt vroeg of laat resistentie voor imatinib op. Genezing van CML met imatinib lijkt hierdoor onmogelijk. Momenteel wordt imatinib enkel bij kinderen en volwassenen in studieverband gebruikt.
In dit artikel werden 19 pediatrische patiënten bespro- ken die, in een periode van 20 jaar in het LUMC, 21 allogene stamceltransplantaties ondergingen. Het is aangetoond dat langdurige overleving na allogene beenmergtransplantatie mogelijk is, met een langste follow-up van ruim 21 jaar. De resultaten van (ziekte- vrije) overleving komen overeen met de gegevens uit de literatuur, waarbij de ziektevrije overleving na drie tot vijf jaar, van eveneens kleine groepen patiënten, uiteen loopt van 50-85%.21,22 In de groep van het LUMC was de ziektevrije overleving ruim 50%.
Alhoewel het aantal patiënten in deze groep te klein is om uitkomsten tussen de verschillende donortypen te vergelijken, lijkt de overleving in de IRD-groep (4/6) en de niet-IRD-groep (8/13) ongeveer gelijk.
De mortaliteit na transplantatie werd met name bepaald door het optreden van infauste infecties. In onze groep overleden zes van de zeven patiënten ten gevolge van infecties. Opvallend is dat van de patiënten die tot en met 1992 getransplanteerd werden 57% (4/7) en
technieken vroeger dan voorheen worden opgespoord.
De behandeling kan bestaan uit het geven van donorlymfocyteninfusies (DLI), hertransplantatie en/of imatinib. Hiermee kan in sommige gevallen alsnog langdurige remissie bereikt worden.23
GvHD trad in de bestudeerde groep wel op maar gaf in praktijk slechts bij één patiënt ernstige problemen.
Geen van de zeven kinderen met GvHD kreeg een recidief hetgeen een GvL-effect suggereert.
Afstoting van het transplantaat zagen wij uitsluitend optreden bij de twee haplo-identieke T-celgedeple- teerde transplantaties uitgevoerd bij dezelfde patiënt.
Met deze vorm van transplantatie is nog weinig ervaring en de risico's met name op het gebied van de trans- plantatiegerelateerde problemen zijn beduidend hoger.24,25
Conclusie
Bij kinderen blijft allogene beenmergtransplantatie in de chronische fase van CML de eerste keus van behandeling. Indien geen HLA-identiek familielid beschikbaar is, moet gezocht worden naar een MUD of eventueel een ‘mismatch' MUD. Dat imatinib in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen in de behandeling van CML lijkt zeker. Het is echter nog maar de vraag of imatinib de plaats van allogene SCT in zal nemen aangezien er, zeker bij kinderen, voorlopig nog geen lange follow-upgegevens be- schikbaar zijn. Haplo-identieke SCT dient wellicht gereserveerd te worden voor calamiteiten, aangezien de mortaliteit ten gevolge van afstoting, recidief en met name de kans op ernstige letale infectie een stuk hoger ligt.
Referenties
1. Kantarjian HM, O'Brien S, Anderlini P, Talpaz M. Treatment of myelogenous leukemia: current status and investigational options. Blood 1996;87:3069-81.
2. Castro-Malaspina H, Schaison G, Briere J, Passe S, Briere J, Pasquier A, et al. Philadelphia chromosome-positive chronic myelocytic leukemia in children. Survival and prognostic factors.
Cancer 1983;52:721-7.
3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O'Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;341:164-72.
4. Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS, Druker BJ. Efficacy of STI571, an abl tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against bcr-abl-positive cells. Blood 2000;96:3195-9.
5. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7.
6. Wadhwa J, Szydlo RM, Apperley JF, Chase A, Bua M, Marin D, et al. Factors affecting duration of survival after onset of blastic transformation of chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99:2304-9.
7. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000;96:3343-56.
8. Cortez D, Reuther G, Pendergast AM. The Bcr-Abl tyrosine kinase activates mitogenic signaling pathways and stimulates G1-to-S phase transition in hematopoietic cells. Oncogene 1997;15:2333-42.
9. Jonuleit T, Peschel C, Schwab R, van der KH, Buchdunger E, Fischer T, et al. Bcr-Abl kinase promotes cell cycle entry of primary myeloid CML cells in the absence of growth factors.
Br J Haematol 1998;100:295-303.
10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Long-term follow-up of the italian trial of interferon-alpha versus conventional chemo- therapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 1998;
92:1541-8.
11. Carella AM, Cunningham I, Lerma E, Dejana A, Benvenuto F, Podesta M, et al. Mobilization and transplantation of Philadelphia-negative peripheral-blood progenitor cells early
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
1. De enige in opzet curatieve behandeling voor kinderen met chronische myeloïde leukemie (CML) is een allogene stamceltransplantatie.
2. De transplantatiegerelateerde mortaliteit bij kinderen wordt met name bepaald door lethale infecties.
3. Glivec® speelt een belangrijke rol bij de behandeling van CML bij kinderen, maar het is nog maar de vraag of dit middel de plaats gaat innemen van de allogene stamceltransplantatie.
Aanwijzingen voor de praktijk
12. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, Bryant E, Anasetti C, Bensinger WI, et al. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. Blood 1994;84:4368-73.
13. Oudshoorn M, Claas FHJ, Lie JLWT, Schreuder GMT, van Rood JJ. Hoe vind ik de beste beenmergdonor? Bulletin Nederlandse Transplantatie Vereniging 1997;8:1-4.
14. Biggs JC, Szer J, Crilley P, Atkinson K, Downs K, Dodds A, et al. Treatment of chronic myeloid leukemia with allogeneic bone marrow transplantation after preparation with BuCy2.
Blood 1992;80:1352-7.
15. Thomas ED, Clift RA, Fefer A, Appelbaum FR, Beatty P, Bensinger WI, et al. Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1986;
104:155-63.
16. Goldman JM, Gale RP, Horowitz MM, Biggs JC, Champlin RE, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Increased risk for relapse associated with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988;108:806-14.
17. Gratwohl A, Hermans J, Apperley J, Arcese W, Bacigalupo A, Bandini G, et al. Acute graft-versus-host disease: grade and outcome in patients with chronic myelogenous leukemia.
Working Party Chronic Leukemia of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 1995;86:813-8.
18. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561-6.
19. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gambacorti- Passerini C, Guilhot F, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002;99:1928-37.
20. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia.
N Engl J Med 2002;346:645-52.
21. Sharathkumar A, Thornley I, Saunders EF, Calderwood S, Freedman MH, Doyle J. Allogeneic bone marrow transplantation
24. Speiser DE, Hermans J, van Biezen A, Starobinski M, Jeannet M, Jacobsen N, et al. Haploidentical family member transplants for patients with chronic myeloid leukaemia: a report of the Chronic Leukaemia Working Party of off European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1997;19:1197-203.
25. Bishop MR, Henslee-Downey PJ, Anderson JR, Romond EH, Marciniak E, Yankey R, et al. Long-term survival in advanced chronic myelogenous leukemia following bone marrow trans- plantation from haploidentical related donors. Bone Marrow Transplant 1996;18:747-53.
Ontvangen 16 april 2004, geaccepteerd 7 juni 2004.
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Mw. drs. F.C.H. Abbink, kinderarts-fellow hemato- oncologie
Dr. R.G.M. Bredius, kinderarts-immunoloog Drs. J.K. Anninga, kinderarts-hemato-oncoloog Prof. dr. R.M. Egeler, kinderarts-hemato-oncoloog
Leids Universitair Medisch Centrum Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum Sectie Immunologie, Hematologie, Oncologie, Beenmergtransplantatie
en Auto-immuunziekten (IHOBA), kamer J6-222 Postbus 9600
2300 RC Leiden Tel: 071-5264131
E-mail: r.m.egeler@lumc.nl
Mw. drs. K.A. Schuitevoerder, arts-assistent kinder- geneeskunde
Thans werkzaam in:
Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam Meibergdreef 9
1100 DD Amsterdam
