SWITCHEN VAN ANTIDEPRESSIVA Farmacologische & klinische uitgangspunten

(1)

SWITCHEN VAN ANTIDEPRESSIVA

Farmacologische & klinische uitgangspunten

Chiel Ebbelaar

apotheker, arts-klinisch onderzoeker, PhD-candidate

Docent Beroepspraktijk Farmaco-epidemiologie & Klinische Farmacologie

NL-BRIN-0262

(2)

Disclosure Belangen Spreker

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties

Bedrijfsnamen

1. Sponsoring of onderzoeksgeld • Nvt

2. Honorarium of andere (financiële vergoeding)

• Lundbeck

• Medice

• Novartis

3. Aandeelhouder • Nvt

4. Andere relatie, namelijk…. • Eigenaar PharmC – Ontwikkeling postacademisch onderwijs

CGR Format disclosure-slide voor sprekers op nascholingsbijeenkomsten (25-04-2013)

(3)

INHOUD

Deel 2 Deel 1

INLEIDING

ONTTREKKING & AFBOUWEN

Deel 3

INTERACTIES

(4)

Deel 1

INLEIDING

(5)

British Medical Bulletin 2015, 115:183–201

REDENEN OM ANTIDEPRESSIVA TE SWITCHEN Geen effect of (te klein) partieel effect

Bijwerkingen (o.a. persisterende seksuele disfunctie)

Interacties met andere psychofarmaca of nieuwe somatische medicatie Therapieontrouw (bewust of onbewust)

Optreden comorbiditeit die andere farmacologie vereist (bijv. angst)

INLEIDING

Redenen om te switchen d

INHOUD

Algemeen stappenplan Redenen om te

switchen

(6)

INLEIDING

Algemeen stappenplan switchen psychofarmacad

STAP 1: Bepaal onttrekkingsrisico stop

A

Hoogte dosering, gebruiksduur > 4-8 weken, korte t_1/2, eerdere onttrekking

STAP 2: Bepaal risico op interacties

A + B

(of met andere medicatie) Farmacodynamische interacties & farmacokinetische interacties

STAP 3: Bepaal risico op bijwerkingen start

B

Patiënt gevoelig voor bijwerkingen, dirty drug

STAP 4: Bepaal snelheid switch

A

naar

B

Ambulant of opgenomen, acute bijwerking, ernst kliniek

A

= geneesmiddel dat wordt gestopt

B

= geneesmiddel dat wordt gestart

INHOUD

switchen

(7)

INLEIDING

Switchtechnieken: conservatieve switchd

CONSERVATIEVE SWITCH

AFBOUW A

OPBOUW B

WASHOUT

(3-5 x t_1/2A)

VOORDEEL: laag risico onttrekking A en bijwerkingen B, laag risico interacties NADEEL: zeer langzaam

INHOUD

switchen

(8)

INLEIDING

Switchtechnieken: directe switchd

DIRECTE SWITCH

STOP A

START B

VOORDEEL: zeer snel en eenvoudig, laag risico op interacties NADEEL: hoog risico onttrekking en bijwerkingen

INHOUD

switchen

(9)

INLEIDING

Switchtechnieken: crosstaperd

CROSSTAPER

AFBOUW A

OPBOUW B

VOORDEEL: laag risico onttrekking A en bijwerkingen B NADEEL: complex, hoog risico op interacties A + B

INHOUD

switchen

(10)

INLEIDING

Switchtechnieken: volledige overlap (gedeeltelijk kan ook)d

VOLLEDIGE OVERLAP

OPBOUW B

AFBOUW A B + A

(3-5 x t_1/2A)

VOORDEEL: laag risico onttrekking A en bijwerkingen B NADEEL: hoog risico op interacties, langzaam

INHOUD

switchen

(11)

Deel 2

STAP 1: ONTTREKKING & AFBOUWEN

(12)

ONTTREKKING & AFBOUWEN

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 1 – venlafaxined

CASUS 1 – Onttrekking of terugval op 37,5 mg venlafaxine?

Een vrouw van 41 jaar gebruikt al jaren venlafaxine vanwege angst- en paniekklachten. Ze leeft van een uitkering. Het is haar inmiddels gelukt om de venlafaxine af te bouwen naar 37,5 mg. De stap naar 0 mg lukt echter niet, ze wordt dan erg angstig, krijgt hartkloppingen en trillende handen. Ze heeft overlegd met haar apotheker en die heeft aangegeven dat 37,5 mg venlafaxine een vrijwel homeopathische dosering is, waarbij het erg onwaarschijnlijk is dat deze klachten veroorzaakt worden door het stoppen van venlafaxine.

A) Bent u het hiermee eens?

B) Is het waarschijnlijker dat er sprake is van terugval? Hoe zou je klinisch kunnen differentiëren tussen onttrekking en terugval?

C) Haar verzekering weigert taperingstrips te vergoeden. Zijn er nog andere opties om af te bouwen?

D) Is switchen naar fluoxetine een goede optie voor de afbouw?

(13)

KENMERKEN

Treedt meestal binnen 1 week op na stoppen, na circa 3-5 maal de t_1/2 ADS treedt normaliter pas op na tenminste 4 weken behandeling

Robuust bewijs dat na 8 weken behandeling ADS mogelijk is bij SSRI’s/SNRI’s Invloed gebruiksduur wisselend bewijs, in de praktijk wel relevant

ONTTREKKING & AFBOUWEN

Antidepressiva discontinueringssyndroom (ADS)d

BELOOP

Gaat meestal spontaan voorbij na 2-6 weken

Meestal relatief milde, reversibele symptomen, soms ernstige beelden Zeer snel en compleet herstel na herstart van medicatie

ADS onafhankelijk van primaire aandoening/indicatie

Henssler J, et al. Antidepressant Withdrawal and Rebound Phenomena. Dtsch Arztebl Int. 2019 May 17;116(20):355-361.

INHOUD

Modellen onttrekking

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

Risicofactoren Beschikbare orale vormen

(14)

EVIDENCE VOOR HET OPTREDEN VAN ONTTREKKING*

ZEER HOOG RISICO MAO-remmers (tranylcypromine, fenelzine) HOOG RISICO Paroxetine, venlafaxine, TCA’s

MATIG HOOG RISICO Citalopram, escitalopram, sertraline, duloxetine LAAG RISICO Fluoxetine, mirtazapine

ZEER LAAG RISICO Agomelatine, vortioxetine ONBEKEND RISICO Bupropion

Quilichini JB, et al. Comparative effects of 15 antidepressants on the risk of withdrawal syndrome: A real-world study using the WHO pharmacovigilance database. J Affect Disord. 2022 Jan 15;297:189-193.

Henssler J, et al. Antidepressant Withdrawal and Rebound Phenomena. Dtsch Arztebl Int. 2019 May 17;116(20):355-361.

ONTTREKKING & AFBOUWEN

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

*data gebaseerd op Henssler, en geupdate met RWE vanuit publicatie Quilichini

(15)

GRIEPACHTIG

Hoofdpijn, malaise, lethargie, zweten, rillingen, moeheid,

spierpijn

SENSORISCH

Elektrische schokken, paresthesieën, neuralgie, tinnitus, pruritus,

wazig zien, pallinopsie

SLAAP

Insomnia, hypersomnie, nachtmerries, levendige dromen

AFFECTIEF

Angst, agitatie, spanning, paniek, somberheid, dysforie, agressie,

ontremming, (hypo)manie

MAAGDARM

Misselijkheid, braken, anorexie, diarree,

buikpijn

NEUROMOTOR

Bewegingsstoornissen, EPS, tremoren, myoclonieën, ataxie, myalgie,

Doof gevoel

EVENWICHT

Duizeligheid, vertigo, ataxie, balansstoornissen

VASOMOTOR

Zweten, hot flushes, blozen,

rillingen

OVERIG

Amnesie, psychose,

visuele en akoestische hallucinaties, concentratiestoornissen

FINISH: Flu-like symptoms, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, Hyperarousal

Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review. Psychother Psychosom. 2015;84(2):72-81

ONTTREKKING & AFBOUWEN

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(16)

Onttrekking: farmacokinetisch model

ACUUT: onttrekking is gerelateerd aan kinetiek geneesmiddel Steady-state in bloed wordt bereikt na 4-5 x t_1/2

Concentratie geneesmiddel in bloed is benadering van concentratie in liquor Bindingscurve aan receptor is niet-lineair

Onttrekking ontstaat door acute veranderingen in receptorbezetting

Fava, Cosci F. Understanding and Managing Withdrawal Syndromes After Discontinuation of Antidepressant Drugs. J Clin Psychiatry. 2019 Nov 26;80(6):19

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(17)

Onttrekking: farmacodynamische modellen

SUBACUUT: onttrekking is gerelateerd aan receptor up/downregulatie Bij continue stimulatie/blokkade past het aantal receptoren zich aan

Up/downregulatie duurt enkele weken vanwege eiwitsynthese e.d.

Onttrekking/rebound ontstaat door snelle afname van psychofarmacon in de hersenen na staken terwijl receptoren nog niet genormaliseerd zijn qua aantal

CHRONISCH/LAAT: onttrekking is gerelateerd aan neuroplasticiteit Receptorblokkade/stimulatie veroorzaakt neuroplastische veranderingen Neurogenese, dendritogenese, synaptogenese e.d.

Traag proces (maanden)

ONTTREKKING & AFBOUWEN

Fava, Cosci F. Understanding and Managing Withdrawal Syndromes After Discontinuation of Antidepressant Drugs. J Clin Psychiatry. 2019 Nov 26;80(6):19

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(18)

Onttrekkingseffecten per receptor

𝛂

₁

H

₁

EFFECT BLOKKADE Sedatie

Slaperigheid

Orthostase & hypotensie

EFFECT BLOKKADE Sedatie & anxiolyse Slaperigheid

Toename eetlust & gewicht

EFFECT ONTTREKKING Hyperalertheid

Slapeloosheid Hypertensie

EFFECT ONTTREKKING Agitatie & angst

Slapeloosheid

Gebrek aan eetlust

Haan E et al. Withdrawal symptoms and rebound syndromes associated with switching and discontinuing atypical antipsychotics: theoretical background and practical recommendations. CNS Drugs. 2013 Jul;27(7):545- 72.

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(19)

Onttrekkingseffecten per receptor

centraal

M

perifeer

M

EFFECT BLOKKADE

Verlaging cognitie, minder onrust Anti-EPS

Milde euforie

EFFECT BLOKKADE Obstipatie

Tachycardie Droge mond

EFFECT ONTTREKKING

Verwarring, agitatie, angst, onrust EPS, acathisie

Dysfoor, somberheid

EFFECT ONTTREKKING Diarree

Bradycardie, hypotensie Sialorroe

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

Haan E et al. Withdrawal symptoms and rebound syndromes associated with switching and discontinuing atypical antipsychotics: theoretical background and practical recommendations. CNS Drugs. 2013 Jul;27(7):545- 72.

(20)

VRAAG 1. Wat is het belangrijkste nadeel van een cross-taper schema?

A) Het is de meest complexe methode van switchen B) Het is de langzaamste methode van switchen C) Het risico op bijwerkingen van start B is hoog D) Het risico op onttrekking van stop A is hoog

Meerkeuzevraag 1 & 2

VRAAG 2. Welk van onderstaande onttrekkingsklachten kunnen toegeschreven worden aan de H1-receptor?

A) Gewichtstoename en toename van de eetlust B) Slapeloosheid en een gebrek aan eetlust

C) Slaperigheid en toename van eetlust D) Slaperigheid en een gebrek aan eetlust

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(21)

Uitgangspunten psychiatrienet

PSYCHIATRIENET HOUDT GEEN REKENING MET Comorbiditeit en leeftijd

Genetische variatie of polymorfismen Gebruiksduur

Interacterende medicatie

Specifiek receptorprofiel/partieel agonisme

ONTTREKKING & AFBOUWEN

www.psychiatrienet.nlGeraadpleegd op 19-03-2020.

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(22)

Aanbevolen switch psychiatrienet

ONTTREKKING & AFBOUWEN

www.psychiatrienet.nlGeraadpleegd op 19-03-2020.

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(23)

Meyer JH, et al. Serotonin transporter occupancy of five selective serotonin reuptake inhibitors at different doses: an [11C]DASB positron emission tomography study. Am J Psychiatry. 2004 May;161(5):826-35.

VENLAFAXINE SERTRALINE

FLUOXETINE CITALOPRAM

Bindingscurves SSRI’s

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(24)

Implicaties voor de praktijk

Ruhe HG et al. Discontinuation of Antidepressants Taskforce. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):561-562.

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(25)

AFBOUWEN

Actieve metabolieten antidepressivad

MIDDEL T_1/2 T1/2 ACTIEVE METABOLIET

CITALOPRAM 36 u ^-

ESCITALOPRAM 30 u ^-

FLUOXETINE 48-72 u 84-192 u (norfluoxetine)

FLUVOXAMINE 17-22 u ^- PAROXETINE 10-25 u ^- SERTRALINE 22-36 u ^- DULOXETINE 8-17 u ^-

VENLAFAXINE 5 u 11 uur (desvenlafaxine)

MIRTAZAPINE 20-40 u ^-

TRAZODON 5-13 u 2-6 u (m-

chloorfenylpiperazine)

BUPROPION 21 u ^{20 u}(o.a. hydroxybupropion)

VORTIOXETINE 66 u ^-

MIDDEL T_1/2 T1/2 ACTIEVE METABOLIET

AMITRIPTYLINE 10-25 u 16-38 u (nortriptyline)

CLOMIPRAMINE 12-36 u 36 u (desmethylclomipramine)

DOXEPINE 8-24 u 33-80 u (desmethyldoxepine)

DOSULEPINE 51 u 35-50 u (desmethyldosulepine)

IMIPRAMINE 8-20 u 10-35 u (desipramine)

NORTRIPTYLINE 16-38 u ^-

TRANYLCYPROMINE 1,5-3 u ^-

FENELZINE 11 u -

MOCLOBEMIDE 2-4 u ^-

SELEGILINE 5-13 u 11-14 u((met)amfetamine)

AGOMELATINE 20 u ^-

MIANSERINE 21-61 u 20 u(normianserine)

KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 13-03-2020

(26)

Beschikbare toedieningsvormen antidepressiva

MIDDEL VASTE VORMEN VLOEIBARE VORMEN

CITALOPRAM 10 mg, 20 mg, 30 mg , 40 mg 40 mg/ml = 2 mg/druppel ESCITALOPRAM 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 20 mg/ml = 1 mg/druppel FLUOXETINE 20 mg (tablet), 20 mg (capsule) Niet beschikbaar

FLUVOXAMINE 50 mg, 100 mg Niet beschikbaar

PAROXETINE 10 mg, 20 mg, 30 mg , 40 mg Suspensie 2 mg/ml

SERTRALINE 50 mg, 100 mg Suspensie 20 mg/ml

DULOXETINE 30 mg, 60 mg Niet beschikbaar

VENLAFAXINE 37,5; 75; 150; 225; 300 mg Niet beschikbaar MIRTAZAPINE 15 mg, 30 mg, 45 mg Niet beschikbaar

TRAZODON 50 mg , 100 mg Niet beschikbaar

BUPROPION 150 mg, 300 mg Niet beschikbaar

VORTIOXETINE 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 20 mg/ml = 1 mg/druppel

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(27)

MIDDEL VASTE VORMEN VLOEIBARE VORMEN AMITRIPTYLINE 10 mg, 25 mg, 50 mg Niet beschikbaar

CLOMIPRAMINE 10 mg, 25 mg, 75 mg MGA Niet beschikbaar

DOXEPINE 10 mg, 25 mg, 50 mg Niet beschikbaar

DOSULEPINE 25 mg, 75 mg Niet beschikbaar

IMIPRAMINE 10 mg, 25 mg, 50 mg Niet beschikbaar

NORTRIPTYLINE 10 mg, 25 mg Niet beschikbaar

TRANYLCYPROMINE 20 mg Niet beschikbaar

FENELZINE 15 mg Niet beschikbaar

MOCLOBEMIDE 150 mg, 300 mg Niet beschikbaar

SELEGILINE 5 mg Niet beschikbaar

AGOMELATINE 25 mg Niet beschikbaar

MIANSERINE 10 mg, 30 mg 20 mg/ml = 1 mg/druppel

Beschikbare toedieningsvormen antidepressiva

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(28)

VRAAG 3. Hoe ontstaan acute onttrekkingseffecten van psychofarmaca?

A) Snelle veranderingen in receptorbezetting B) Door receptor up- en downregulatie

C) Door neuroplastische effecten D) Door een combinatie van B en C

VRAAG 4. Wat is de belangrijkste factor waar GEEN rekening mee gehouden wordt in de switchtabellen van psychiatrienet?

A) Interacties B) Gebruiksduur C) Polymorfismen D) Leeftijd

ONTTREKKING & AFBOUWEN _INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(29)

Stappenplan switchen antidepressiva: stap 1

A

GENEESMIDDELGERELATEERD Hoge doseringen

Langere gebruiksduur (min: ca. 4-8 weken)

Korte halfwaardetijd (t_1/2) en genetische polymorfismen Risicomiddelen: paroxetine en venlafaxine

Risicomiddelen: TCA’s cave anticholinerge onttrekking

PATIËNTGERELATEERD

Onttrekking bij eerdere gemiste dosis/drug holiday/stoppoging Mislukken eerdere stoppogingen

Genetische gevoeligheid

ONTTREKKING & AFBOUWEN

Ebbelaar CF. Paroxetine: bezint eer gij begint. Psyfar-VS 2020;6 (2)

Bhat V et al. Recognition and management of antidepressant discontinuation syndrome. J Psychiatry Neurosci. 2017 Jun;42(4):E7-E8.

INHOUD

Bindingscurves ADS

Effect receptoren

(30)

Deel 3

STAP 2: INTERACTIES

(31)

STAP 2: INTERACTIES

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 2A – switch ADd

CASUS 2A – Snelle switch bij fluoxetine?

Een 30-jarige vrouwelijke patiënt met een ernstige depressie gebruikt fluoxetine 40 mg sinds 3 maanden zonder resultaat, zij is steeds verder weg gezonken. Aangezien zij slecht slaapt en veel is afgevallen, is het voorstel om te switchen naar mirtazapine. De patiënte ziet het absoluut niet zitten om eerst fluoxetine af te bouwen alvorens te starten met een nieuw middel. Ze kan niet meer vooruit en er moet iets gebeuren.

A) Wat is in dit geval de snelste manier om over te stappen op mirtazapine? Gebruik het stappenplan.

STAP 1: onttrekkingsrisico stop A STAP 2: Risico op interacties

STAP 3: Risico op bijwerkingen start B STAP 4: Snelheid van switchen

(32)

Stappenplan switchen antidepressiva

A

A + B

(of met andere medicatie)

STAP 3: Bepaal risico op bijwerkingen start

B

STAP 4: Bepaal snelheid switch

A

^naar

B

STAP 2: INTERACTIES _INHOUD

Metabolisme TCA’s

Serotonine- syndroom Stappenplan

metabolismeCYP-

(33)

STAP 2: INTERACTIES

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 2B – switch ADd

CASUS 2B – Switch van bupropion naar vortioxetine.

Een 26-jarige vrouwelijke patiënt is ingesteld op bupropion 300 mg voor de indicatie depressie.

Hoewel zij het hier jaren goed op heeft gedaan, heeft zij in toenemende mate het gevoel dat de bupropion niet meer effectief is. Zij wil niet stoppen met medicatie, omdat zij in het verleden een suïcidepoging heeft ondernomen vlak nadat ze gestopt was. Eerdere behandeling met SSRI’s verdroeg zij niet, voornamelijk vanwege een ernstig negatief effect op libido. Er wordt besloten om te switchen van bupropion naar vortioxetine.

A) Hoe zou u deze switch aanpakken? Gebruik het stappenplan. Ga ervan uit dat patiënte geen medicatievrije periode wil.

(34)

SUBSTRAAT VOOR:

CYP1A2

CYP2C19

TERTIAIR TCA

AMITRIPTYLINE CLOMIPRAMINE

IMIPRAMINE

Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. Br J Pharmacol. 2007 Jul;151(6):737-48;

SUBSTRAAT VOOR:

CYP2D6

SECUNDAIR TCA

NORTRIPTYLINE

DESMETHYLCLOMIPRAMINE DESIPRAMINE

CYP2D6 CYP3A4

HYDROXYMETABOLIET

10-HYDROXY-NORTRIPTYLINE HYDROXYDESMETHYLCLOMIPRAMINE

2-HYDROXYDESIPRAMINE FLUVOXAMINE!!!

PAROXETINE!!!

FLUOXETINE!!!

BUPROPION!!

DULOXETINE!

Stappenplan switchen antidepressiva: stap 2

A + B

(of met andere medicatie) SSRI + TCA, serotonerge toxiciteit

STAP 2: INTERACTIES

(35)

TCA’s

Invloed farmacogenetica (CYP2D6)

STAP 2: INTERACTIES

Ebbelaar CF. De invloed van CYP2D6 op veelgebruikte psychofarmaca. Psyfar-Vs 2021;1(6)

INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP-

Moderne antidepressiva

Paroxetine: vaak ondetecteerbare spiegels bij snelle metaboliseerders voor CYP2D6 Vortioxetine: theoretisch verhoogd risico op bijwerkingen bij trage metaboliseerders Venlafaxine: meer bijwerkingen bij trage metaboliseerders voor CYP2D6

(36)

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 3 – switch AD

CASUS 3 – Paroxetine naar nortriptyline

Een 61-jarige patiënt gebruikt vanwege een persisterende depressieve stoornis (dysthymie) 20 mg paroxetine sinds enkele jaren. Hij ontwikkelt echter een ernstige depressie, geluxeerd door het verlies van zijn werk en echtgenoot. Conform protocol wordt voorgesteld om paroxetine te vervangen door nortriptyline. De patiënt staat wat huiverig tegenover het staken van de paroxetine omdat hij dat eerder geprobeerd heeft en toen ernstig suïcidale gedachten kreeg. Daarnaast ziet hij de spiegelcontrole absoluut niet zitten, omdat hij vanwege een eerder trauma een ernstige angst voor naalden heeft.

A) Gebruik het stappenplan om een switchschema op te stellen. Ga er hierbij van uit dat de patiënt zo snel mogelijk met de nortriptyline wil beginnen.

STAP 1: onttrekkingsrisico stop A (paroxetine)?

STAP 2: Risico op interacties

STAP 3: Risico op bijwerkingen start B (nortriptyline)?

STAP 4: Snelheid van switchen (in dit geval zo snel mogelijk)

STAP 2: INTERACTIES

(37)

KLASSE MIDDEL CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19 AFBRAAK VIA*

SSRI PAROXETINE +++ 0 0 0 CYP2D6

FLUOXETINE +++ 0 + ++ CYP2D6

FLUVOXAMINE + +++ ++ +++ CYP2D6

CITALOPRAM + 0 0 0 CYP2C19

ESCTALOPRAM + 0 0 0 CYP2C19

SERTRALINE + 0 0 0 CYP2C19

SNRI VENLAFAXINE + 0 0 0 CYP2D6

DULOXETINE ++ 0 0 0 CYP1A2

NASSA MIRTAZAPINE 0 0 0 0 CYP3A4, CYP1A2

SARI TRAZODON + 0 0 0 CYP3A4

DNRI BUPROPION ++ 0 0 0 CYP2B6

MMA VORTIOXETINE 0 0 0 0 CYP2D6

STAP 2: INTERACTIES

CYP-remmende antidepressiva & eigen metabolisme

INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP-

*Hoofdroute, daarnaast kunnen andere CYP-enzymen een bijdrage leveren

Ebbelaar CF. De invloed van CYP2D6 op veelgebruikte psychofarmaca. Psyfar-Vs 2021;1(6)

(38)

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 4 – 5HT-syndroom?

CASUS 4 – Serotoninesyndroom

Gisteren was ik bij je referaat in Utrecht. Had ik tot gisteren nog geen patiënt meegemaakt met een serotonerg syndroom, vandaag meldt een 54-jarige patiënte zich met klachten van ernstige hoofdpijn, vermoeidheid, gestoorde thermoregulatie (vorige week een paar keer koorts rond 38,2, nu vaak klam zweten), pijn op de borst en obstipatie. De huisarts heeft patiënte gisteren onderzocht en vermoedde een serotonerg syndroom. Haar tensie was laag-normaal, de pols is niet bekend. Zij is sinds 2012 in zorg bij GGZ wegens ernstige depressie in het kader van een bipolair II stoornis. Ze gebruikt sinds 2018 lithium (600 mg per dag) en tranylcypromine (60 mg per dag). De tranylcypromine heeft haar destijds goed geholpen en sindsdien heeft ze geen depressie meer doorgemaakt. Patiënte gebruikt geen andere medicatie, ook niet in de afgelopen weken (geen zelfmedicatie). Geen middelengebruik, behoudens 1-2 EH alcohol per dag. Ze erkent wel dat ze in afgelopen jaar minder zorgvuldig is geweest in haar eetpatroon. Ze kan zo een aantal etenswaren aangeven waarin tyramine zou kunnen zitten. Met bovenstaande klachtenpatroon acht ik de hypothese van de huisarts wel als aannemelijk.

A) Kan hier sprake zijn van een serotonerg syndroom?

B) Hoe wordt een serotonerg syndroom behandeld?

C) Welke aanwijzingen bij het lichamelijk onderzoek kunnen deze diagnose aannemelijker maken?

D) Welke farmacologische combinaties verhogen het risico op een serotonerg syndroom?

STAP 2: INTERACTIES

(39)

ORGAAN MILD MATIG ERNSTIG

Zweten Hyperthermie Hyperthermie

Koorts Rillen, diaforese > 40 graden

Agitatie, angst Hypomanie Insulten

Verwarring Hypervigiliteit Coma

Acathisie Overlijden

Tachycardie Hypertensie Diarree

Tremor, ataxie Hyperreflexie Rigiditeit Clonus, myoclonus

Stappenplan switchen antidepressiva: stap 2, serotonerge toxiciteit

A + B

(en evt. met andere medicatie)

STAP 2: INTERACTIES

Francescangeli J et al. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2019 May 9;20(9):2288..

INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP-

(40)

Boyer EW et al. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.

LO bij serotoninesyndroom

STAP 2: INTERACTIES _INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP-

(41)

STAP 2: INTERACTIES

Boyer EW et al. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.

Hunter criteria voor het serotonine syndroom

INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP- Serotonerg middel

Recente additie Dosisverhoging

Interactie

Spontane clonus

Induceerbare clonus

+

agitatie OF diaforese

Oculaire clonus +

agitatie OF diaforese

Oculaire clonus OF induceerbare

clonus + hypertonie

+

temperatuur >38 graden

Tremor +

hyperreflexie

(42)

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 5 –Moclobemide

CASUS 5 – Switch van MAO-A-remmer moclobemide naar clomipramine

Een patiënt met recidiverende ernstig depressieve episoden wordt opgenomen voor een recidief waarbij ook sprake is van suïcidale gedachten, gegeneraliseerde angst en piekeren. Zijn huidige medicatie is 300 mg 3dd moclobemide. De patiënt is wanhopig en de lijdensdruk is hoog. Het wordt besloten om de patiënt in te stellen op het serotonerge TCA clomipramine met behulp van spiegelbepalingen. In het MDO wordt aangegeven dat een wash-out periode nodig zal zijn voordat gestart kan worden met clomipramine. Bent u het daarmee eens? Stel een switch op volgens de stappen van het stappenplan. Waar moet rekening mee worden gehouden?

STAP 2: INTERACTIES

(43)

SWITCHEN ANTIDEPRESSIVA

Remmen heropname 5HT

Remmen 5HT-afbraak Verhogen

5HT-release

RISICOVOL RISICOVOL ZEER

RISICO- VOL SSRI’s/SNRI’s Clomipramine

Imipramine

Moclobemide Tranylcypromine

Fenelzine Opioïden en

(misbruik) tramadol

ONWAAR- SCHIJNLIJK

ONWAAR- SCHIJNLIJK Mirtazapine

Trazodon

5HT_2A- blokkade

Stappenplan switchen antidepressiva: stap 2, serotonerge toxiciteit

A + B

(en evt. met andere medicatie)

SSRI + TCA, serotonerge toxiciteit

MOGELIJK RISICOVOL

ONWAAR- SCHIJNLIJK

Mirtazapine Trazodon ONWAAR-

SCHIJNLIJK 5HT_2A-

blokkade

Francescangeli J et al. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2019 May 9;20(9):2288..

INHOUD

Metabolisme TCA’s

metabolismeCYP-

(44)

VRAAG 5. Welk SSRI remt de omzetting van tertiaire TCA’s naar secundaire TCA’s het sterkst?

A) Fluoxetine B) Fluvoxamine C) Paroxetine D) Sertraline

VRAAG 6. Welk van onderstaande farmacologische eigenschappen draagt NIET bij aan het ontwikkelen van serotonerge toxiciteit?

A) MAO-A-remming

B) Serotonineheropnameremming C) 5HT_2A-agonisme

D) 5HT_2A-antagonisme

SWITCHEN ANTIDEPRESSIVA

(45)

Intercollegiaal overleg break-out rooms – casus 6 – Tranylcypromine

STAP 2: INTERACTIES

CASUS 6 – Switch van nortriptyline naar tranylcypromine

Een patiënt met een therapieresistente depressie wordt opgenomen. Zijn huidige medicatie is nortriptyline 75 mg 2dd. Men vindt dat er een indicatie bestaat voor ECT, maar de patiënt wil dit pertinent niet. Er wordt besloten om de patiënt in te stellen op de MAO-remmer tranylcypromine. Ook bij deze switch wordt geopperd dat er een risico bestaat op een serotonerg syndroom. Bent u het daarmee eens? Stel een switch op volgens de stappen van het stappenplan. Waar moet rekening mee worden gehouden?

(46)

AFSLUITING

Dank voor de aandacht! d

EMAIL: c.f.ebbelaar@uu.nl

^d

SWITCHEN VAN ANTIDEPRESSIVA Farmacologische & klinische uitgangspunten