Joho’s Samenvattingen
Zelfstudieopdrachten week 4
ZO 1 Een jonge man met buikpijn in shock - vervallen ZO 2 Een jonge vrouw in shock
De casus
Een patiënte, 25 jaar, komt binnen met plots ontstane klachten als braken, waterdunne diarree, heftige buikkrampen, koude rillingen, misselijkheid en koorts. Voorgeschiedenis is blanco.
De volgende ziektebeelden schieten dan als eerste door je heen:
• Buikgriep gaat gepaard met braken, diarree, koorts en heeft een virale oorzaak. Griep staat in de volksmond voor elke virale infectie met griepachtige verschijnselen.
• Voedselvergiftiging: gaat gepaard met klachten van braken, diarree, misselijk en soms koorts. De oorzaak is reeds in het voedsel aanwezige toxines van micro-organismen of uit de voedingsbestanddelen zelf.
• Gastro-enteritis: dit is een erg algemene term die eigenlijk alleen maar aangeeft dat er een ontstekingsproces gaande is in de tractus digestivus. Het veroorzaakt braken, diarree en soms ook koorts. Het wordt veroorzaakt door vele factoren: virussen, parasiten, bacteriën, gisten, schimmels, toxinen of voedselbestanddelen.
Pathogenese van voedselvergiftiging
Per definitie is voedselvergifiging een acuut ziektebeeld gepaard gaande met misselijkheid, braken, diarree en soms ook koorts, veroorzaakt door reeds in het voedsel aanwezige toxines. Een drager van S. aureus bereidt het voedsel. De enterotoxines van S. aureus zijn exotoxinen (worden in de
omgeving uitgescheiden door de bacterie) en kunnen lange tijd overleven in de omgeving (het voedsel). De toxines uit het besmette voedsel geven, door hun effect op de darm, buikklachten. Er zit een korte tijd tussen inname van het voedsel en klachten. Ook reeds in het voedsel aanwezige toxines in bijvoorbeeld vis (histamine in zwaardvis) kunnen een beeld van voedselvergiftiging veroorzaken.
De tijdsrelatie tussen inname van besmet voedsel en het optreden van klachten bij een
voedselvergiftiging is veel korter dan bij bijvoorbeeld een virale of bacteriële gastro-enteritis. Hierbij moeten de virussen of bacteriën zich na inname eerst in de darm kunnen vermenigvuldigen en aanpassen, alvorens zij klachten/ziekte kunnen veroorzaken. Wel is het zo dat lokale toxineproductie door virussen of bacteriën een belangrijk pathofysiologisch mechanisme is bij een deel van de virale of bacteriële gastro-enteritiden.
Lichamelijk onderzoek: matig zieke jonge vrouw, temperatuur 39,7 graden Celsius, bloeddruk: 110/75 mmHg, polsfrequentie: 104/minuut. Buik is diffuus pijnlijk, maar geen défense. Overig onderzoek niet afwijkend. Om te achterhalen wat de oorzaak is, zijn aanvullende vragen nodig. Belangrijk is om bij de anamnese aandacht te besteden aan recente reizen en aan het eten wat zij recent heeft genuttigd.
Ook vraag je of er mensen in de omgeving zijn met dezelfde klachten. Het enige wat deze anamnese oplevert is dat er een collega was met “buikgriep” vorige week.
De huisarts vindt een virale gastro-enteritis het meest waarschijnlijk. Zij schrijft Imodium (loperamide) voor, adviseert mevrouw Bernard om veel te drinken en vraagt haar opnieuw te bellen als de klachten over 2 dagen nog aanhouden.
De situatie verslechtert snel en de koorts loopt op tot 41,5 graden. Ze wordt naar de eerste hulp gebracht en daar wordt meteen aan een ernstige sepsis gedacht. De vrouw is ziek, is suf en
klappertandt. Er is sprake van verhoogde polsfrequentie (128/minuut), lage bloeddruk (90/40 mmHg), tachypneu (28/minuut), hyperaemie van de conjunctivae en drukpijn in de rechter onderbuik. Bij
rectaal toucher wordt bloed gevonden in de waterig gele faeces. Bij vaginaal toucher vindt men een erg ‘riekende’ afscheiding met een pussige tampon. Dit duidt op een gynaecologische infectie. Haar nierfunctie is gestoord (creatinine is te hoog: 304 mmol/L), er is sprake van leukocytose met in de differentiatie 29% staven en verhoogde ontstekingsparameters (CRP 81 U/L). Het urinesediment is normaal. Conclusie: er is sprake van ernstige sepsis.
Gezien de ernst besluit men tot overplaatsing naar de intensive care. Hier doet men direct de volgende dingen:
- Arterielijn in de a. radialis voor bloeddrukbewaking en bloedafname
- Centraal veneuze catheter (CVC) in de vena subclavia voor i.v. toediening van medicamenten en vocht en hemodynamische monitoring.
- Blaascatheter voor het meten van de urineproductie - I.v. vochttoediening en noradrenaline (inotropica)
Ondanks de verschillende middelen blijft ze een te lage bloeddruk hebben (schommelend tussen de 70/40 en 90/55 mmHg). Diagnose: septische shock.
Enkele definities:
Systemic Inflammatory Response Syndrome
SIRS is een uitgebreide ontstekingsreactie op een verscheidenheid van klinische insulten.
Men noemt het SIRS als er aan twee of meer van de volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Temperatuur: > 38 graden of <36 graden
• Hartfrequentie: >90 slagen per minuut
• Ademfrequentie: >20 ademhalingen per minuut of PaCO2 < 32 mmHg.
• Witte bloedcellen: >12000 cellen/mm3 of <4000 cellen/mm3
Sepsis
Sepsis is de systemische reactie op een infectie. Dus bij sepsis zijn de klinische symptomen van SIRS aanwezig en is er ook aangetoond dat er een infectie is. Terwijl er bij septische shock acidose wordt gevonden, is er bij sepsis dankzij de ventilatie stimulatie soms sprake van een acute respiratoire alkalose.
Ernstige sepsis
Men noemt het een ernstige sepsis wanneer de sepsis gepaard gaat met orgaandysfunctie, hypotensie of hypoperfusie. Door de hypoperfusie ziet men mogelijk lactaatacidose, oligurie of een acute verandering van de mentale status.
Septische shock
Septische shock is sepsis met hypotensie ondanks adequate vochttoediening en inotropica, gecombineerd met een abnormale perfusie met mogelijk lactaatacidose, oligurie of een acute verandering van de mentale status.
Dus, mevrouw Bernard voldoet aan alle 4 SIRS criteria. Er is sprake van sepsis, omdat er een gynaecologische infectie speelt. Op de SEH is er sprake van ernstige sepsis gezien de bestaande hypotensie en orgaanfalen (gestoorde nierfunctie getuige het sterk verhoogde kreatinine). Of er sprake is van septische shock kunnen we dan nog niet weten. Bij opname op de IC, echter, persisteert de hypotensie ondanks het toedienen van intraveneus vocht en inotropica.
Differentiaal diagnose:
- Cervicitis of endometritis door Gram – bacteriën door te lang vaginale spons - Staphylococcen Toxisch Shock Syndroom door te lang tampon of vaginale spons - Streptokokken Toxisch Shock Syndroom door te lang inblijvende vaginale spons
- Appendicitis. Een miskende appendicitis met abcesvorming en sepsis zou nog kunnen gezien de drukpijn in de rechter onderbuik bij lichamelijk onderzoek.
- Bacteriële gastro-enteritis door Salmonella of Shigella soorten. Een ernstige bacteriële gastro- enteritis zou gezien het aanvankelijke probleem nog steeds kunnen, maar is gezien haar
voorgeschiedenis en voedingsanamnese minder waarschijnlijk.
- Pneumonie van de onderkwabben, dit is zeer onwaarschijnlijk. Een pneumokokken
pneumonie kan zich in de acute fase wel eens voor doen als ‘acute buik’. Het komt dan ook wel eens voor dat men eerst een proeflaparotomie (openen van de buik) doet, terwijl deze diagnose gesteld had moeten worden met een X-thorax.
- Urineweginfectie, dit is ook zeer onwaarschijnlijk gezien het laboratorium onderzoek.
Maar een gynaecologische infectie staat toch het meest op de voorgrond. Gezien de waarschijnlijk al langer inzittende vaginale spons en het klinisch beeld is een menstrueel Stafylokokken Toxisch Shock Syndroom het meest waarschijnlijk. Maar ook beta-hemolytische streptokokken groep A kunnen een identiek beeld veroorzaken. Daarnaast kunnen ook gram-negatieve bacteriën nog een rol spelen bij de cervicitis/endometritis en een septische shock veroorzaken.
Aanvullend onderzoek:
Er moet een kweek gedaan worden van de vaginale spons en vagina om de micro-organisme(n) daarin vast te stellen. Gezien het klappertanden, de koorts en de septische shock lijkt er ook sprake te zijn van een bacteriëmie. Om dat aan te tonen of uit te sluiten, nemen we bloedkweken af.
Faeceskweken (bacterieel) nemen we ook af gezien het beeld van een ernstige gastro-enteritis aanvankelijk en bloedbijmenging bij de faeces bij rectaal tocuher. Verder wordt er een echo van het abdomen gemaakt om appendicitis met eventueel appendiculair abces uit te sluiten.
- Faeceskweken negatief - Bloedkweken negatief - Vaginale kweken S. aureus - Kweek van de tampon S. aureus - Echo abdomen geen afwijkingen
- X-thorax wordt vaak standaard gedaan op SEH: geen afwijkingen.
- Heeft nu ook diffuus huidbeeld ontwikkeld.
Er is nu bewezen spraken van: menstrueel Stafylokokken Toxisch Shock Syndroom.
S. aureus
De S. aureus is een aërobe gram positieve coc die erg pathogeen is. Bij 10-30% van de mensen komt hij in de neus voor en bij 30-50% van de mensen koloniseert hij de huid en muceuze membranen, vooral nagels, huid, vagina en rectum. S. aureus kan vele verschillende infecties veroorzaken:
folliculitis, huid abces, bacteremie en endocarditis. S. aureus vermeerdert zich in weefsel en produceert verschillende enzymen die een inflammatoire respons opwekken en tot abcesvorming kunnen leiden. Veel soorten produceren exotoxine dat tot drie syndromen kan leiden:
• Voedselvergiftiging na ingestie van S. aureus enterotoxine.
• ‘scalded skin syndrome’ veroorzaakt door exfoliatieve toxines
• toxic shock syndrome (TSS) veroorzaakt door toxic shock syndrome toxine-1 (TSST-1) en andere enterotoxines.
Binnen 24 uur op de IC ontwikkelt ze ook een diffuus huidbeeld (rash). De diagnose menstrueel Stafylokokken toxic shock syndrome (S-TSS) is hiermee eigenlijk al bewezen. De CDC (centers for disease control en prevention) criteria van S-TSS:
• Temperatuur > 38.9 graden
• Systolische bloeddruk < 90 mmHg of orthostatische duizeligheid/syncope
• Multisysteem orgaanfalen (drie organen of meer):
Tractus digestivus: diarree of braken
Spieren: myalgie, CPK elevatie >2x
Muceuze membranen: vaginaal, oropharynx, conjunctivae hyperemie
Nieren: creatinine >2x normaal of pyurie (pus in de urine)
Lever: bilirubine of transaminases >2x
Hematologisch: trombocyten <100.000/microliter
CZS: disoriëntatie of bewustzijnsverlies
• Diffuse maculaire erythroderma. (Rash)
• Na 1-2 weken na het begin van de ziekte desquamatie, vooral in de handpalmen en voetzolen.
Om diagnose definitief te stellen moeten nog twee onderzoeken gedaan worden:
- Afwezigheid van antistoffen tegen TSST-1 aantonen (alleen dan vatbaarheid voor TSS) - Aantonen van het gen van TSST-1 in de S. aureus (de S. aureus moet wel TSS kunnen
produceren)
Bij S-TSS patiënten is er eigenlijk een subtiele immuunstoornis, waardoor zij tegen deze antigenen geen beschermende antistoffen kunnen maken.
Diagnose - achtergrondinformatie
De diagnose van TSS is gebaseerd op de klinische presentatie, gebruik makend van de CDC classificatie. Een definitieve TSS casus voldoet aan alle criteria. Alle patiënten met definitieve TSS hebben dus hypotensie, orgaanfalen, rash en koorts.
De isolatie van S. aureus uit de wond of muceuze membranen is niet nodig voor de diagnose. S.
aureus is 80-90% van de keren wel in de wond of muceuze membranen te vinden, maar slechts 5%
van de gevallen zit deze ook in de bloed cultuur. S. aureus moet getest worden op toxine productie. In het lab kan ook onderzocht worden of de patiënt antistoffen heeft. Indien iemand geen antistoffen heeft maar wel een S. aureus die toxine produceert, is het zeer waarschijnlijk dat er sprake is van TSS.
Op volwassen leeftijd heeft 70-80% van de onderzochte personen beschermende antistoffen tegen TSST-1 ontwikkeld in hun late tienerjaren. Op 40-jarige leeftijd is zelfs 90-95% van de mensen beschermd tegen TSST-1. S-TSS is dus eigenlijk een kinderziekte. Echter sommige mensen zijn niet in staat om goede antistoffen te maken. Dit verklaart ook waarom deze mensen recidiverend last van de ziekte houden.
10-30% van de Nederlandse bevolking is drager van de S. aureus in de neus.
Enkele feitjes:
- Bij het S-TSS wordt onderscheid gemaakt tussen menstruele en non-menstruele TSS gevallen. De presentatie van beide vormen is hetzelfde.
- De mortaliteit van non-menstruele S-TSS ligt hoger als die van menstruele S-TSS
- De incidentie van non-menstruele S-TSS stijgt, terwijl die van menstruele S-TSS daalt. Die daling is te wijten aan bijv. het feit dat de superabsorptie tampons uit de markt zijn gehaald.
- Non-menstruele TSS komt vooral voor na chirurgische ingrepen, na brandwonden en post partum. Ook na arthritis, sinusitis en respiratoire infecties die veroorzaakt worden door influenza. Ongeveer de helft van TSS zijn niet-menstrueel. Bij non-menstruele TSS die door een operatie veroorzaakt wordt, ziet de wond er meestal niet abnormaal uit, ondanks het feit dat S. aureus in de wond zit.
- Staphylococcen TSS lijkt erg op de Streptococcen TSS en er kan geen onderscheid tussen beiden worden gemaakt op basis van alleen klinische gronden. Streptococcen TSS levert over het algemeen wel meer pijn op en gevoeligheid van het focus (bijv. de wond). Belangrijk is wel dat er onderscheid gemaakt wordt, want bij Streptococcen TSS moet er direct chirurgie van het focus plaatsvinden. Streptococcen TSS is vaker aantoonbaar in het bloed.
- Het percentage vrouwen dat gekoloniseerd is met de S.aureus varieert met de menstruele cyclus.
- Als men antistoffen tegen TSST-1 bezit dan ben je beschermd tegen TSS.
- Tampongebruik is de grootste risicofactor voor TSS. Vooral een tampon langer laten zitten of meerdere dagen achter elkaar tampons gebruiken verhoogt de kans op TSS.
- Zo’n 93% van alle TSS is bij vrouwen. Zo’n 73% van alle non-menstruele TSS was bij
vrouwen; echter de incidentie tussen beide seksen is gelijk na het verwijderen van menstruele en post partum gevallen.
- S-TSS kan worden veroorzaakt door verschillende exotoxinen van S. aureus, namelijk door TSST-1 en door enterotoxine A, B en D. TSST-1 is geen cytotoxine.
- Bij menstruele TSS ziet men vaker TSST-1 positieve stammen (90-100%). In de niet menstruele syndromen is TSST-1 in 40-60% van de gevallen de veroorzaker.
Differentiaal diagnose van Staphylococcen TSS - Streptococcen TSS
- Rocky Mountain spotted fever (FMSF). Huid afwijkingen zijn echter anders - Meningococcemia. De huid afwijkingen anders dan bij S-TSS.
- Nosocomiaal (in het ziekenhuis) verkregen Gram negatieve of positieve bacteriën. Het soort bacterie kan wat zeggen over de oorsprong van de infectie.
De superantigenen die bij S-TSS betrokken zijn:
• Superantigenen worden door APC’s niet in de antigene groeve van T-cellen gepresenteerd.
• Superantigen binden aan een specifiek V-beta deel van de T-celreceptor waardoor een hele T-cel familie met dezelfde V-beta structuur wordt gestimuleerd.
• Superantigenen zoals TSST-1 kunnen tot 20% van de T-cel populatie stimuleren wat leidt tot een enorme cytokine release.
• Superantigenen veroorzaken eigenlijk een soort van kortsluiting tussen het antigeenpresenterende cellen en T-cellen.
• Superantigenen brengen geen massale antistofproductie op gang.
Therapie
Er kan nu worden gestart met de therapie. Als eerste begint men natuurlijk met ondersteunende therapie zoals vochttoediening (10-20L vocht per dag), inotropica (noradrenaline) en eventueel beademing. Andere behandelingen die zinvol lijken zijn:
• Eiwit synthese remmende antibiotica (remt toxine synthese), bijv. clindamycine, oxacilline, nafcilline. Behandeling met antibiotica lijkt de recidiefkans te verkleinen. Antibiotica zijn echter niet de hoeksteen van de behandeling van S-TSS. Bij TSS flucloxacilline en dindamycine i.v.
geven.
• Intraveneuze immunoglobinen tegen de bacterie
• Corticosteroïden
• ß-lactamase resistente penicilline (flucoxacilline)
• Verwijdering van het infectieuze focus: een tampon of neuswat verwijderen, of het weefsel rondom de wond verwijderen.
• Expertimenteel: antistoffen tegen exotoxinen en immuunmodulerende middelen, zoals pentoxifylline. Dit remt de productie van TNF-alpha, IL-6 en IL-11. Vaccinatie met een niet toxische mutant van het TSST-1 zou in de toekomst gebruikt kunnen worden ter preventie van S-TSS.
Beloop
Gelukkig gaat het na de therapie al een stuk beter met onze patiënte. Omdat bij haar geen TSST-1 antistoffen waren aangetoond, mag zij nooit meer tampons gebruiken. Verder krijgt zij tenslotte nog een S. aureus dragerschap behandeling met als doel de micro-organismen te elimineren en recidief te voorkomen. Deze behandeling bestaat uit 5 dagen wassen met een speciale betadine zeep en mupirocine neuszalf.
ZO 3: Pathologie van sepsis en shock
Casus
Een 7-jarig jongetje, 10 dagen geleden gevaccineerd tegen Meningococcen C. Zijn moeder belt de huisarts, omdat hij de volgende klachten heeft: zwaar verkouden, hoge koorts, hoofdpijn, aspirientje helpt niet en hij wordt steeds suffer. De huisarts gaat op huisbezoek omdat het niet juist is dat het kind steeds suffer wordt. Veel ongeruste ouders bellen op dat het kind koorts en stuipen heeft, maar dan volstaat zelfs bij het tweede telefoontje geruststellen. Bij een zieker en suffer wordend kind, moet je
zeker op bezoek gaan. Hij treft daar een afwezig kind aan, met last van de oren, dat zijn benen niet gestrekt kan houden met zijn kin op de borst.
Differentiaal diagnose:
- Meningitis, vooral bacteriële vorm van meningitis of hersenvliesontsteking overwegen, snel antibiotica verbetert prognose. In dit stadium maakt het niet uit voor je overwegingen dat de jongen is gevaccineerd. Het grootste deel van de gevallen van bacteriële meningitis in Nederland wordt namelijk niet door Meningococcen type C veroorzaakt.
- Zware verkoudheid - Griep
Lichamelijk onderzoek: moeilijke ademhaling, snelle pols, normale bloeddruk, koude handen en voeten en petechiën (kleine rode tot paarsblauwe puntbloedinkjes die niet wegdrukbaar zijn). In tegen stelling tot petechiën zijn vlekjes zoals exantheem wel wegdrukbaar. Petechiën wijzen op
stollingsstoornissen, waardoor je bedacht moet zijn op bloeding in de bijnieren.
Syndroom van Waterhouse-Frederichsen (bijnieren)
Het syndroom gaat gepaard met bloedingen in de bijnieren en in de buik. Dit kan respiratoire-, nier- en leverinsufficiëntie tot gevolg hebben. Mogelijke oorzaken: beschadiging van de vaten door bacteriën en/of hun endotoxinen, diffuse intravasale stolling of een vorm van hypersensitiviteitsvasculitis. Een lage bloeddruk in het begin van het ziekteproces sluit het syndroom van Waterhouse-Frederichsen niet uit. Bij jonge patiënten kunnen de compensatie mechanismen de bloeddruk dan op peil houden.
Met spoed wordt het jongetje in het ziekenhuis opgenomen, waar men de diagnose septische shock stelt op basis van bacteriële meningitis. Behandeling: ondersteunende therapie en hoge dosis antibiotica.
Shock is een syndroom dat als oorzaak heeft insufficiënte circulatie met hypoperfusie van de weefsels en cellulaire hypoxie al gevolg.
De vormen van shock
- septische shock: door systemische microbiële infecties, meestal door endotoxinen van gram- bacteriën.
- Hypovolaemische shock: door verlies van bloed of plasma (door een trauma of verbranding).
- Cardiogene shock: door het falen van de pompfunctie van het hart, bijv. door een myocard infarct.
- Anafylactische shock: door een hypersensitiviteitsreactie met vasodilatatie en toename van de capaciteit van de vaten in combinatie met verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand.
- Neurogene shock: bij beschadiging van het ruggenmerg, bijv door trauma of complicatie van spinale/epidurale anaesthesie met verlies van spanning in de bloedvaten en perifere/veneuze pooling van het bloed.
Een symptoom nader toegelicht
Bij sepsis treden verschillende symptomen op. Zo ook koude extremiteiten terwijl de rest van het lichaam vaak wel gewoon warm is enook is de huid bleek. Dit komt door constrictie van de perifere bloedvaten om een voldoende mate van circulerend volume naar de vitale organen zoals de hersenen in stand te houden.
Bij onze patiënt was de huid echter mooi roze en de extremiteiten waren warm. Dit is vrij karakteristiek voor de beginfase van een septische shock, ook wel de ‘warme fase’ genoemd. Dit komt door 3 dingen:
• Vasodilatatie door het vrijkomen van het ontstekingsmediatoren
• Daling van de perifere weerstand (door de vasodilatatie)
• Extravasatie van plasma naar de interstitiële ruimte door toename van capillaire doorlaatbaarheid
Het jongetje uit onze casus ontwikkelde ARDS, DIC en ATN. Deze ziektebeelden worden hier onder kort besproken.
ARDS
ARDS staat voor Adult (of Acute) Respiratory Distress Syndrome en wordt gekenmerkt door het optreden van interstitieel longoedeem door lekkage van plasma-eiwitten en vocht vanuit de longcapillairen in het interstitium en alveoli. De beschadiging van alveoli-capillaire membranen die hieraan ten grondslag ligt wordt veroorzaakt door:
- microthrombi (diffuse intravasale stolling) - weefsel en vetemboli
- lytische enzymen uit de leukocyten - leukocytenaggregaten
- ontstekingsmediatoren
Naast lekkage met oedeem als gevolg gaan ook de arterioverneuze shunts open met ventilatie- perfusie mismatch als gevolg. In de reparatiefase vindt vaak uitgebreide fibrosering plaats van de long met verlies van elasticiteit en diffusiecapaciteit.
Klinisch zie je een verwarde, onrustige en kortademige patiënt met tachycardie en lage bloedgassen.
Vaak heeft zuurstoftoediening weinig zin en kan een patiënt overlijden bij te uitgebreide fibrose. Op de X-thorax zie je bilateraal wolkerige infiltraten.
Diffuse alveolar damage (DAD) zijn de morfologische afwijkingen die horen bij ARDS:
- macroscopisch: vast-elastisch, rood en vochtig
- microscopisch: stuwing in de vaten, interstitieel en alveolair oedeem, hyaliene membranen, proliferatie van type II pneumocyten en veel neutrofielen.
- In een volgend stadium zie je organisatie van het fibrineuze exsudaat met als gevolg intra alveolaire fibrose
- De gaswisseling wordt vaak verder belemmerd door verdikking van de alveolaire septa door proliferatie van interstitiële cellen (vooral fibroblasten) en afzetting van collageen
- Het uiteindelijk vaak fataal eindigend stadium wordt klinisch gekenmerkt door hoge eind respiratoire beademingsdrukken (hoge PEEP: positive end expiratory pressure).
Het voorkomen van hyaliene membranen is niet pathognomonisch: het wordt ook waargenomen bij hyaliene membraan ziekte bij pasgeborenen.
ATN
ATN staat voor Acute Tubulus Necrose. ATN ontstaat door hypoxische beschadiging van het nierparenchym door verminderde perfusie, waarbij vooral de tubuli zijn aangedaan. Naast
verminderde urineproductie zie je ook oplopende ureum, creatinine en kalium spiegels in het bloed.
ATN is reversibel. Kenmerken van ATN zijn:
- Macroscopisch: shocknieren zijn bleek - Microscopisch:
• Focale necrose van het tubulusepitheel met uitval van kernen, afgewisseld met gebieden die regeneratie van het epitheel laten zien, met afgeplatte hyperchromatische kernen, waartussen mitosefiguren kunnen worden gezien.
• Eosinofiele Tamm Horsfall eiwitneerslagen (die ook vaak andere plasma-eiwitten en hemoglobine of myoglobine bevatten) in de lumina van de distale tubuli en
verzamelbuizen
• Leucocyten (in de vasa recta)
• Interstitieel oedeem DIC
DIC staat voor diffuse intravasale stolling. Bij een sepsis vindt activatie van de stolling plaats (door het vrijkomen van ontstekingsmediatoren). Hierdoor ontstaan er in de microciruclatie van het lichaam microthrombi. Deze zitten meestal in één orgaan of weefseltype (dus niet gelijkmatig verdeeld over het lichaam). Door de microthrombi vorming, is er veel bloedplaatjes-, fibrine- en stollingsfactorenverbruik.
Deze zijn dan dus op voor de rest van het lichaam. Ook het fibrinolytisch systeem wordt geactiveerd,
onder andere door ontstekingsmediatoren. Hierdoor treden elders in het lichaam bloedingen op (de puntbloedinkjes; petechiën). Bij onze patiënt heeft DIC ook een blauwe verkleuring van de kleine teen rechts veroorzaakt.
Andere gevolgen van septische shock
In de hersenen kan septische shock leiden tot ischaemische encefalopathie. In het hart kan focale of diffuse necrose (coagulatie danwel contratieband) en kunnen subendocardiale bloedingen ontstaan. In de bijnier vindt depletie van lipiden in de cortex plaats. In de darmen vind je hemorrhagische
enteropathie met pleksgewijze mucosale bloedingen en necrose. In de lever is steatose en centrale hemorragische necrose.
Beloop
Na 7 dagen ging het geleidelijk beter met onze patiënt en na 14 dagen werd hij zonder restverschijnselen ontslagen uit het ziekenhuis.
Een septische shock ontstaat door het vrijkomen van met name bacteriële (afbraak) producten, hierop reageren o.a. macrofagen met het maken van cytokinen. Er volgt een zelfversterkend effect
(cascadewerking) van deze reactie met vrijkomen van nog meer bacteriële (afbraak) producten. De grote hoeveelheid vrijgekomen cytokinen heeft het verkeerde effect op het milieu interieur en de vitale organen. In de tijd vind je in het plasma eerst veel LPS (lipopolysaccharide, een bacterieel
afbraakproduct). Daarna vindt een stijging van TNF plaats en vervolgens een stijging van IL-1. Tot slot zie je een stijging van IL-6 en IL-8. Deze stijging is ook het minst hoog. Hierdoor komen NO en PAF vrij.
- Bij lage hoeveelheden vindt er activatie van monocyten en macrofagen plaats. Ook het endotheel en complement wordt geactiveerd. Hierdoor ontstaat lokale inflammatie.
- Bij een hogere dosis krijgt de patiënt koorts en worden er acute fase mediatoren door de lever uitgescheiden. Hierdoor ontstaan systemische effecten.
- Bij een zeer hoge dosis dalen het hartminuutvolume en de perifere weerstand. DIC en ARDS treden op. Dit leidt tot sepsis.
Wanneer wordt een lokale infectie een shock?
Dit hangt af van de lichamelijke reactie. Deze is afhankelijk van:
• De hoeveelheid vrijkomende endotoxinen
• De ernst van de lokale infectie
• Ook cascade van versterking van effecten is van belang
Prognose
Bij septische shock overlijdt 50-75% van de patiënten ondanks maximale behandeling. Jonge gezonde patiënten overleven een hypovolemische shock, bijv. door trauma, in 80-90% van de gevallen.
Restverschijnselen
De restverschijnselen hangen af van de orgaanschade en de meeste verschijnselen zijn gelukkig reversibel. Uitzonderingen zijn schade aan het brein en het hart die kunnen leiden tot IQ-daling of gestoorde hersenfunctie. Ook als microthrombi in de eind-arteriolen van de ledematen zijn gelokaliseerd kan de ischemische schade irreversibel zijn met amputaties als gevolg.
ZO 4: HOMING, MIGRATIE en RECIRCULATIE VAN LYMFOCYTEN
Lymfocyten circuleren door het lichaam op zoek naar antigeen. De grootste kans om antigeen tegen te komen is in een lymfeklier. Als er antigeen herkend wordt, kunnen lymfocyten tot effector of geheugencellen differentiëren. Effectorcellen verlaten de lymfklier en migreren terug via de efferente lymfe, ductus thoracicus en het bloed naar de plaats waar de oorsprong van het antigeen zit. Geheugencellen gaan naar het bloed en gaan door het hele lichaam circuleren (eens per 24 uur). Als de geheugencellen het antigeen opnieuw
herkennen, kunnen ze een immuunreactie op gang brengen.
B-cellen
B-lymfocyten worden geproduceerd in het beenmerg en komen daarna als onrijpe, naïeve B-cellen in het bloed. Vanuit het bloed komen ze in de lymfeklieren terecht, waar ze kort verblijven.
De lymfocyten komen via de hoog endotheliale venule (HEV) in de lymfeklier.
Als er in de lymfeklier binnen drie dagen geen antigeenherkenning plaatsvindt, dan gaat de B-cel dood. Dus de antigeenherkenning in de follikel bepaalt of de B-cel in de lymfeklier geactiveerd wordt en daarna zal uitrijpen.
Als er wel antigeenherkenning plaatsvindt, dan gaat wordt de B-cel geactiveerd en gaat hij prolifereren. B- cellen kunnen differentiëren tot plasmacel of geheugencel. De plasmacellen migreren naar de
mergstrengen in de lymfeklier. Daar produceren ze antistoffen die via de lymfe en het bloed overal in het lichaam terechtkomen.
De geheugen-B-cellen worden gevormd bij de kiemcentrumreactie in een B-follikel (vorming secundaire follikel). Ze komen vervolgens via de efferente lymfe en ductus thoracicus in het bloed waar ze gaan recirculeren. Als een B-geheugencel voor de tweede keer in aanraking komt met het antigeen, dan gaat hij prolifereren en differentiëren. Hij migreert naar het beenmerg, waar hij antistoffen gaat produceren.
T-cellen
T-lymfocyten worden in het beenmerg gemaakt en migreren als voorloper T-cellen naar de thymus. In de thymus vindt proliferatie, differentiatie en selectie plaats. Daarna gaan de naïeve T-cellen door het lichaam circuleren. Via de HEV komen ze de lymfeklier binnen en migreren ze naar het T-celgebied in de lymfeklier (= paracortex). Als er geen antigeenherkenning plaatsvindt, gaan ze dood.
Als er wel antigeenherkenning plaatsvindt, dan worden ze geactiveerd en gaan ze prolifereren. Ze kunnen differentiëren tot effectorcel of tot T-geheugencel. Een effectorcel gaat via de efferente lymfe en de ductus thoracicus terug naar het bloed. Vervolgens gaat hij naar de plaats waar het antigeen vandaan kwam. Hier transmigreert hij door het endotheel naar de ontstekingshaard. Zijn effectorfunctie is het elimineren van de ontsteking. Hierna sterft de effector T cel.
Ook T-geheugencellen gaan via de efferente lymfe en de ductus thoracicus terug naar het bloed. Via de HEV treden zij echter weer de lymfeklier binnen en migreren zij weer naar het T-celgebied. Als hier antigeenherkenning plaatsvindt volgt activatie en proliferatie en daarna differentiatie tot effectorcel en geheugencel. Als er geen antigeenherkenning plaatsvindt, gaat de T-cel weer circuleren in het bloed en dit proces blijft zo voortduren.
Transmigratie
Lymfocyten bezitten het vermogen om tussen endotheelcellen heen te migreren, zowel bij het HEV als bij het endotheel vlakbij de ontsteking. De gemiddelde bloedstroomsnelheid in de kleine bloedvaten is 0,5 m/s.
Voordat migratie kan plaatsvinden, moeten de lymfocyten eerst afremmen en hechten aan het endotheel met behulp van selectinen, adressinen en integrinen.
Endotheel van HEV is anders dan normaal endotheel van de venulen, als gevolg van activatie van het endotheel: HEV-endotheel cellen bevatten meer cytoplasma en hebben verhoogde expressie van adressinen (bijv. ICAM-1 en VCAM-1). Door de wervelingen die hoog endotheel in de bloedstroom veroorzaakt, vertraagt de bloedstroom en botsen lymfocyten vaker tegen de wand; er is dan herkenning mogelijk. Ook heeft hoog endotheel een groter contactoppervlak
Selectinen spelen een erg belangrijke rol in de celadhesie en dus bij de homing van lymfocyten. L-selectine wordt tot expressie gebracht door lymfocyten, terwijl E- en P-selectine tot expressie gebracht worden door endotheelcellen. Sialyl-lewis-X-gemodificeerde eiwitten (CD15) bevinden zich op granulocyten en
monocyten.
Chemokinen hebben 3 functies:
- selectine-shedding = het afstoten van selectinen - integrinen activatie voor adhesie
- migratie van lymfocyten tegen hun concentratiegradiënt (chemotaxie) in naar de plaats van ontsteking
Functioneel kunnen we bij adhesiemoleculen een verschil maken tussen adressinen en ‘homing- receptoren’. Adressinen bevinden zich op cellen van organen waar lymfocyten met corresponderende homing-receptoren zich nestelen. We kunnen adressinen en homing-receptoren op grond van structuur verdelen in een aantal families: selectinen, integrinen en de Ig-superfamilie.
Voorbeelden van homing-receptoren op de lymfocyten met hun bijbehorende adressinen op het endotheel (zorgen samen voor selectieve migratie):
Homing-receptor op lymfocyten Adressine op endotheel
CD15s CD62E = E-selectine
CD62P = P-selectine
CD62L = L-selectine GlyCAM
VLA-4 VCAM-1
MAC-1 of LFA-1 ICAM-1
Ziektebeeld: LAD-1
Een zeldzaam ziekte beeld is LAD-1 = leukocyten-adhesiedeficiëntie. Deze patiënten hebben een defect in de vorming, activatie of expressie van bèta2-integrinen (CD18). Deze integrinen binden voornamelijk leden van de Ig-superfamilie adhesiemoleculen (ICAM en VCAM). Hierdoor is vooral de migratie van neutrofiele granulocyten gestoord en niet die van lymfocyten. Dit komt doordat de lymfocyten nog een ander adhesiemolecuul hebben dat aan VCAM kan binden, namelijk VLA-4. De interactie van VLA-4 met VCAM-1 neemt dan dus de functie van bijv. LPA-1 met ICAM-1 over. Door de verstoorde migratie van granulocyten hebben LAD-1 patiënten last van terugkerende bacteriële infecties. Het aantal granuloycten stijgt wel in de bloedbaan, maar aangezien er geen extravasatie optreedt zullen er dus geen granulocyten in het
geïnfecteerde weefsel komen.
Homing
Lymfocyten hebben een voorkeur om naar een bepaalde lymfklier te ‘homen’. Bij dit proces zijn
homingsreceptoren op de lymfocyten betrokken. Deze zorgen in combinatie met adhesiemoleculen op het endotheel van de diverse weefsels voor selectieve migratie.
ß7-knock-out muizen zijn deficiënt voor de ß7-integrine keten. Hierdoor kan migratie van lymfocyten naar MALT (mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel) in deze muizen niet plaatsvinden, want ß-integrine is een onderdeel van de homingreceptor α4,ß7 (CD49d- ß7) en komt specifiek tot expressie in MALT.
Verschillen stappen uit de transmigratie van lymfocyt vanuit bloedbaan naar ontstekingsweefsel zijn:
- rollen, bijv. door interactie tussen L-selectine en GlyCAM - adhesie, bijv. door interactie tussen LFA-1 en ICAM-1
- migratie, door interactie tussen chemokinereceptor op lymfocyt met chemokine
ZO 5 een kind met buikpijn 5a. Agglutinatie reacties
Met een agglutinatie assay kan de aanwezigheid van (virale) antigenen of (virus) specifieke antilichamen gedetecteerd worden. Bij deze techniek worden kleine cupjes met virus-specifieke antilichamen gebruikt. Als het sample virus bevat en gedetecteerd wordt door deze antilcihamen, is er binding van het virus en ontstaat er agglutinatie die met het blote oog zichtbaar is. Behalve virale antigenen detecteren (directe detectie) kunnen ook virus-specifieke antilichamen aangetoond worden (indirecte detectie).
Er wordt gebruik gemaakt van kleine ronde partikels, zoals synthetische latex bolletjes. Deze zijn gecoat met antilichamen die een specifiek type virus binden. Indien het antigeen in contact komt met virus in het sample, klonteren de bolletjes samen (agglutinatie). De oplossing wordt hierdoor een granulaire suspensie. Aan een test wordt een positieve controle (waar een reactie zou moeten komen:
besmet serum) en een negatieve controle (waar geen reactie zou moeten komen: zonder antilichamen op de latexbolletjes) toegevoegd. De positieve controle kan weggelaten worden, omdat een reactie bijna nooit vals negatief is.
5b. Casus B: Buikpijn
Jaarlijks overlijden twee miljoen mensen aan diarree, waarvan de meeste kinderen zijn. Diarree is in 18% de doodsoorzaak bij sterfte bij kinderen onder de vijf jaar.
In februari komen ouders van een één-jarig oud kind bij je. Drie dagen geleden is ze acuut ziek geworden met hoge koorts en overgeven. Niet lang daarna ontwikkelde ze overvloedige waterige diarree. Het is moeilijk om eten en drinken binnen te houden. De ouders zijn bang dat ze uit zal drogen. Wat je verder vraagt zijn gedetailleerde beschrijven van symptomen (temperatuur, alertheid, krampen, etc.), aspect van de feces, of ze goed slaapt, of er mensen in de omgeving zijn met dezelfde symptomen, reisanamnese en voeding.
De ouders vertellen dat ze de afgelopen maanden niet gereisd hebben en met het kind nooit buiten Nederland zijn geweest. Voor zo ver ze weten zijn er geen andere kinderen in de buurt met dezelfde symptomen. Ze hebben eenmaal de temperatuur gemeten en die was toen 38,8 °C. Het kind slaapt ’s nachts goed en overdag wat vaker. Ze is altijd alert geweest en heeft ook geen krampen gehad.
Normaal eet en drinkt het kind goed, maar de laatste dagen had ze geen honger. Ze heeft wel veel dorst en vraagt regelmatig wat te drinken, hoewel ze dit vaak weer opgeeft. De ouders weten niet hoe vaak ze diarree heeft vanwege de luiers. De feces is waterig en ruikt onaangenaam, maar er is geen
bloed bij.
Waar je op let bij lichamelijk onderzoek is tekenen van dehydratie, bloeddruk, aanwezigheid van bloed in de ontlasting, herniatie (doe je altijd bij een kind) en tekenen van peritonitis. Het kind is alert en heeft een temperatuur van 38,3 ° C. De hartfrequentie is 140 BPM met een normale bloeddruk, ademhalingsfrequentie en huidturgor. Er zijn geen tekenen van peritonitis of herniatie, hoewel het kind begint te huilen bij het onderzoek aan de buik. In de luier zit geen bloed. Dit kind is licht ziek. Je DD is nu: virale, bacteriële of parasitaire gastroenteritis.
Aanvullend onderzoek: microscopische analyse van de feces voor parasieten, bacteriële kweek van de feces en viraal onderzoek van de feces. Invasief onderzoek is gezien de geringe mate van ziekte overbodig. Bloed en leukocyten hoeven daarom ook niet onderzocht te worden in de feces. De gebruikte technieken zijn daarmee PCR en EM (hoewel niet routinematig gebruikt). Er wordt geen virale kweek gedaan, omdat de meeste virussen die gastroenteritis veroorzaken niet te kweken zijn.
De meest belangrijke virussen die gastro-enteritis veroorzaken zijn rotavirus, adenovirus type 40/41, norovirus (Norwalk-virus) en astrovirus. Deze kunnen gevonden worden in de diarree van patiënten.
Behalve symptomatische behandeling is er geen specifieke behandeling. Er is een wereldwijd gebruikte, succesvolle vaccinatie voor rotavirus. In Nederland wordt deze niet gebruikt.
Rotavirussen zijn Reoviridae en zijn wiel-vormige deeltjes met een diameter van 60-80 nm. Het is de meest voorkomende oorzaak van ernstige diarree bij kinderen en geeft 600.000 doden per jaar. Op vijfjarige leeftijd heeft vrijwel iedereen rotavirus gehad. Na deze leeftijd komen infecties ook nog voor, maar deze zijn minder ernstig door de aanwezigheid van beschermende antilichamen. De diarree kan zeer ernstig zijn en leiden tot snelle dehydratie. Het is waterige diarree voor 3-9 dagen. Veelal zit er geen bloed of leukocyten in. Ze gaan vaak gepaard met koorts en overgeven. Ze worden
overgedragen door de oro-fecale route en ook door airborne druppels. De incubatieperiode is 1-3 dagen. Infecties komen het meest in de winter voor. Ze zijn erg stabiel in de omgeving en zullen niet verdwijnen bij handen wassen, maar wel bij desinfectie met alcohol.
Astrovirussen zijn RNA virussen van het geslacht astroviridae, met een diameter van 28-32 nm. Ze lijken op EM op sterren. Het zorgt wereldwijd voor gastro-enteritis en komt het meeste voor onder de zeven jaar. Ze geven waterige diarree, met soms koorts en overgeven. Ook hier zit er vaak geen
bloed of leukocyten in het feces. Op alle leeftijden is er asymptomatische infectie. De incubatieperiode is 1-4 dagen met 3-4 dagen diarree. Overdracht is oro-fecaal met piek incidentie in de winter. Ze geven ook uitbraken door fecale contaminatie van voedsel of water.
Norovirussen zijn RNA virussen van het geslacht noroviridae. Ze worden ook wel Norwalk agens/virus genoemd. Ze zien er op EM uit als ronde deeltjes van 38-40 nm. Ze geven veel uitbraken met besmet voedsel (cruiseschepen, scholen, verpleeghuizen en ziekenhuizen). Ze geven symptomatische infecties bij kinderen en volwassenen. Het heeft veelal een korte gastro-enteritis met acuut ernstig overgeven en niet-bloederige diarree met buikkrampen. Het gaat zelden gepaard met koorts. De incubatieperiode is 12 uur tot vier dagen en de ziekte duurt 1-2 dagen. Transmissie is oro-fecaal en via druppels (overgeven). Ze zijn stabiel in de omgeving en overleven in chloorwater. Het komt het meest in de winter voor. Fecale contaminatie van voedsel of water geeft grote uitbraken.
Adenovirus type 40 en 41 zijn DNA virussen van het geslacht adenoviridae.ze zijn 90-120 nm en hebben meer dan 50 serotypen die ziekten bij mensen kunnen geven. Ze geven vele klinische symptomen, zoals luchtweginfecties, gastroenteritis en hemorrhagische cystitis. Type 40 en 41 infecteren vooral kinderen. Ze zijn verantwoordelijk voor 2-5% van de diarree bij kinderen. Er is waterige diarree, overgeven en koorts. De incubatieperiode is 3-10 dagen en duurt 8-12 dagen. Het is oro-fecaal of respiratoir overgedragen. Ze zijn zeer stabiel voor chemische of fysieke agens en kunnen dus lang buiten het lichaam overleven. Infectie gebeurt door heel het jaar door.
Uitslag testen: rotavirus agglutinatie positief, norovirus PCR genoom niet detecteerbaar en Astrovirus/Adenovirus enzym immunoassay negatief. Bacteriolgoie: geen Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia of pathogene E. Coli. Geen clostridium difficile toxine detecteerbaar.
Parastiologie: geen giardia lamblia cysten of andere paracieten in de feces gevonden.
Het kind is niet gedehydreerd en dus ga je niet behandelen, omdat de infectie zelf-limiterend is. Het is belangrijk dat het kind goed drinkt. De ouders moeten terugkomen als de ziekte ernstiger wordt of de symptomen niet verbeteren in de komende dagen.
ZO 6 Multiorgaanfalen bij neonaat
6a. elektronen microscopie (Technical Module 1)
Met een elektronenmicroscoop (EM) kunnen virussen in beeld gebracht worden. Gerelateerde virussen hebben dezelfde morfologie, dus vaak kan er alleen iets gezegd worden over de familie of genus van het specifieke virus. De definitieve diagnose kan dus nooit alleen op basis van EM gesteld worden.
Een elektronenmicroscoop gebruikt een elektronenstraal voor de visualisatie. De elektronen worden opgenomen door materie, dus ze worden door een vacuüm kolom geleid. De lenzen bestaan uit elektrische velden. Er zijn twee typen EM:
1. transmission EM (TEM): schaduwbeelden, net als een röntgenfoto. De samples moeten erg dun zijn
2. scanning EM (SEM): het oppervlak wordt in beeld gebracht door detectie van verspreide elektronen.
De techniek is erg duur, kost veel tijd (een half uur per sample), is erg moeilijk voor identificatie en heeft een lage sensitiviteit (een miljoen deeltjes per mL). Het wordt eigenlijk alleen gebruikt als een patiënt van een nieuw virus verdacht wordt en andere technieken niet geholpen hebben.
6b. Case G: multi organ failure
Een vrouw, 38 jaar, is zwanger van haar eerste kind. Tot nu toe is de zwangerschap goed verlopen, maar in de 36e week werd mevrouw ziek, kreeg koorts, misselijkheid en braken, maar herstelde na enkele dagen. Twee weken later bemerkte ze dat haar kind niet meer zo veel bewoog als eerst. Haar huisarts stuurde haar direct door, omdat de hartfrequentie van het kind abnormaal was. Er werd
onmiddellijk een keizersnee gedaan. Het meisje wat geboren werd had een slechte start: 4 kilo, RR 85/40 en een temperatuur van 36,3 °C. de huid was bleek en geel en ze had petechiën over heel het lichaam. Vanwege moeizame ademhaling werd ze onmiddellijk opgenomen op de neonatale IC. Ze had een Hb van 2,5 mM, trombocyten waren 91 . 109/L en de leukocyten waren verhoogd tot 25,2 . 109/L. LDH en leverenzymen waren ook verhoogd.
Op de IC bleek dat het kind permanent toevallen had en dat ze hypoxische hersenschade had. Er was een vermoeden op infectie, maar moeder en kind bleken deze niet te hebben. Op de IC verslechterde ze en kon de saturatie niet goed behouden bleven, ondanks adequate zuurstoftoediening. Na twee weken besloten de artsen te stoppen met behandelen. Bij obductie waren er tekenen van een virale infectie te zien, vooral het hart was betrokken (myocarditis).
In de myocardcellen waren deeltjes van 21 nm te zien, die overal zaten. De vorm en grootte waren typisch voor picornavirussen of parvovirussen. De moeder is hier waarschijnlijk mee geïnfecteerd tijdens de zwangerschap, wat infectie bij het kind gaf. Verdere typering was niet mogelijk en de diagnose kon in dit geval alleen met EM gesteld worden.
Het aantonen van antilichamen is niet zinvol, omdat deze kruis-reactief zijn voor de meeste soorten picornavirussen. Met PCR kun je differentiëren tussen de verschillende virussen. Met directe
immuunfluorescentie kan er onderscheid gemaakt worden tussen de twee groepen virussen. Dit kan alleen indien het postmortem materiaal in goede staat is.
Het is belangrijk te ontdekken wat het virus is, omdat de ouders dan weten wat er gebeurt is, het lab weet dat de PCR werkt, de dokter weet dat hij de patiënt goed behandeld heeft en dit is belangrijk voor epidemiologische surveillance.
