University of Groningen
Genomic medicine in inflammatory bowel disease
Voskuil, Michiel
DOI:
10.33612/diss.136307453
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Voskuil, M. (2020). Genomic medicine in inflammatory bowel disease. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.136307453
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Michiel D. Voskuil
Department of Gastroenterology and Hepatology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands
De chronische inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel diseases - IBD) bestaan uit de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Beide ziekten worden gekarakteriseerd door terugkerende periodes van actieve ontsteking van het maagdarmkanaal afgewisseld met periodes van remissie. De ziekte van Crohn kan optreden in het gehele maagdarmkanaal, terwijl colitis ulcerosa zich beperkt tot de dikke darm. IBD komt voor bij ongeveer op 1 de 1000 personen wereldwijd, en leidt tot klachten als buikpijn, diarree, rectaal bloedverlies en gewichtsverlies.
De precieze oorzaak van IBD is nog onbekend, maar meerdere factoren lijken een rol te spelen in het ontstaan van de ziekte. Vermoedelijk ontstaat IBD door een ontregeling van het immuunsysteem als respons op de normaal aanwezige bacteriën in de darm. Hierbij spelen, naast bepaalde omgevingsfactoren en de bacteriële samenstelling van de darm, met name ook genetische factoren een belangrijke rol. Uiteindelijk leidt deze ontregelde immuunrespons tot chronische mucosale ontsteking, hetgeen IBD onderscheidt van een gezond maagdarmstelsel. De afgelopen twintig jaar is er enorme vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de genetische achtergrond van IBD. Genetische studies hebben tot nu toe honderden gebieden op het genoom kunnen identificeren die zijn geassocieerd met het risico op het verkrijgen van de ziekte. Helaas heeft deze vooruitgang nog niet geleid tot betere resultaten bij de behandeling van de ziekte. Er is geen genezing mogelijk voor patiënten met IBD; de behandeling is gericht op het onderdrukken van ontstekingsactiviteit en het voorkómen van complicaties die ziekenhuisopname of chirurgisch ingrijpen noodzakelijk maken.
Ondanks toegenomen medicamenteuze behandelopties blijft het niet goed mogelijk om het natuurlijke beloop van de ziekte te beïnvloeden. Het aantal patiënten bij wie uiteindelijk chirurgische resectie van een deel van de darm is geïndiceerd is niet gedaald in het afgelopen decennium, en bij ongeveer een derde van alle patiënten met IBD is chirurgie noodzakelijk binnen tien jaar na diagnose.
Het doel van dit proefschrift is het vertalen van genetische informatie naar betere behandelresultaten voor patiënten met IBD. Hoofdstuk 1 is de introductie van dit proefschrift, en in dit hoofdstuk worden de verschillende onderzoeksdoelen uiteengezet.
Het eerste deel van dit proefschrift (Etiologie - Aetiology) is gericht op genetische factoren die bijdragen aan het risico op het ontstaan van de ziekte. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de recente literatuur over de genetische achtergrond van IBD. Ondanks het feit dat verschillende gebieden op het genoom zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het verkrijgen van de ziekte, is het vaak onduidelijk welk gen of welke genetische mutatie in zo’n gebied bijdraagt aan dit risico. We bespreken de belangrijkste genetische mutaties die een causaal verband lijken te hebben met het ontstaan van de ziekte, en bespreken de effecten van deze genetische mutaties op de functie van eiwitten. Voor veel genetische mutaties blijft het echter onduidelijk via welk mechanisme deze bijdragen aan het ontstaan van de ziekte, al lijken T-cellen een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van de ziekte van Crohn.
Nederlandse samenvatting
In hoofdstuk 3 bestuderen we genexpressie in T-cellen van patiënten met de ziekte van Crohn. In dit hoofdstuk wordt gebruikt gemaakt van een nieuwe geavanceerde techniek, genaamd ‘single cell RNA sequencing’, die het mogelijk maakt om de mate van genexpressie per individuele cel in kaart te brengen. Het terminale ileum, het laatste gedeelte van de dunne darm, is de locatie in het maagdarmstelsel waar de ziekte van Crohn het vaakst voorkomt. Er blijken duidelijke verschillen te bestaan in de mate waarin bepaalde genen tot expressie worden gebracht tussen T-cellen uit het bloed en T-cellen uit het terminale ileum. Daarnaast blijken genen die geassocieerd zijn met de ziekte van Crohn specifiek tot expressie te worden gebracht in bepaalde T-celtypen. Dit suggereert een celtype-specifieke context waarin risicogenen ziekte voor Crohn bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. Dit biedt kansen voor toekomstige celtype-specifieke medicijnen. Het tweede deel van dit proefschrift (Ziektebeloop – Disease course) is gericht op genetische factoren die bijdragen aan het beloop van de ziekte. Het beloop van de ziekte verschilt sterk van patiënt tot patiënt, en laat zich lastig voorspellen. Sommige patiënten ervaren lange periodes van ziekteremissie zonder hiervoor enig medicijn nodig te hebben. Daarentegen ervaart een belangrijk deel van de patiënten regelmatig een opvlamming van de ziekteactiviteit en dit kan vervolgens leiden tot stenoserende of fistelende ziekte. Deze laatste groep patiënten ontkomt vaak niet aan behandeling met sterke afweer onderdrukkende medicijnen, frequente ziekenhuisopnames en chirurgie. Het heterogene karakter van IBD suggereert dat verschillende biologische processen het beloop van de ziekte kunnen beïnvloeden, maar de genetische achtergrond hiervan is nog grotendeels onbekend.
In hoofdstuk 4 tonen we aan dat er bij patiënten met een verhoogd genetisch risico op de ziekte van Crohn ook vaker sprake is van stenoserende ziekte, ofwel vernauwingen van de darm. Daarnaast laten we zien dat de ziektelokalisatie bij patiënten met de ziekte van Crohn ook deels kan worden verklaard door genetische factoren. Patiënten met de ziekte van Crohn met lokalisatie in de dikke darm, in tegenstelling tot de dunne darm, hebben een hoger genetisch risico op colitis ulcerosa. Deze resultaten leren ons dat genetische factoren niet alleen een rol spelen in het ontstaan van de ziekte, maar ook in de manier waarop de ziekte zich uit, en zo bijdragen aan het heterogene karakter van de ziekte.
Het laatste deel van dit proefschrift (Therapie – Therapy) is gericht op genetische factoren die bijdragen aan de respons op bepaalde medicijnen. Ondanks het feit dat alle medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van IBD in het algemeen effectief zijn, kunnen verschillende patiënten zeer verschillend reageren op hetzelfde medicijn. Dit leidt ertoe dat patiënten onnodig worden blootgesteld aan potentieel ineffectieve medicijnen met schadelijke bijwerkingen. Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de respons op bepaalde medicijnen, en kunnen daardoor bijdragen aan het afstemmen van de behandeling op de individuele patiënt (zogenaamde gepersonaliseerde geneeskunde). In hoofdstuk 5 wordt een overzicht gegeven van genetische mutaties die zijn geassocieerd met de respons op medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van IBD. We bespreken de mogelijkheden om door middel van genotypering (het testen op genetische mutaties) de behandeling van patiënten met IBD te optimaliseren.
De groep van de thiopurines vormt een hoeksteen bij de behandeling van IBD. Helaas geven deze medicijnen in de praktijk vaak bijwerkingen waardoor ongeveer een kwart van de patiënten genoodzaakt is te stoppen met het gebruik. Leukopenie, een te sterke daling in het aantal witte bloedcellen, is een van de meest voorkomende bijwerkingen van thiopurines en kan leiden tot ernstige infecties. Genetische mutaties in het TPMT gen zijn geassocieerd met het ontstaan van deze leukopenie, maar verklaren slechts een minderheid van de gevallen. In hoofdstuk 6 vergelijken we het genoom van patiënten die deze bijwerking ontwikkelden met het genoom van patiënten die deze bijwerking niet ontwikkelden. Hieruit blijkt dat naast mutaties in het TPMT gen ook mutaties in het NUDT15 gen zijn geassocieerd met het ontwikkelen van thiopurine-geïnduceerde leukopenie. Patiënten met mutaties in TPMT of NUDT15 ontwikkelden vaker, sneller en ernstiger leukopenie.
Naast het optreden van leukopenie kan een behandeling met thiopurines worden gecompliceerd door het ontstaan van andere ernstige bijwerkingen. In hoofdstuk 7 breiden we onze studie uit met drie andere bijwerkingen: thiopurine-geïnduceerde pancreatitis (alvleesklierontsteking), -hepatotoxiciteit (leverfunctiestoornis) en een – flu-like illness (overgevoeligheidsreactie). Voor pancreatitis werd recent in een andere studie een genetische voorspeller geïdentificeerd. Met een groter aantal patiënten dan voorgaande studies bevestigen we de associatie van TPMT en
NUDT15 met leukopenie. Daarnaast vinden we aanwijzingen voor een mogelijke associatie tussen
het ZNF516 gen en hepatotoxiciteit, maar deze associatie dient eerst nog bevestigd te worden in onafhankelijke studies. Momenteel wordt de huidige studie uitgebreid met grotere patiënten aantallen, met hopelijk als gevolg dat ook voor de overige bijwerkingen genetische voorspellers worden geïdentificeerd.
In hoofdstuk 8 tonen we aan dat een genetisch paspoort kan bijdragen aan optimalisatie van de behandeling van IBD. In deze studie ontwikkelen we voor patiënten met IBD een individueel genetisch paspoort, met daarin informatie over relevante genetische mutaties. We laten zien dat zo’n genetisch paspoort slechts voor 24 patiënten bepaald behoeft te worden om bij één patiënt bijwerkingen te voorkomen. We concluderen dat gepersonaliseerde behandelstrategieën op basis van genetische informatie zal leiden tot minder bijwerkingen in de behandeling van IBD, en tot een afname in daarmee gepaard gaande kosten.
Hoofdstuk 9 vormt een apart onderdeel van dit proefschrift, gericht op COVID-19 bij patiënten met IBD. Het TMPRSS2 gen speelt een belangrijke rol in het ziektemechanisme van COVID-19. We laten we zien dat de mate waarin het TMPRSS2 gen tot expressie wordt gebracht in het terminale ileum is geassocieerd met het gebruik van TNFα-antagonisten en mucosale ontsteking bij patiënten met IBD.
Hoofdstuk 10 bevat een verkorte versie van deze samenvatting in het Engels, waarin antwoord wordt gegeven op de verschillende onderzoeksdoelen. In hoofdstuk 11 worden de resultaten van dit proefschrift geïnterpreteerd in een algemene discussie. Daarnaast worden in dit hoofdstuk aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek op het gebied van IBD. Tot slot wordt er in dit hoofdstuk uiteengezet hoe gepersonaliseerde behandelingen op basis van genetische informatie kunnen worden geïmplementeerd in de huidige zorg.
Nederlandse samenvatting
2014
M.D. Voskuil, S. Mittal, E.J. Sharples, A. Vaidya, J. Gilbert, P.J. Friend, R.J. Ploeg. Improving monitoring after pancreas transplantation alone: fine-tuning of an old technique.
Clinical Transplantation
2017
W.T.C. Uniken Venema*, M.D. Voskuil*, G. Dijkstra, R.K. Weersma, E.A.M. Festen. The genetic background of Inflammatory Bowel Disease: From correlation to causality.
Journal of Pathology
2018
F. Imhann*, J. van der Velde*, R. Barbieri, R. Alberts, M.D. Voskuil, A. Vich Vila, V. Collij, L.M. Spekhorst, K.W.J. van der Sloot, V. Peters, H.M. van Dullemen, M.C. Visschedijk, E.A.M. Festen, M.A. Swertz, G. Dijkstra, R.K. Weersma. The 1000IBD project: multi-omics data of 1000 inflammatory bowel disease patients; Data release 1.
BMC Gastroenterology
A. Vich Vila*, F. Imhann*, V. Collij*, S.A. Jankipersadsing, T. Gurry, Z. Mujagic, A. Kurilshikov, M.J. Bonder, X. Jiang, E.F. Tigchelaar, J. Dekens, V. Peters, M.D. Voskuil, M.C. Visschedijk, H.M. van Dullemen, D. Keszthelyi, M.A. Swertz, L. Franke, R. Alberts, E.A.M. Festen, G. Dijkstra, A.A.M. Masclee, M.H. Hofker, R.J. Xavier, E.J. Alm, J. Fu, C. Wijmenga, D.M.A.E. Jonkers, A. Zhernakova, R.K. Weersma. The gut metagenomes of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome.
Science Translational Medicine
2019
V. Collij, F. Imhann, A. Vich Vila, J. Fu, G. Dijkstra, E.A.M. Festen, M.D. Voskuil, M.J. Daly, R.J. Xavier, C. Wijmenga, A. Zhernakova, R.K. Weersma. SLC39A8 missense variant is associated with Crohn’s disease but does not have a major impact on gut microbiome composition in healthy subjects.
PLoS One
W.T.C. Uniken Venema*, M.D. Voskuil*, A. Vich Vila, G. van der Vries, B.H. Jansen, K.N. Faber, G. Dijkstra, R.J. Xavier, C. Wijmenga, D.B. Graham, R.K. Weersma, E.A.M. Festen. Single cell RNA sequencing of blood and ileal T cells in Crohn’s disease reveals tissue specific characteristics and potential drug targets.
Gastroenterology
* Both authors contributed equally to this work
List of publications
G.J. Walker*, J.W. Harrison*, G.A. Heap#, M.D. Voskuil#, V. Andersen, C.A. Anderson, A.N.
Ananthakrishnan, J.C. Barrett,, L. Beaugerie, C.M. Bewshea, A.T. Cole, F.R. Cummings, M.J. Daly, P. Ellul, R.N. Fedorak, E.A.M. Festen, T.H. Florin, D.R. Gaya, J. Halfvarson, A.L. Hart, N.M. Heerasing, P. Hendy, P.M. Irving, S.E. Jones, J. Koskela, J.O. Lindsay, J.C. Mansfield, D.P.B. McGovern, M. Parkes, R.C.G. Pollok, S. Ramakrishnan, D.S. Rampton, M.A. Rivas, R.K. Russel, M. Schultz, S. Sebastian, P. Seksik, A. Singh, K. So, H. Sokol, K. Subramaniam, A. Todd, V. Annese, R.K. Weersma, R.J. Xavier, R. Ward, M.N. Weedon, J.R. Goodhand, N.A. Kennedy, T. Ahmad, and the IBD Pharmacogenetics Study Group. NUDT15 variants contribute to thiopurine-induced myelosuppression in European populations.
JAMA
M.D. Voskuil, A. Bangma, R.K. Weersma, E.A.M. Festen. Predicting (side) effects for patients with inflammatory bowel disease: The promise of pharmacogenetics.
World Journal of Gastroenterology
W.T.C. Uniken Venema, M.D. Voskuil, E.A.M. Festen. Reply To: Letter to the Editor: Single-cell RNA sequencing of T cells in Crohn’s disease.
Gastroenterology
2020
A. Bangma*, M.D. Voskuil*, W.T.C. Uniken Venema, H. Brugge, P. Lanting, L. Franke, G. Dijkstra, E.A.M. Festen, R.K. Weersma. Predicted efficacy of a pharmacogenetic passport for Inflammatory Bowel Disease.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
J.E. Kreijne, A.C. de Vries, R.C. de Veer, G. Bouma, G. Dijkstra, M.D. Voskuil, R. West, S.A.W. van Moorsel, D.J. de Jong, N.K.H. de Boer, C.J. van der Woude, Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC). The yield of monitoring laboratory parameters during thiopurine maintenance therapy in patients with inflammatory bowel disease is limited.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
A. Bangma*, M.D. Voskuil*, S. Hu, W.T.C. Uniken Venema, A.R. Bourgonje, E.A.M. Festen, H. van Goor, G. Dijkstra, R.K. Weersma. TNFα-antagonist use and mucosal inflammation are associated with increased intestinal expression of SARS-CoV-2 host protease TMPRSS2 in patients with inflammatory bowel disease.
Gastroenterology
* Both authors contributed equally to this work
# Both authors contributed equally to this work
K.W.J. van der Sloot, P. Geertsema, H.C. Rijkmans, M.D. Voskuil, H.M. van Dullemen, M.C. Visschedijk, R.K. Weersma, B.Z. Alizadeh, G. Dijkstra. Environmental factors associated with biological use and surgery in Inflammatory Bowel Disease.
Journal of Gastroenterology and Hepatology
Y. Li, L.M. Nieuwenhuis, M.D. Voskuil, R. Gacesa, S. Hu, B.H. Jansen, W.T.C. Uniken Venema, B.G. Hepkema, H. Blokzijl, H.J. Verkade, T. Lisman, R.K. Weersma, R.J. Porte, E.A.M. Festen, V.E. de Meijer. Donor Genes as Risk Factors for Thrombosis after Liver Transplantation: a Genome-Wide Association Study.
Submitted
Y. Li*, L.M. Nieuwenhuis*, M.J.M Werner, M.D. Voskuil, R. Gacesa, H. Blokzijl, T. Lisman, R.K. Weersma, R.J. Porte, E.A.M. Festen, V.E. de Meijer. Donor tobacco smoking identified as a risk factor for postoperative thrombosis after liver transplantation.
Journal of Thrombosis and Haemostasis
S. Hu*, W.T.C. Uniken Venema*, H.J. Westra, A. Vich Vila, R. Barbieri, M.D. Voskuil, T. Blokzijl, B.H. Jansen, Y. Li, M.J. Daly, R.J. Xavier, E.A.M. Festen, G. Dijkstra, R.K. Weersma. Inflammation status modulates the effect of host genetic variation on intestinal gene expression in inflammatory bowel disease.
Submitted
K.W.J. van der Sloot*, M.D. Voskuil*, M.C. Visschedijk, E.A.M. Festen, H.M. van Dullemen, R.K. Weersma, B.Z. Alizadeh, C. van Leer – Buter, G. Dijkstra. Latent cytomegalovirus delays disease onset, but does not influence long-term disease outcomes in Inflammatory Bowel Disease.
Scandinavian Journal of Gastroenterology
K.W.J. van der Sloot*, M.D. Voskuil*, M.C. Visschedijk, H.M. van Dullemen, E.A.M. Festen, B.Z. Alizadeh, C. van Leer – Buter, R.K. Weersma, H. van Goor, A. Dinkla, A.P. Koets, G. Dijkstra. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis and course of Inflammatory Bowel Disease.
Submitted
M.D. Voskuil, L.M. Spekhorst, K.W.J. van der Sloot, B.H. Jansen, G. Dijkstra, C.J. van der Woude, F. Hoentjen, M.J. Pierik, A.E. van der Meulen, N.K.H. de Boer, M. Löwenberg, B. Oldenburg, E.A.M. Festen, R.K. Weersma, Parelsnoer Institute and the Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC). Genetic risk scores identify genetic aetiology of inflammatory bowel disease phenotypes.
Submitted
* Both authors contributed equally to this work
List of publications
R.A.A.A. Ruigrok, V. Collij, M.A.Y. Klaassen, L. Bolte, P. Sureda, B.H. Jansen, M.D. Voskuil, J. Fu, C. Wijmenga, A. Zhernakova, R.K. Weersma, A. Vich Vila. Exploring the small intestine microbiota composition using samples from patients with IBD with intestinal resections.
Submitted
Michiel Dirk Voskuil werd op 10 september 1991 geboren te Nieuwegein. In 2009 behaalde hij zijn VWO-diploma aan het OSG Sevenwolden te Heerenveen. In september van dat jaar startte hij met de studie geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na het behalen van zijn bachelorsdiploma maakte Michiel voor het eerst kennis met wetenschappelijk onderzoek tijdens een onderzoeksproject in het Oxford Transplant Centre onder begeleiding van prof. dr. R.J. Ploeg. Na coschappen in Groningen, Heerenveen, Zwolle en Bloemfontein (Zuid-Afrika) deed zijn belangstelling voor de maag-, darm- en leverziekten hem besluiten zijn wetenschappelijke stage te doen bij de groep van prof. dr. R.K. Weersma en dr. E.A.M. Festen in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hij rondde in 2016 zijn studie Geneeskunde af. Vanuit zijn wetenschappelijke stage werd Michiel aangenomen voor het MD/PhD programma van de Rijksuniversiteit Groningen. In totaal heeft Michiel drie jaar fulltime aan zijn promotieonderzoek gewerkt op de afdeling maag-, darm- en leverziekten en de afdeling genetica van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Gedurende die periode bezocht hij het Broad Institute van Harvard en MIT in Cambridge (Massachusetts, Verenigde Staten), en werkte daar enkele maanden in de onderzoeksgroep van prof. dr. M.J. Daly. Daarnaast is Michiel tijdens zijn promotietraject bestuurslid geweest van het Young Initiative on Crohn and Colitis, waarmee hij verschillende symposia heeft georganiseerd voor jonge (arts-)onderzoekers met een bijzondere interesse voor inflammatoire darmziekten. Na zijn promotietraject werkte Michiel als arts-assistent maag-, darm- en leverziekten in het Isala ziekenhuis te Zwolle, waar hij in juni 2020 startte met de opleiding tot maag-, darm- en leverarts.
Curriculum Vitae
De afgelopen jaren zijn voorbij gevlogen. En toch heb ik ook regelmatig getwijfeld of het allemaal wel zou gaan lukken. Gelukkig doe je een promotietraject niet alleen. Ik ben dan ook dankbaar dat zo veel mensen, allemaal op hun eigen manier, hebben bijgedragen aan dit proefschrift. Voor veel genetisch onderzoek zijn grote aantallen deelnemers noodzakelijk. Dit proefschrift was nooit tot stand gekomen zonder de medewerking van al die patiënten met inflammatoire darmziekten, in totaal meer dan 6000, die belangeloos veel tijd investeren en weefsel afstaan ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Veel dank hiervoor.
Prof. dr. R.K. Weersma, beste Rinse, dank voor het vertrouwen dat jij mij hebt gegeven. Ik heb veel bewondering voor jouw enthousiasme en wetenschappelijke integriteit. Je hebt de onderzoeksgroep de laatste jaren flink zien groeien, en dat komt niet in de laatste plaats door jouw leiderschap en tactisch inzicht. Je weet het grote geheel te overzien en toch oog te hebben voor detail. Je liet me groeien, steeds meer eigen keuzes maken en je deur stond altijd voor me open. Ik hoop onze samenwerking de komende jaren op deze manier voort te mogen zetten. Dr. E.A.M. Festen, beste Noortje, jij bent een onderzoeker in hart en nieren. Wat heb je me veel uitgelegd over genetica, immunologie en het schrijven van een manuscript. Elke keer als ik dacht ergens de binnenbocht te kunnen nemen, wist jij me op subtiele wijze toch de juiste kant op te sturen. Ik ben trots op hetgeen wij samen hebben bereikt de afgelopen jaren, en ik vind het mooi om te zien dat ook jouw onderzoekslijn steeds groter aan het worden is. Veel dank voor alle energie die jij in dit proefschrift hebt gestoken.
Dr. M.C. Visschedijk, lieve Marijn, zonder jou was ik waarschijnlijk nooit aan dit promotietraject begonnen. Als begeleider van mijn junior coschappen op de afdeling maag-, darm- en leverziekten van het UMCG vroeg jij voorzichtig of wetenschappelijk onderzoek niet iets voor mij zou zijn. Een korte introductie bij Rinse en Noortje volgde, en nu staan we hier. Ik bewonder je oprechte betrokkenheid, en hoop dat we ook in de toekomst nog veel mogen samenwerken. Nadat ik enthousiast was begonnen aan mijn promotietraject liep ik echter wel tegen een probleem aan: veel grote plannen, maar weinig kennis van zaken.
Lieve Dianne, wat heb je mij goed geholpen. Je hebt me letterlijk moeten uitleggen hoe je een pipet vasthoudt en hoe de centrifuge werkt. Jij staat aan de basis van al het succes van onze onderzoeksgroep. Beste Tjasso, ook jij hebt enorm veel tijd in mijn projecten gestoken. Ondanks dat ik altijd ongepland bij jou langs kwam voor advies, wist je telkens weer tijd voor me vrij te maken. Jullie zijn beiden onmisbaar voor onze onderzoekgroep. Ook veel dank aan alle andere analisten op het MDL laboratorium.
Prof. dr. G. Dijkstra, beste Gerard, jouw enthousiasme en drive werkt aanstekelijk. Je bent betrokken geweest bij mijn promotietraject vanaf het eerste begin. Je hebt een groot hart voor de wetenschap en voor je patiënten. Jij windt nooit ergens doekjes om, en ik waardeer je oprechtheid.
Dankwoord
Ik heb genoten van al onze discussies die vaak begonnen op celniveau en uiteindelijk eindigden bij de wereldpolitiek. Ik hoop nog veel van je te mogen leren te komende jaren.
Prof. dr. K.N. Faber, beste Klaas Nico, ook jou ben ik veel dank verschuldigd voor je hulp aan dit proefschrift. Ik kon altijd bij je terecht als ik weer eens niets begreep van laboratoriumtechnieken of biologie, maar ik moet bekennen dat ik ook regelmatig puur voor de gezelligheid aansloot bij jullie donderdagmiddagmeeting.
Verder ben ik de mannen de Central Flowcytometry Unit van het UMCG, en dan in het bijzonder Geert, veel dank verschuldigd voor al die uren achter de MoFlo Astrios cellsorter.
Nadat ik eindelijk wist hoe ik pipet moest vasthouden bleek dat echter pas het begin. Het bestuderen van genetische data vraagt namelijk ook om enige kennis van bio-informatica (lees: computeren voor gevorderden).
Dr. A. Vich Vila, beste Arnau, jouw bijdrage aan dit proefschrift is nauwelijks te bevatten. Toen ik begon met werken in SPSS en Excel begreep ik niet goed waarom jij begon te lachen. Nu wel. Al mijn skills in R en Linux, welke nog steeds minimaal zijn, heb ik aan jou te danken. Keer op keer kwam ik weer met mijn laptop bij jouw bureau en wist je mijn scripts te repareren. Je hebt mij enorm veel geleerd over data, statistiek en wetenschap in het algemeen, en ik weet zeker dat je een geweldige hoogleraar wordt.
Helaas was Arnau soms op vakantie of aan het fietsen. Gelukkig kon ik dan terecht bij zijn protegé. Shixian, you’re an amazing researcher and great person. Thanks for all the help!
Nadat ik over basisvaardigheden voor zowel pipeteren als computeren beschikte kon ik eindelijk starten met onderzoek.
Dr. L.M. Spekhorst, lieve Lieke, als begeleider van mijn wetenschappelijke stage heb je oneindig veel tijd in mij gestoken en mij enthousiast gemaakt voor een promotietraject. In de jaren daarna zorgde je vooral voor voldoende koffie en het dagelijkse overzicht van alle roddels op ERIBA. Geweldig dat we inmiddels goede vrienden en collega’s zijn.
Dr. F. Imhann, beste Floris, jij hebt me geleerd te relativeren. En als iets je echt niet zint, doe er dan wat aan. We hebben een fantastische tijd gehad in Boston. Na jaren samen wetenschap is de kliniek nu minstens zo gezellig.
Kim, plots was onze samenwerking daar. Lekker pragmatisch werken met humor maar zonder gezeik, dat typeert onze samenwerking wel zo ongeveer. Je doorzettingsvermogen is bewonderingswaardig, en jouw kennis van omgevingsfactoren bij IBD is inmiddels van grote waarde binnen de gezamenlijke onderzoekslijnen.
Joost, baasie, het was soms wel even zwoegen in die stilteruimte op ERIBA, maar we hebben elkaar er doorheen gesleept. Dit natuurlijk samen met Hedi. Wat een toeval dat jij, als UMCG Next Trainee, zomaar bij ons op de kamer kwam zitten. Hiermee was de stilteruimte definitief omgetoverd tot clubhuis. Daarnaast heb jij, als schoonzus en overbuurvrouw, altijd voor mij klaargestaan op momenten dat dit even nodig was. Dank je wel!
Amber(t), we boften maar met jou als student. Vanaf de eerste koffie bij de fontein hadden we een klik. Je hebt een tomeloze inzet en wist vanaf het begin af aan direct kritisch mee te denken. Dit heeft geleid tot een geweldige samenwerking tussen jou, Werna en mij. We hebben samen heel wat tegenslagen weten te verwerken, maar uiteindelijk heeft het geleid tot prachtige resultaten en heel veel plezier. Ik vind het fantastisch dat je na je bachelorproject en wetenschappelijke stage nu ook aan een promotietraject begonnen. Dat wordt gegarandeerd een succes.
Lieve Ineke, Valerie en Marjolein, jullie zijn schatten. We begonnen ongeveer tegelijk in de onderzoeksgroep, en ook jullie zijn inmiddels bijna klaar. Ik hoop dat ook wij in de toekomst collega’s blijven. Dear Yanni, your capacity to integrate in our culture is admirable. You’re a great colleague and I sincerely hope to stay in touch! Beste Laura, Ranko, Rutger, Adriaan, Michiel, Kieu, en al die andere collega’s op ERIBA, zonder jullie was mijn promotietraject maar saai geweest. Dylan, Aaron, Monique en Pieter, dank voor jullie hulp bij het opzetten van single-cell RNA sequencing studies.
Prof. dr. C. Wijmenga, beste Cisca, dank om deel uit te mogen maken van jouw team op de afdeling Genetica. Ik heb veel van je geleerd.
Voor dit onderzoek heb ik gebruik mogen maken van de landelijke IBD biobank. Hiervoor ben ik dank verschuldigd aan het Parelsnoer Instituut en de leden van het Initiative on Crohn’s and Colitis (ICC). Verder hebben ook onze internationale collega’s, en dan in het bijzonder dr. G.J. Walker, dr. J.W Harrison, dr. G.A. Heap, dr. J. Koskela, dr. T. Ahmad en prof. dr. M.J. Daly, veel bijgedragen aan de totstandkoming van enkele studies in dit proefschrift.
Prof. dr. R.H. Sijmons, prof. dr. G. Bouma en prof. dr. H. Bootsma, hartelijk dank voor jullie snelle beoordeling van mijn proefschrift.
Bij het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek komt enorm veel administratie kijken. Esther, Jurya en Erna, heel veel dank voor al jullie hulp hierbij. Rina, Florien en Jaël, ook jullie bijdrage aan onze onderzoekslijn is groot, waarvoor dank. Daarnaast is de manier van opschrijven van onderzoek minstens zo belangrijk als het onderzoek zelf. Ik weet zeker dat de hoofdstukken in dit proefschrift een stuk minder goed leesbaar zouden zijn als Kate Mc Intyre mij niet had geholpen. Dear Kate, thank you very much.
Dankwoord
Jaap, van al mijn vrienden buiten de academie toon jij toch altijd weer de meeste interesse in mijn werk. Je bent een gouden vent. Robbert-Jan, Sjoerd, Erik en Steven, niet begaan met mijn onderzoek, maar wel met mij. Gefeliciteerd, nu hoeven jullie nooit meer verplicht naar m’n onderzoek te vragen en kunnen we focussen op echt belangrijke zaken in het leven. Martin en Miriam, jullie zijn dierbare vrienden en bedankt voor al die keren dat jullie voor me klaar stonden de afgelopen jaren. Wouter en Jorn, fijn dat jullie mijn doktersgeblaat soms een beetje relativeren, dank voor de waardevolle vriendschap. Lieve Sanne, ook jij staat altijd voor me klaar, en bedankt dat ik Steven heel soms even mag lenen.
Jelle, Ralph, Wytze en Martin, het is ons bijna gelukt: allemaal weer samen in Zwolle. Mooi om te zien hoe onze wegen elkaar blijven kruisen. Rienk-Jan en Sander, vanaf groep 2 tot inmiddels familie. Dank voor jullie trouwe vriendschap.
Andries, studiemaat vanaf het eerste uur en patient zero van het fietsvirus, Simone en Pieter, ook jullie bijdrage aan mijn promotietraject is groot. We hebben gelachen. Wouter-Jan, dank voor de laatste loodjes. JC Stig, dank voor de afleiding zo nu en dan. Rose, Martine en Marieke, onze vergaderingen waren een zeer welkome afleiding zo nu en dan. Dank voor twee leuke bestuursjaren.
Lieve Werna, wat zijn wij een goed team. Onze compleet verschillende karakters zorgen ervoor dat we elkaar aanvullen waar nodig zonder dat het botst. Je hebt me op sleeptouw genomen in het laboratorium, en samen hebben we uren stoïcijns punten en komma’s van elkaar verbeterd. Ik heb diepe bewondering voor jouw doorzettingsvermogen en collegialiteit. Zonder jou was dit niet gelukt!
Steven, huisgenoot, teamgenoot, studiegenoot, promotiemaat, fietsmaat, paranimf, maar vooral vriend. De afgelopen tien jaar was één groot avontuur: in het ziekenhuis, op vakantie of in de kroeg. Prachtig dat we ook naast elkaar staan bij onze promoties.
Floris, hetzelfde maar toch zo verschillend. Onze speciale band laat zich maar moeilijk uitleggen. Wij hebben aan één blik vaak genoeg. Ik zou niemand anders naast me willen hebben staan tijdens mijn promotie.
Allerliefste Bente, ik mag van geluk spreken met zo’n vriendin als jij, en ben apetrots op je. Ik kijk uit naar een heerlijke toekomst samen.
Pap, mam, deze is voor jullie. Dank voor alles.
