Inleiding
Op de lijst van meest voorkomende neoplasmata neemt een melanoom van de huid de negende plaats in. In ons land zijn er per jaar ruim 2.000 nieuwe patiënten met een melanoom.1 Negentig procent van hen presenteert zich zonder suspecte lymfeklieren bij lichamelijk onderzoek.2Toch heeft 20% van deze patiënten tumorcellen in een of meer lymfeklieren.
Sentinel node biopsie kan deze metastasen aantonen op een minimaal invasieve wijze. Het aantrekkelijke van een sentinel node biopsie is een betere stadiëring.
Tien jaar na introductie van de sentinel node proce- dure door Morton en Cochran3 is het een passend moment om terug te kijken op de snelle ontwikke- ling die de procedure heeft doorgemaakt, en de gevolgen ervan. In dit artikel nemen de auteurs een elftal theoretische en praktische vragen onder de loep. Het merendeel ervan kan helaas nog niet worden beantwoord.
Hoe luidt de definitie van een sentinel node?
Morton en Cochran definieerden de sentinel node oorspronkelijk als de eerste lymfeklier waar een melanoom op draineert.3Vanwege verwarring over het begrip ‘eerste’ werd die definitie aangepast tot:
de lymfeklier waar het primaire melanoom recht- streeks op draineert. Deze definitie geeft het concept van de stapsgewijze metastasering goed weer. Bij het interpreteren van lymfoscintigrammen en ook tijdens de operatie is deze conceptuele definitie echter niet altijd behulpzaam. Hierdoor is het begrijpelijk dat een aantal onderzoekers met een eigen definitie is gekomen, vaak ingegeven door de techniek die men hanteert, of het specialisme waarvan men afkomstig is (zie Tabel 1, pagina 4). Het gevolg hiervan is helaas een betreurenswaardige spraakverwarring.4
De nieuwe definities van een sentinel node zijn ge- baseerd op anatomie, op lymfoscintigrafische aspecten of op het bevatten van een speurstof. De vraag of deze nieuwe definities een verbetering zijn van de
Sentinel node procedure bij het
melanoom - meer vragen dan antwoorden
O.E. Nieweg, S.H. Estourgie, R.A. Valdés Olmos, W.J. Mooi, J.B.A.G. Haanen en B.B.R. Kroon Melanoom; sentinel node; stadiëring
A u t e u rs Tre f w o o rd e n
Samenvatting
Sentinel node biopsie biedt de mogelijkheid lymfekliermetastasering van een melanoom vroeg- tijdig op te sporen. De lymfoscintigrafie en het operatieve deel van de procedure zijn gestandaar- diseerd. De sentinel node kan in vrijwel 100%
van de gevallen worden gevonden. De gevoelig- heid van de sentinel node biopsiemethode is nog beperkt. Er is helaas verwarring ontstaan over de definitie van de sentinel node. In dit artikel wordt een voorstel voor pathologisch onderzoek gedaan. De tumorstatus van de klier is de belangrijkste prognostische factor bij
patiënten met een klinisch gelokaliseerd melanoom. De morbiditeit van de ingreep is gering. Er bestaat onzekerheid over de waarde van aanvullende regionale lymfeklierdissectie en adjuvante systeemtherapie, indien de klier tumorpositief blijkt te zijn, en onzekerheid over het effect van sentinel node biopsie op in-transit- metastasering. Vanwege deze genoemde onzeker- heden behoort de sentinel node biopsie op dit moment niet tot de standaarddiagnostiek van een patiënt met een klinisch gelokaliseerd melanoom.
(Ned Tijdschr Oncol 2004;1(1):3-8)
oorspronkelijke definitie, moet ontkennend worden beantwoord.5 Geen van de definities leidt tot het met zekerheid kunnen identificeren van de lymfe- klier die de grootste kans heeft een metastase te bevatten.
Een belangwekkende nieuwe ontwikkeling biedt mogelijk enig soelaas. Microscopisch kleine kool- stofpartikels, toegevoegd aan de gebruikte speurstof, blijven achter in de klier waarnaar de plaats van injectie rechtstreeks draineert. Deze koolstofpartikels bereiken de tweede-echelonklieren niet.6De patho- loog kan de partikels onderscheiden en zo achteraf bevestigen dat de verwijderde klier inderdaad de sentinel node is. De nucleair geneeskundige en de chirurg worden bij hun werk voorafgaand aan, en tijdens de operatie, echter niet gesteund door deze nieuwe techniek, aangezien deze pas achteraf infor- matie oplevert. De mening van de auteurs is echter dat het onzeker is of de koolstof niet ook achterlig- gende klieren kan bereiken.
Is lymfoscintigrafie nodig?
Een volgende vraag betreft de noodzaak van preopera- tieve lymfoscintigrafie. Kleine ziekenhuizen beschik- ken niet altijd over nucleaire geneeskunde. Sommige chirurgen betwijfelen het nut van preoperatieve lymfoscintigrafie. Zij menen te kunnen volstaan met een gammastralendetector en de blauwe kleurstof om de klier te vinden. Inmiddels is echter duidelijk
dat die zienswijze onjuist is en dat sentinel node biopsie zonder lymfoscintigrafie niet optimaal betrouwbaar is.
De nucleair geneeskundige visualiseert het fysiologi- sche proces van lymfedrainage. Daartoe wordt een radioactief gemerkt colloïdaaleiwit toegediend op de plaats van het melanoom. De afvoerende lymfebaan en de klier waarnaar de huidzone van het melanoom draineert worden hierdoor zichtbaar gemaakt. Met name bij een melanoom op het been zijn er vaak meerdere klieren in de lies die de radioactiviteit opnemen. Niet al deze klieren staan rechtstreeks in verbinding met het tumorgebied; sommige ontvangen de radioactiviteit uit een voorliggende klier. Op de vroege lymfoscintigrammen is te zien welke klieren wel rechtstreeks in verbinding staan met het tumor- gebied. Alleen deze klieren, meestal twee, behoeven te worden verwijderd. Het onnodig verwijderen van meer klieren verhoogt het risico op lymfoedeem.
Een tweede argument voor het uitvoeren van een lymfoscintigrafie is dat lymfedrainagepatronen vaak anders verlopen dan in anatomieboeken wordt gesuggereerd.7Lymfoscintigrafie vestigt de aandacht op sentinel nodes die zich in onverwachte klier- regionen bevinden of zelfs buiten klierregionen.8
Hoe wordt de operatie uitgevoerd?
Al snel had men een idee hoe de sentinel node operatie het beste kon worden uitgevoerd,9 later O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Tabel 1. Definities van een sentinel node.4
Een sentinel node is:
- een lymfeklier waar een primair gezwel rechtstreeks naar draineert;
- de lymfeklier die het dichtst bij de primaire tumor ligt;
- een radioactieve lymfeklier;
- de meest radioactieve lymfeklier;
- de eerste lymfeklier die zichtbaar wordt op een lymfoscintigram;
- een lymfeklier met een radioactiviteitsmeting die een bepaalde factor hoger is dan van andere lymfeklieren of van omliggend normaal weefsel en/of;
- een blauwaangekleurde lymfeklier.
maakt het afvoerende lymfevat en de gezochte klier(en) zichtbaar voor de operateur. Aanvullend kan een gammastralendetector de klieren aantonen die de radioactieve speurstof hebben opgenomen.
Hoe vaak wordt de klier gevonden en hoe vaak is deze foutnegatief?
Belangrijk voor het beoordelen van de resultaten van de sentinel node biopsie zijn de volgende vragen:
1. Hoe vaak kan de klier worden gevonden? 2. Hoe vaak is de gevonden klier de juiste klier? De sentinel node kan bij vrijwel 100% van de patiënten worden geïdentificeerd.11,12De gevoeligheid geeft weer hoe vaak de juiste klier gevonden wordt. Als er een lymfeklierrecidief optreedt in een klierregio waaruit tevoren een sentinel node zonder tumor is verwijderd, spreekt men van een fout negatieve procedure. Dit gaat ten koste van de gevoeligheid. Aanvankelijk waren de cijfers van de gevoeligheid uitstekend. Nu de follow- up langer is, worden minder gunstige resultaten ge- publiceerd uit de beginfase van het onderzoek.
Grote studies van gerenommeerde ziekenhuizen laten percentages fout negatieve sentinel node biopsieën zien van maar liefst 16, 19 en 22%.13-15In drie Nederlandse centra is het percentage fout nega- tieve procedures ongeveer 10%.11,12,16
Hoe lang is de leerfase?
Bij hoeveel procent van de patiënten moet de chirurg de sentinel node vinden en welk percentage fout negatieve procedures is toelaatbaar? De auteurs van dit artikel menen dat men moet streven naar een identificatiepercentage van 95% en een gevoeligheid van eveneens 95%. Hoe lang moet de leerfase zijn?
De meeste geraadpleegde experts zijn van mening dat men met 20 à 30 procedures voldoende ervaring opdoet. Deze getallen zijn echter schattingen en ont- beren een wetenschappelijke grondslag. Tanis et al.
hebben berekend dat in een leerperiode van 25 pro- cedures, 36% van de competente chirurgen af zou vallen, omdat ze toevallig in die fase in minder dan de gewenste 95% gevallen de klier kunnen vinden.17 Dit fenomeen werkt natuurlijk ook de andere kant op.
Op grond van het onderzoek van Tanis et al. kan
dures, het is alleen niet getalsmatig vast te stellen.
Een statistisch betrouwbare leerfase is dus niet haal- baar in de praktijk en een in de praktijk haalbare leerfase kan niet statistisch onderbouwd worden.
Hoe wordt het pathologisch onderzoek uit- gevoerd?
Er is op dit moment geen internationaal aanvaard antwoord op de vraag, hoe de pathologische bewerking van een sentinel node dient te zijn. Vriescoupe- onderzoek is weinig zinvol, gezien de beperkte gevoeligheid van ongeveer 50%.18 Verder kan het aanzienlijke materiaalverlies dat hierbij optreedt, betekenen dat een micrometastase bij het snijden van de vriescoupes verloren gaat. Peroperatieve be- oordeling van deppreparaten heeft dit laatste nadeel niet, maar is eveneens weinig gevoelig.19
Aangeraden wordt dan ook om de lymfeklier in toto te fixeren en daarna door de grootste diameter te halveren, of te verdelen in meer plakken, indien de helften te dik zijn om als geheel te worden ingesloten. Van de helften of plakken worden coupes op verschillende diepten van het paraffineblokje gesneden. Van deze niveaus worden hematoxyline-eosinekleuringen en immunohistochemische kleuringen gemaakt, bij voorkeur met antistoffen tegen S-100 en Melan A.
Detectie van mRNA van melanocytaire differentiatie- genen, zoals gp100, MART-1 en tyrosinase is mogelijk met behulp van de ‘reverse transcriptase polymerase chain reaction’ (RT-PCR). Deze geavanceerde techniek is echter niet algemeen beschikbaar. De gevoeligheid en specificiteit zijn niet volledig; naevuscellen in lymfeklieren zijn bijvoorbeeld een bron van fout positieve resultaten.20Ook gaat weefsel gebruikt voor RT-PCR onderzoek verloren voor microscopische eva- luatie, zodat er geen controle van het RT-PCR- testresultaat in hetzelfde weefsel mogelijk is. Er is dus geen mogelijkheid om een fout positieve testuit- slag te herkennen en te corrigeren.
Cochran et al. lieten recentelijk zien, dat verschillende gebieden van de huid naar specifieke gebieden binnen een en dezelfde sentinel node draineren.6 Door de eerdergenoemde koolstofpartikels aan de gebruikte speurstof toe te voegen, wordt voor de patholoog een dergelijk gebied zichtbaar. Het ligt voor de hand
te veronderstellen dat in dit gebied de kans op het vinden van metastasen het grootst is, maar dit laatste is niet door middel van onderzoek bewezen.
Is de ingreep veilig?
Sentinel node biopsie is een kleine operatie, die ver van de vitale organen plaatsvindt. De nadelige gevolgen zijn dan ook beperkt. Allergische reacties op de gebruikte kleurstof Patent-blauw komen een enkele keer voor. Meestal gaat het om blauwe urticaria, soms echter anafylaxie.21De auteurs van dit artikel zagen postoperatieve complicaties in 23 van de 250 patiënten (9,2%), waaronder wondinfectie, seroom, wond- infectie met seroom, wondinfectie met dehiscentie, lymfefistel, passagère sensibiliteitsstoornis, passagère neuropraxie en hematoom.12Geen van de postopera- tieve complicaties leidde tot blijvende schade.
Er werden bij 18% van de patiënten late complicaties waargenomen, bestaande uit gering oedeem (bij 23 patiënten), infectie aan het been, seroom, passagère sensibiliteitsstoornis en passagère neuropraxie.12Op één patiënt na hadden alle patiënten met oedeem een melanoom aan het been, één patiënt had de afwijking op de romp.
Verrassend en verontrustend is echter, dat de frequen- tie van in-transitmetastasen gevonden bij lichamelijk onderzoek mogelijk verhoogd is na verwijdering van een tumorpositieve sentinel node.11,12,22 Dit feno- meen zou kunnen berusten op het in de lymfebanen blijven steken van tumorcellen, die anders wellicht in de sentinel node terecht zouden zijn gekomen.
Tot nog toe werd deze hoge incidentie van in-transit- metastasen (bij 23% en 33% van de patiënten) alleen in Amsterdamse centra waargenomen. De vraag of dit toeval is en of het hier gaat om een niet-reëel probleem, óf dat Amsterdam het topje van de ijsberg is, moet nog worden beantwoord.
Wat is de betekenis voor prognose en stadiëring?
Hebben patiënten met een tumor vrije sentinel node een duidelijk betere prognose dan patiënten bij wie de klier wel is aangetast? De tumorstatus van de sentinel node blijkt inderdaad een belangrijke prognostische factor, belangrijker dan de Breslow- dikte.12 De kans op overleving na vijf jaar bedraagt ongeveer 90% bij een negatieve sentinel node en 60% indien de sentinel node wel is aangedaan.11,12 Het belang van sentinel node onderzoek voor stadië- ring is dan ook groot. In het nieuwe stadiërings-
systeem dat in 2003 is ingevoerd, is hiermee reke- ning gehouden.23
Is regionale klierdissectie nodig bij een tumorpositieve sentinel node?
Bij ongeveer 20% van de patiënten met een melanoom is de sentinel node tumorpositief. De auteurs van dit artikel krijgen nogal wat patiënten verwezen met daarbij de vraag of regionale klierdissectie aangewezen is, wanneer de sentinel node positief is. Het ant- woord blijven zij schuldig. Bij de overgrote meerder- heid van de patiënten worden bij aanvullende klier- dissectie geen andere aangetaste klieren gevonden.
Sommige onderzoekers trachten, aan de hand van de kenmerken van het primaire melanoom en aan de kenmerken van de metastase in de sentinel node, de kans te berekenen dat er meer klieren in het klier- gebied zijn aangetast.24De vraag is of dat een zinnige exercitie is. Als er meer aangedane lymfeklieren zijn, zouden ze dan niet net zo goed kunnen worden ver- wijderd als ze palpabel worden? De helft van de patiënten met een tumorpositieve sentinel node heeft ook hematogene metastasen en deze bepalen de prognose. Daarbij rijst de vraag of het wel zin heeft om kliermetastasen te verwijderen als deze patiënten toch aan hun hematogene metastasen overlijden.
Bovenstaande vragen zijn vooralsnog onbeantwoord.
De onderzoeksgroep van Morton richt zich momen- teel op dit aspect door middel van een gerandomi- seerd onderzoek, waarbij sentinel node positieve patiënten al of niet aanvullende klierdissectie ondergaan. Bij patiënten die geen dissectie onder- gaan, zullen de lymfeklieren regelmatig met echo- grafie worden gecontroleerd. Het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis te Amsterdam werkt aan dit onderzoek mee.
Wat zijn de implicaties voor adjuvante systeemtherapie?
Ongeveer de helft van de patiënten met een tumor bevattende sentinel node heeft tevens micrometa- stasen op afstand. Hebben deze patiënten baat bij adjuvante systeemtherapie? Er zijn aanwijzingen dat interferon-alfa de ziektevrije overleving bij patiënten met palpabele lymfekliermetastasen kan verbeteren, zij het tegen een hoge prijs. De te behalen winst is slechts gering en heeft zich niet vertaald in over- levingswinst. Onderzoek naar de waarde van adju- vante therapie met interferon-alfa bij sentinel node positieve patiënten is gaande. Gezien het geringe O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
effect dat interferon-alfa tot op heden lijkt te hebben, verwachten de auteurs geen spectaculaire uitkomst.
Conclusie: wel of geen sentinel node biopsie?
Samenvattend kunnen we stellen dat er nog onduide- lijkheid bestaat over de definitie van de sentinel node, over de gevoeligheid van de sentinel node procedure om metastasen op te sporen, over de vei- ligheid van deze procedure, en over de te behalen overlevingswinst. Desondanks bestaat in een aantal landen, waaronder Nederland, de neiging om deze stadiëringsingreep als standaard te gaan toepassen. Er kleven echter verschillende bezwaren aan deze voort- varende benadering. Kostbare gegevens gaan verloren die benut hadden kunnen worden om de waarde van de procedure door gerandomiseerd onderzoek zo snel mogelijk vast te stellen. Een ander nadeel is de kostenverhoging van de initiële behandeling van het melanoom, omdat lymfoscintigrafie, een operatieve ingreep en een gedetailleerd pathologieonderzoek worden toegevoegd. Een reden om wél een sentinel node biopsie toe te passen kan zijn, dat sommige patiënten optimaal geïnformeerd willen zijn over hun kans op genezing. Bij het beantwoorden van de vraag of sentinel node biopsie verricht moet worden, dienen (potentiële) voor- en nadelen tegen elkaar te worden afgewogen. De sentinel node procedure is op dit moment geen onderdeel van de standaarddiagnos- tiek zoals beschreven in de consensusrichtlijnen.25
Referenties
1. Van Dijck JAAM, Coebergh JWW, Siesling S, Visser O. Trends of cancer in the Netherlands 1989-1998. Vereniging van Integrale Kankercentra;2002.
2. Balch CM, Soong SJ, Shaw HM, Maddox WA, Urist MM, McCarthy WH, et al. Changing trends in the clinical and pathologic features of melanoma. In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong SJ, editors. Cutaneous melanoma. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott Company;1992, p.40-5.
3. Morton DL, Wen D, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-9.
4. Nieweg OE, Tanis PJ, Kroon BBR. The definition of a sentinel node. Ann Surg Oncol 2001;9:538-41.
5. Nieweg OE, Estourgie SH. What is a sentinel node and when to call it false negative? Ann Surg Oncol. In press 2003.
6. Estourgie SH, Torringa H, Nieweg OE, Meijer S. The Third International Sentinel Node Congress; 2002 Nov 16-18;
Yokohama, Japan. Ned Tijdschr Heelk 2003;12:103-5.
7. Roozendaal GK, De Vries JDH, Van Poll D, Jansen L, Schraffordt Koops H, Nieweg OE, et al. Sentinel nodes outside lymph node basins in melanoma patients. Br J Surg 2000;88:
305-8.
8. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF. Patterns of lymphatic drainage from the skin in patients with melanoma. J Nucl Med 2003;44:570-82.
9. Nieweg OE, Jansen L, Kroon BBR. Technique of lymphatic mapping and sentinel node biopsy for melanoma. Eur J Surg Oncol 1998;24:520-4.
overleving verbeteren, indien de sentinel node tumorpositief is.
3. De tumorstatus van de sentinel node is de belangrijkste prognostische factor bij patiënten met een klinisch gelokaliseerd melanoom.
4. Er bestaat onzekerheid over het effect van sentinel node biopsie op de incidentie van in-transitmetastasen.
5. Op dit moment behoort sentinel node biopsie niet tot de standaarddiagnostiek.
10. Cochran AJ, Balda BR, Starz H, Bachter D, Krag DN, Cruse CW, et al. The Augsburg Consensus. Techniques of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and completion lympha- denectomy in cutaneous malignancies. Cancer 2000;89:236-41.
11. Vuylsteke RJ, van Leeuwen PA, Muller MG, Gietema HA, Kragt DR, Meijer S. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long- term follow-up results. J Clin Oncol 2003;21:1057-65.
12. Estourgie SH, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, Hoefnagel CA, Kroon BBR. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of six years. Ann Surg Oncol 2003;10:681-8.
13. Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, Coit DG. Sentinel lymph node biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma: review of a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence. Ann Surg 2001;233:250-8.
14. Harlow SP, Krag DN, Ashikaga T, Weaver DL, Meijer SJ, Loggie BW, et al. Gamma probe guided biopsy of the sentinel node in malignant melanoma: a multicentre study. Melanoma Res 2001;11:45-55.
15. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A, Ruka W, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma:
the WHO melanoma program experience. Ann Surg Oncol 2000;7:469-74.
16. Doting MH, Hoekstra HJ, Plukker JT, Piers DA, Jager PL, Tiebosch AT, et al. Is sentinel node biopsy beneficial in melanoma patients? A report on 200 patients with cutaneous melanoma. Eur J Surg Oncol 2003;28:673-8.
17. Tanis PJ, Hart AAM, Nieweg OE, Kroon BBR. The illusion of a learning phase for lymphatic mapping. Ann Surg Oncol 2002;9:142-7.
18. Tanis PJ, Boom RPA, Schraffordt Koops H, Faneyte I, Peterse JL, Nieweg OE, et al. Intraoperative examination of the sentinel node in malignant melanoma and breast cancer.
Ann Surg Oncol 2001;8:221-6.
19. Creager AJ, Shiver SA, Shen P, Geisinger KR, Levine EA.
Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for meta- static melanoma by imprint cytology. Cancer 2002;94:3016-22.
20. Gutzmer R, Kaspari M, Brodersen JP, Mommert S, Volker B, Kapp A, et al. Specificity of tyrosinase and HMB45 PCR in the detection of melanoma metastases in sentinel lymph node biopsies. Histopathology 2003;41:510-8.
21. Van der Horst JC, de Bock MJ, Klinkenbijl JH. Anafylac- tische shock na injectie van patentblauw voor schildwacht- klieronderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2086-8.
22. Jansen L, Nieweg OE, Peterse JL, Hoefnagel CA, Valdés Olmos RA, Kroon BBR. Reliability of sentinel lymph node biopsy for staging melanoma. Br J Surg 2000;87:484-9.
23. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Final version of the American Joint Committee
on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-48.
24. Starz H, Balda BR, Kramer KU, Buchels H, Wang H. A micro-morphometry-based concept for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinical relevance for patients with melanoma. Cancer 2001;91:2110-21.
25. Kroon BBR, Welvaart K, Eggermont AMM. Electieve (pro- fylactische) lymfklierdissectie. In: Ned. Melanoomwerkgroep, editors. Richtlijn melanoom van de huid. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale toetsing; 1997, p.
40-43.
Ontvangen 18 juli 2003, geaccepteerd 13 oktober 2003
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Dr. O.E. Nieweg, chirurg
Drs. S.H. Estourgie, arts-onderzoeker Prof. dr. B.B.R. Kroon, chirurg
Afdeling Heelkunde
Het Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis Plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam Tel.: 020-5122553 Fax.: 020-5122554 E-mail: o.nieweg@nki.nl
Dr. R.A. Valdés Olmos, nucleair genees- kundige
Afdeling Nucleaire Geneeskunde
Prof. dr. W.J. Mooi, patholoog Afdeling Pathologie
Dr. J.B.A.G. Haanen, internist Afdeling Interne Geneeskunde
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
