Migraine: de stand van zaken

(1)

www.mednet.nl/neurologie Juni 2021 | vol. 12 | nr. 2

Gen-omgevingsinteracties bij ALS

4

Oncolytische

immunovirotherapie bij kinderen met hooggradig

glioom

5

Tremorclassificatie vormt basis voor keuze van meest

geschikte interventie

5

Nervusvagusstimulatie + revalidatie verbetert

armfunctie na herseninfarct

7

Aanbevelingen over eerste- en tweedelijnsbehandeling van

auto-immuunencefalitis

8

Laaggedoseerde edoxaban effectief bij hoogbejaarde NVAF-patiënten

9

MS in tijden van COVID-19

10

Hoogtepunten AAN 2021 Virtual Annual Meeting

11 Migraine: de stand van zaken

Migraine is de meest voorkomende en belastende hersenaandoening onder jonge mensen die studeren of werken en een druk sociaal leven hebben. De WHO classifi- ceert migraine dan ook in de top 5 van meest belastende ziektes wereldwijd. Recent verscheen een trilogie over migraine in The Lancet, waaraan neuroloog prof. dr.

Gisela Terwindt en arts-onderzoeker Irene de Boer (beiden werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum) meewerkten. Wat is de laatste stand van zaken als het gaat om biomarkers en behandeling?

BIOMARKERS

“Voor de diagnose is de anamnese vol- doende”, zegt arts-onderzoeker Irene de Boer. Internationale hoofdpijnexperts stel- den criteria op die in de klinische praktijk en onderzoek kunnen worden toegepast.

“Het nut van biomarkers ligt dus op andere vlakken, bijvoorbeeld een marker die kan

voorspellen of een behandeling voor een individuele patiënt kans van slagen heeft.”

“Er zijn verschillende types migraine te onderscheiden, zoals migraine met of zonder aura”, licht De Boer toe. “De biologische achtergrond van die types is nog niet geheel duidelijk.” Meer inzicht in de biologische mechanismes is belangrijk voor het ont-

dekken van nieuwe behandelingsmogelijk- heden. “Aura’s zijn nu nog niet te behande- len”, zegt prof. dr. Gisela Terwindt, hoofd van het Leiden Hoofdpijncentrum.

GENETISCHE BIOMARKERS

Binnen internationale consortia proberen onderzoekers de genetica van migraine te ontrafelen. “Je hebt enorme groepen pa- tiënten nodig, er zijn namelijk veel genetische factoren die elk afzonderlijk de kans op migraine maar een beetje vergroten. Er zijn nu 100 genetische risicofactoren bekend.”

Daarnaast zijn er enkele zeldzame mono- genetische syndromen waarvan migraine een onderdeel is. Door te achterhalen welke rol genen spelen, komen nieuwe targets voor behandeling in zicht.

PROVOCATIESTUDIES

Bij provocatiestudies worden bepaalde stoffen toegediend die een aanval opwekken bij patiënten. “Zo kan calcitonin gene-related peptide (CGRP) aanvallen opwekken. Dit heeft er mede toe geleid dat CGRP blokkeren met antilichamen nu toegepast wordt als preventieve behandeling”, legt Terwindt uit. Het LUMC wil zich de komende jaren juist richten op onderzoek van spontane aanvallen. “Wij willen namelijk vooral weten waarom iemand op een bepaald moment een aanval krijgt en wat daarbij uitlokkende factoren zijn”, aldus Terwindt. “We zullen bij vrouwen met migraine geslachtshormoon- waardes in relatie tot aanvallen meten.

Daarnaast willen we elektrofysiologische metingen van de hersenen uitvoeren om te kijken hoe de prikkelbaarheid van

Redactioneel

Focus op de toekomst

Voor u ligt de tweede uitgave van Med- Net Neurologie 2021. Nu we richting de zomer gaan, zien we gelukkig het aantal COVID-19-besmettingen in een rap tempo afnemen. Daarmee gepaard daalt ook het aantal ziekenhuis- en ic-opnames heel snel waardoor er weer meer tijd en ruimte komt voor de reguliere zorg voor

‘onze’ patiënten. Het afgelopen jaar heeft voor iedereen in het teken gestaan van COVID; niet altijd direct voor de neurologische zorg. Menig neuroloog heeft andere werkzaamheden verricht dan waarvoor hij/

zij is opgeleid en ‘eindelijk’ kunnen we weer doen waar we ‘goed’ in zijn. Onze focus kunnen we gaan richten op de toekomst, er vanuit gaande dat we niet weer te maken krijgen met een grote toename van het aantal besmettingen en afschalen van de reguliere zorg.

In deze uitgave van MedNet Neurologie bieden we u een uiteenlopend aanbod van neurologische onderwerpen. Er is ruime aandacht voor een terugblik op de hoogtepunten van de bijeenkomst van de AAN.

Voor het tweede jaar hebben we dit congres bijgewoond vanuit de eigen huiskamer.

Hopelijk volgend jaar weer op locatie met de mogelijkheid om te discussiëren over de nieuwe ontwikkelingen, bespreken van nieuwe onderzoeken binnen je eigen aandachtsgebied en naast het congres ook tijd voor sociale activiteiten.

Naast de aandacht voor deze hoogte punten treft u ook andere artikelen aan over onderwerpen die ons allemaal bezighouden. Voor mij in het bijzonder de vraag over MS in COVID-tijd en dan vooral het vaccineren tegen COVID en gebruik van ziektemodulerende therapie. Mensen met MS hebben en

hadden hier heel veel vragen over, zeker de neurologen met aandachtsgebied MS en de MS-verpleegkundigen zullen herkennen dat dit veel onduidelijkheid heeft opgeleverd in deze patiëntengroep.

We openen dit nummer met een interview met prof. Gisela Terwindt en Irene de Boer.

Zij geven een mooi overzicht over de stand van zaken rondom migraine, biomarkers en de behandeling van deze hersenaandoening.

Ik wens u veel leesplezier en een update van uw neurologische kennis.

Erwin Hoogervorst, neuroloog, St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein Prof. dr. G.M. Terwindt, neuroloog, LUMC Leiden

(2)

Mavenclad

^®

is een Immuun Reconstitutie Therapie

⁹

(IRT) voor volwassen patiënten met zeer actieve RMS~. Deze therapie is opgenomen in de richtlijn ‘ziektemodulerende behandeling van Multiple Sclerose bij

volwassenen’.

⁵

Mavenclad

^®

wordt hierin aanbevolen als tweedelijnstherapie.

Opname in deze richtlijn geeft vertrouwen.

~MAVENCLAD is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met zeer actieve Relapsing Multiple Sclerose (RMS) zoals gedefi nieerd door klinische of beeldvormende kenmerken.¹ MAVENCLAD^® is vergoed voor patiënten van achttien jaar of ouder met zeer actieve RMS die niet gereageerd hebben op een behandeling met ten minste één ziektemodifi cerend geneesmiddel dat geregistreerd is voor de behandeling van MS.⁶

*Strong. Sustained. Simple. - Maximaal 20 dagen orale therapie in de eerste 2 jaar zonder verdere behandeling in de volgende 2 jaar.¹

MAVENCLAD

^®

VOOR PATIËNTEN MET ZEER ACTIEVE RMS~

HET BEGINT

VERTROUWEN MET

Strong. Sustained. Simple.

^*

Hoog effectief middel

^2,3,5,7

8 van de 10 patiënten na 4 jaar geen nieuwe DMT nodig

⁴

IRT resulteert in langdurig klinisch effect

⁹

18.000 patiënten wereldwijd behandeld

⁸

Meer over Mavenclad

^®

en IRT vind je op hcp.merckgroup.com/nl-nl

(3)

Migraine

de hersenen verandert in aanloop naar een aanval.”¹

BLOEDBIOMARKERS

“Bij de bloedbiomarkers is CGRP hot, al is er nog geen consensus over hoe je dat het best in bloed kunt bepalen”, zegt Terwindt.

“Maar er zijn nog veel meer stoffen die je in het bloed kunt meten”, merkt De Boer op. Zo zocht de Leidse groep binnen een groot consortium naar verschillen in lipiden, wegens de relatie tussen migraine en stroke.

“Daarnaast gaan we endocannabinoïden onderzoeken, die ook een rol spelen bij pijn en depressie”, vertelt De Boer.

MRI-SCANS

“Op MRI’s van de hersenen is buiten de aanvallen om niets afwijkends te zien, hooguit wat witte vlekjes”, licht Terwindt toe. “Die leiden gelukkig niet tot functiestoornissen.

Tijdens een aanval zijn er wél duidelijk zicht- bare veranderingen, maar die zijn vooral in diermodellen aantoonbaar. In de prodromale fase blijkt de hypothalamus geactiveerd. En tijdens de aurafase zijn er veranderingen in de visuele schors (cortical spreading depola- rization). Tijdens de hoofdpijnfase ten slotte blijkt de vijfde hersenzenuw in de hersen- stam geactiveerd.” Het LUMC onderzoekt momenteel of er verschillen zijn tussen pa- tiënten met chronische migraine en medicatieovergebruik die afkickten en of goede respons te voorspellen is met behulp van resting-state MRI’s.

ACUTE BEHANDELING

Eerste keus van behandeling zijn gewone pijnstillers zoals paracetamol of NSAID’s zoals ibuprofen. In de jaren 90 van de vorige eeuw kwamen daar triptanen bij, specifiek gericht op migraine. “Daarna bleef het heel lang stil”, vertelt Terwindt. “Maar nu komen er hopelijk nieuwe middelen op de markt: de gepants en de ditans. Gepants zijn CGRP-antagonisten die net als triptanen alleen werken op de hoofdpijn, niet op de aura’s. De ditans blokkeren specifiek de serotonine 5-HT1F-receptor en werken ook alleen voor de hoofdpijn. Zowel gepants als ditans zijn medicijnen die als alternatief kunnen dienen voor mensen die onvoldoende effect hebben van triptanen.”

PREVENTIEVE BEHANDELING

“Er bestaan middelen om aanvallen te voorkomen. Vaak is per toeval ontdekt dat ze goed werken”, zegt Terwindt. Voorbeelden zijn bloeddrukverlagende middelen (bèta- blokkers en candesartan) en anti-epileptica (valproïnezuur, topiramaat). “Nieuwere middelen zijn botulinetoxine, waarvan alleen effectiviteit is aangetoond bij chronische migraine, en monoklonale CGRP-(R)-antilichamen.” Die laatste worden in sommige landen al vergoed, maar in Nederland moet

het Zorginstituut Nederland nog een beslis- sing nemen. “Het zijn vrij dure medicijnen – de verwachting is dat het 6.000-7.000 euro per jaar kost”, verklaart Terwindt. “Aan de andere kant kost het de maatschappij veel geld als iemand door migraine niet kan werken.” Het is jammer dat ook de nieuwe medicijnen niet bij iedereen effectief zijn. “Het zou daarom mooi zijn als je toekomstig effect met biomarkers kan voorspellen.” Voor de toekomst verwacht de neuroloog ook hormonale behandelmogelijkheden. “Bij vrouwen met migraine spelen hormonale fluctua- ties een enorm belangrijke rol. Wij doen daar de komende jaren samen met dr. Antoinette Maassen van den Brink van het Erasmus MC onderzoek naar in de WHAT!-study: Women, Hormones, Attacks & Treatment.”²

MEDICATIEOVERGEBRUIK

Als mensen meer dan 15 dagen per maand pijnstillers gebruiken, of meer dan 10 dagen per maand een triptaan of een combinatie van pijnstillers en triptanen, dan verliezen de medicijnen vaak hun werking. Patiënten belanden dan in een vicieuze cirkel. Inter- nationaal wordt hier verschillend naar geke- ken. “In Nederland laten we patiënten ‘cold turkey’ stoppen met alle medicijnen, met lichte ondersteuning door een hoofdpijn- verpleegkundige. Dat werkt heel goed, mensen knappen er enorm van op.” Des- ondanks ziet men in de Verenigde Staten stoppen vaak niet als optie. “Ook in veel Zuid-Europese landen is de neiging eerder om er extra medicijnen bíj te geven”, aldus Terwindt. “Patiënten slikken soms wel drie soorten preventieve medicatie.”

Waar komen die verschillen tussen landen vandaan? “Ik zie vooral maatschappelijke oorzaken”, antwoordt Terwindt. “Bij ons kun je ziekteverlof krijgen om je medicatie- gebruik op orde te krijgen. In Amerika ont- breken dat soort vangnetten, zeker voor zelfstandigen. Ook de dokterscultuur is anders.” De neuroloog hekelt daarnaast de rol van farmaceutische bedrijven die soms veel invloed lijken te hebben op beleid van dokters. “Wij hebben bijvoorbeeld een studie gedaan waarbij we mensen met chronische migraine met medicatieovergebruik – wat vaak hand in hand gaat – lieten afkicken, al dan niet met daarbij botoxinjecties. Die botoxinjecties bleken niets toe te voegen, maar de patiënten knapten wél erg op van het afkicken. De studie viel echter heel slecht, het kostte veel moeite om de resultaten te publiceren. Daar ben ik echt van geschrokken.”

NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING

“Bij externe neuromodulatie krijgen pa- tiënten elektrische stimulatie op het hoofd of op de bovenarm toegediend”, licht De Boer toe. “Dat spreekt patiënten soms meer aan dan medicijnen, maar helaas is het bewijs voor effectiviteit bij migraine flinterdun.” Andere therapieën richten zich op gedrag, dieet, beweging en slaapkwa- liteit. Heel interessant, vinden Terwindt en De Boer. “Het sluit ook aan op wat patiënten vertellen. We moeten als dokters gaan inzien dat er meer is dan medicijnen geven.” Dat sluit aan op een andere noodzaak: meer aandacht voor angst en depressie. Terwindt:

“Migraine patiënten hebben daar genetisch meer aanleg voor, en wie veel aanvallen heeft, kan daar extra angstig of depres- sief van worden. Ik vind het belangrijk om mensen weer grip op hun leven te geven.”

Geïntegreerde aanpak met bijvoorbeeld de psycholoog wordt nu niet vergoed binnen de neurologie-hoofdpijnzorg. “Misschien kan e-coaching een goedkopere optie zijn, maar ook dat zal vergoed moeten worden.”

Referentie

1 www.hoofdpijnonderzoek.nl 2 www.whatstudy.nl

Dr. D. de Veld, wetenschapsjournalist

ISSN 2666-6138 Juni 2021 vol. 12 - nr. 2

Wetenschappelijke adviesraad

Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog Nieuwegein, prof. dr. J. Killestein, neuroloog Amsterdam UMC, locatie VUmc, prof. dr. C.E. Teunissen, onderzoeker Amsterdam UMC, locatie VUmc, dr. N.J. Weerkamp, neuroloog, Haaglanden MC

Aan dit nummer werkten mee

Dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. M. Tent, dr. D. de Veld, drs. F. van Wijck

Redactie Springer Healthcare Drs. M.J. Vreeburg Postbus 246 3990 GA Houten

Telefoonnummer 030-6383695 info@mednet.nl

Uitgever en advertenties Springer Healthcare

Annette Adriaanse, afdeling Traffic Telefoonnummer 030-6383712 / 030- 6383874 E-mail traffic@bsl.nl

Abonnementen

Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever:

€ 99,00 en € 109,00 per jaar, ex 9% BTW

Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, nl.onekey@iqvia.com

Opmaak

Pre Press Media Groep

Drukwerk Wilco BV

MedNet Neurologie is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. MedNet Neurologie biedt u wekelijks nieuws, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant MedNet Neurologie. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze app voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant MedNet Neurologie verschijnt vier maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan neurologen, arts-assistenten in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers.

Disclaimer

MedNet Neurologie bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van MedNet Neurologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk.

In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen.

De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd.

De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

Transparantie

Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar www.transparantieregister.nl

Copyright

Overname van tekst of foto’s uit MedNet Neurologie of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Lockdown en migraine

De lockdown wegens COVID-19 had een gunstig effect op migraine, publiceerden Terwindt en collega’s naar aanleiding van onderzoek onder patiënten in Cephalal- gia (zie ook www.hoofdpijnonderzoek.nl). “Wij denken dat de afname van allerlei verplichtingen patiënten meer vrijheid gaf om bijvoorbeeld overdag te gaan slapen of direct medicatie in te nemen bij een aanval”, zegt ze. “Hierdoor nam het aantal migrainedagen voor de hele groep af, ondanks wisselende interventies van onze kliniek die ook tijdelijk eerst verergering van klachten kunnen geven, bijvoorbeeld bij switchen van medicatie.”

I. de Boer, arts-onderzoeker Neurologie, LUMC Leiden

(4)

Gen-omgevingsinteracties ALS

Gen-omgevingsinteracties bij ALS: rol van roken, alcohol, BMI en C9orf72-status

Onderzoekers van het UMC Utrecht concluderen in The Lancet Neurology dat de leefstijl tijdens de presymptomatische fase van ALS verschilt tussen patiënten en controles, afhangt van de C9orf72-status en waarschijnlijk deel uitmaakt van de presymptomatische causale cascade. Identificatie van modificeerbare leefstijlfactoren biedt kansen om het risico op het ontwikkelen van neurodegeneratieve aandoeningen te verlagen, aldus de onderzoekers.

Deze longitudinale, populatiegebaseerde case-controlstudie maakte gebruik van gegevens van de Prospectieve ALS studie Nederland. Henk-Jan Westeneng en collega’s bestudeerden de relatie tussen het ALS-risico en roken, alcohol, fysieke activiteit, BMI en

energie- inname door middel van gestructu- reerde vragenlijsten. Roken, fysieke activiteit en BMI werden longitudinaal beoordeeld tot 50 jaar voor aanvang van de symptomen (of de leeftijd bij invullen van de vragenlijst voor controles). Tussen 2006 en 2016 werden 143 pa-

tiënten met een C9orf72-mutatie (C9+ groep), 1.322 patiënten zonder een C9orf72-mutatie (C9- groep) en 1.322 op leeftijd en geslacht gematchte controles geïncludeerd.

Gen-omgevingsinteractie

Ten opzichte van de controles waren het aantal pakjaren (verschil C9+ vs. controle: 3,15;

p = 0,027; verschil C9- vs. controle 3,20; p <

0,0001) en de dagelijkse energie-inname bij aanvang van de symptomen (C9+: 712 kJ; p

= 0,0053; C9-: 497; p < 0,0001) hoger in de C9+ en C9- groepen, terwijl de huidige BMI (C9+: -2,01 kg/m²; p < 0,0001; C9-: -1,35; p

< 0,0001) en het levenslange alcohol gebruik (C9+: -5388 eenheden; p = 0,0046; C9-: -2185;

p = 0,0062) lager waren in de C9+ en C9- groepen. In de C9+ groep was de mediane BMI tijdens de presymptomatische fase lager (-0,69 kg/m²; p = 0,015) en de fysieke activiteit vergelijkbaar (-348 MET; p = 0,27) met die van de controles, terwijl zowel de mediane BMI tijdens de presymptomatische fase (0,27 kg/

m²; p = 0,022) als de fysieke activiteit (585 MET; p = 0,0001) hoger waren in de C9- groep dan bij de controles. Longitudinale analyse liet zien dat het aantal pakjaren hoger was in

de C9- (vanaf 47 jaar voor aanvang) en C9+

(vanaf 24 jaar voor aanvang) groepen, en dat de fysieke activiteit over de tijd hoger was in de C9- groep (vanaf > 30 jaar voor aanvang).

De BMI van de C9+ groep nam langzamer toe en was significant lager (vanaf 36 jaar voor aanvang) dan in de controlegroep, terwijl de BMI van de C9- groep hoger was dan die van de controles (23-49 jaar voor aanvang; 10 jaar voor aanvang werd deze lager).

Causaal verband

Instrumentele variabele analyse wees op een causaal effect van alcoholgebruik en roken op ALS in de C9- groep. Ook vonden de onderzoekers bewijs voor een causaal effect van een verhoogde BMI op lagere leeftijd (gemiddeld 33,8 jaar, SD 11,7) in de C9- groep, maar niet op hogere leeftijd.

Westeneng HJ, van Veenhuijzen K, van der Spek RA, et al. Associations between lifestyle and amyotrophic lateral sclerosis stratified by C9orf72 genotype: a longitudinal, population-based, case- control study. Lancet Neurol. 2021;20:373-84.

Dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Valproaat en lamotrigine beste

eerstelijnsmedicijnen voor epilepsie

Valproaat blijkt de beste eerstelijnskeuze voor gegeneraliseerde epilepsie¹ en lamo- trigine voor focale epilepsie². Dat is gevonden in twee fase IV-open-labelstudies uit het Verenigd Koninkrijk; Standard and New Antiepileptic Drugs (SANAD II) genaamd.

De resultaten werden tegelijkertijd gepubliceerd in The Lancet. Deze uitkomsten geven niet alleen een nieuwe leidraad, maar resulteren ook in dilemma’s voor de praktijk, zo staat uiteengezet in een bijbehorend commentaar.³

Sinds 1990 zijn veel nieuwe anti-epileptica beschikbaar gekomen, vooral voor therapie- resistente epilepsie. De SANAD I-studie leverde de eerste uitgebreide gegevens hier- over. Bij patiënten met therapiefalen bleek lamotrigine superieur aan carbamazepine, gabapentine, oxcarbazepine en topiramaat.

Valproaat was een (kosten)effectief alternatief voor lamotrigine of topiramaat. Sindsdien zijn andere medicijnen beschikbaar gekomen.

Levetiracetam geldt in toenemende mate als een veilig alternatief voor de behandeling van focale en gegeneraliseerde epilepsie.

Gegeneraliseerde of niet- geclassificeerde epilepsie

In de eerste studie met 520 patiënten (35% vrouwen, mediane leeftijd 13,9 jaar) hadden de meesten nieuw gediagnosticeerde gegeneraliseerde epilepsie (76%)

en de anderen niet-classificeerbare epilepsie (24%). Levetiracetam voldeed niet aan de non-inferioriteitscriteria in vergelijking met valproaat wat betreft het tijds- beloop totdat een 12 maanden durende aanvalsvrije remissie optrad, zo kwam naar voren uit de intention-to-treat (ITT)-analyse (hazard ratio 1,19). De kans op therapiefalen met onvoldoende aanvalscontrole was groter bij gebruik van levetiracetam.

Een per-protocolanalyse waarbij rekening werd gehouden met therapie falen, vond dat valproaat superieur was aan levetiracetam (HR 1,68). Valproaat was ook superieur wat betreft de kosteneffectiviteit, gebaseerd op verschillen in kosten en voor de kwaliteitgecorrigeerde levensjaren.¹ Omdat levetiracetam inferieur was aan valproaat, ontstaat gezien het teratogene potentieel van valproaat een dilemma voor

de behandeling van vrouwelijke patiënten met gegeneraliseerde epilepsie.³

Focale epilepsie

In de studie naar nieuw gediagnosticeerde focale epilepsie werden 990 patiënten (43%

vrouwen, gemiddelde leeftijd 39,9 jaar) gere- kruteerd. In de ITT-analyse en in vergelijking met lamotrigine voldeed levetiracetam niet (HR 1,18) en zonisamide wel (HR 1,03) aan de non-inferioriteitscriteria voor het bereiken van een 12 maanden durende remissie. De per-protocolanalyse liet zien dat dit eindpunt vaker bereikt werd bij behandeling met lamotrigine dan met levetiracetam (HR 1,32) of zonisamide (HR 1,37). Ook de kosten effectiviteit van lamotrigine was beter dan van de andere twee geneesmiddelen.

Levetiracetam wordt wereldwijd op grote schaal toegepast als eerstelijnsbehandeling voor focale epilepsie. Dit zou volgens de auteurs niet langer moeten gebeuren, aangezien het noch klinisch noch kosteneffectief is in vergelijking met lamotrigine. Naar hun mening zou voor deze patiëntencatego- rie lamotrigine een eerstelijnsbehandeling moeten blijven.²

Breed toepasbaar

Door de pragmatische opzet leveren deze studies volgens de commentatoren bruik- bare gegevens op over de keuze van een behandeling. Het open-label karakter van deze studies kan van invloed zijn geweest op beslissingen over dosis- en behandelings- veranderingen. Het studieprotocol bood

richtlijnen voor de initiële titratie van de geneesmiddelen en de onderhouds doses.

Overigens konden de behandelaren de medicatie indien gewenst aanpassen. Dit onderstreept de brede toepasbaarheid van de resultaten.³

Referenties

1 Marson A, Burnside G, Appleton R, et al.

The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2021;397:1375-86.

2 Marson A, Burnside G, Appleton R, et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost- effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy:

an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet.

2021;397:1363-74.

3 Cross JH, Tomson T. Newer versus older antiseizure medications: further forward? Lancet.

2021;397:1327-9.

Drs. D. Dresden, wetenschapsjournalist

Levetiracetam is volgens de auteurs noch klinisch

noch kosteneffectief vergeleken met lamotrigine

als eerstelijnsbehandeling voor focale epilepsie

(5)

Hooggradig glioom

Tremorclassificatie vormt basis voor keuze van meest geschikte interventie

Hoewel soorten tremoren erg op elkaar kunnen lijken, is de behandeling verschillend.

“Het is een glijdende schaal, waarbij essentiële tremor behandeld kan worden met een interventie in de thalamus en dystone tremor met een interventie in de globus pallidus of thalamus”, vertelt dr. Rick Helmich. “Essentiele tremor plus zit daar een beetje tussenin. Dat maakt het voor neurologen ingewikkeld.” Dr. Guus Beute benoemt enkele neurochirurgische ontwikkelingen. “Ik denk dat Gamma Knife een blijvende interventie gaat worden. Focused ultrasound (FUS) moet zich nog bewijzen of het veilig is.”

Essentiele tremor kan erg lijken op dystone tremor. Dat leidt in de praktijk vaak tot pro- blemen, zo ervaart Helmich, neuroloog in het Radboudumc in Nijmegen. “Het verschil is dat bij essentiële tremor alleen een tremor aanwezig is. Daarbij gaan beide armen trillen bij houdingen of acties. Bij dystone tremor is sprake van een combinatie van dystonie en een tremor. De dystonie is een afwijkende stand die heel subtiel kan zijn, bijvoorbeeld een hoofd dat een klein beetje naar één kant gedraaid is of een hand die een klein beetje geroteerd is bij het strekken van de armen.

Dat is niet altijd even duidelijk.”

Classificatie en praktische tips In de drie jaar geleden vernieuwde classificatie is een nieuwe categorie toegevoegd:

essentiële tremor plus.¹ Dat is essentiële tremor in combinatie met andere neurologische symptomen ‘van onbekende bete- kenis’. Bijvoorbeeld het hoofd is een klein beetje gebogen of de arm staat een beetje uit het lood, maar waarbij niet zeker dystonie aanwezig is. “Die categorie zit in de praktijk vaak tussen essentiële en dystone tremor in”, benoemt Helmich. “Essentiële tremor plus is waarschijnlijk een tijdelijk label. Als je die patiënten jarenlang volgt, dan komen

ze vaak in een duidelijker categorie terecht.

Sommigen blijken in de loop van de tijd wel een dystone tremor te hebben.”

Om onderscheid te maken tussen verschillende tremoren, geeft Helmich een aantal adviezen. Ten eerste bepaalt hij in

Relatie tussen aantal CD4+-cellen en impact APOE 4 op geheugen bij volwassenen met hiv

Uit een cross-sectioneel onderzoek bij bijna 100 hiv-patiënten blijkt dat APOE 4 is geassocieerd met een verminderde geheugenprestatie en een lagere functionele connectiviteit binnen het geheugennetwerk. Een lage nadir van het aantal CD4+- cellen, wijzend op een geschiedenis van ernstige immuunsuppressie, lijkt het effect van 4 te verergeren.

De snel vergrijzende populatie hiv-geïnfec- teerden heeft mogelijk een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. De mogelijke interactie tussen hiv en genetische risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer op de hersenfunctie is echter niet bekend. De huidige studie was dan ook gericht op het onderzoeken van de impact van APOE 4 op de hersenfunctie bij 99 personen met hiv (PWH), evenals de mogelijke interactie tussen 4 en de ernst van de immuunsuppressie. De deelnemers waren 56,3 ± 6,5 jaar (bereik 41-70 jaar), 27 van hen waren vrouw, 26 4-drager en 73 niet-drager. Met structurele MRI en resting-state functionele MRI werden respectievelijk veranderingen in de hersenstructuur en functionele connectiviteit beoordeeld.

APOE 4 was geassocieerd met een slechtere geheugenprestatie en een verlaagde functionele connectiviteit in het geheugennetwerk.

De afname van de functionele connectiviteit werd vooral gezien in de caudate nucleus in plaats van de hippocampus en was gecor- releerd met een slechtere geheugenprestatie. Bij 4-dragers was een lage nadir van CD4+-cellen (< 200 cellen/µl) geassocieerd met een verlaagde functionele connectiviteit in het geheugennetwerk, terwijl deze asso- ciatie niet werd gezien bij de niet-dragers.

Bovendien was er een indirecte nadelige impact van 4 op de geheugenprestatie via functionele connectiviteit in het geheugennetwerk. Dit effect van 4 op het geheugen was echter alleen significant als het laagst gemeten aantal CD4+-cellen < 200 was.

Yang FN, Bronshteyn M, Flowers SA, et al. Low CD4+

cell count nadir exacerbates the impacts of APOE 4 on functional connectivity and memory in adults with HIV. AIDS. 2021;35:727-36.

Oncolytische immunoviro- therapie bij kinderen met hooggradig glioom

In deze fase I-studie bij kinderen en adolescenten met een hooggradig glioom, had intratumorale behandeling met genetisch gemodificeerd herpes-simplexvirus type 1 (G207) alleen en in combinatie met radiotherapie een acceptabel veiligheidsprofiel.

Een fase II-studie wordt momenteel voorbereid.

De uitkomsten bij kinderen en adolescenten met een recidiverend of progressief hooggradig glioom zijn slecht, met een historische mediane totale overleving van 5,6 maanden. In preklinische studies bleken hersentumoren bij kinderen zeer gevoelig voor oncolytische virotherapie met genetisch gemodificeerd herpes-simplexvirus type 1 (HSV-1) G207.

Deze fase I-studie werd uitgevoerd bij vier dosiscohorten bestaand uit kinderen en adolescenten met door biopsie bevestigde recidiverende of progressieve supratentoriale hersentumoren. Zij ondergingen stereotacti- sche plaatsing van maximaal vier intratumorale katheters. De volgende dag kregen ze G207 (10⁷ of 10⁸ plaquevormende een heden) via infusie over een periode van 6 uur. Cohort 3 en 4 ontvingen tevens radiotherapie (5 Gy) binnen 24 uur na toediening van G207.

Eventuele virusverspreiding werd beoordeeld door middel van kweek en PCR. Weefselmon-

sters voor en na de behandeling werden door middel van immunohistologische analyse onderzocht op tumorinfiltrerende lymfocyten.

In totaal werden 12 patiënten van 7 tot 18 jaar met een hooggradig glioom behandeld met G207. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteit of ernstige bijwerkingen toege- schreven aan G207. 20 graad 1-bijwerkingen waren mogelijk gerelateerd aan G207.

Virusverspreiding werd niet gedetecteerd. Bij 11 patiënten werden radiografische, neuro- pathologische of klinische responsen gezien.

De mediane totale overleving was 12,2 maanden (95%-BI 8,0-16,4). Vier van 11 patiënten waren 18 maanden na de G207-behandeling nog in leven. G207 verhoogde het aantal tumorinfiltrerende lymfocyten aanzienlijk.

Friedman GK, Johnston JM, Bag AK, et al. Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High- Grade Gliomas. N Engl J Med. 2021;384:1613-22.

Dr. R.C.G. Helmich, neuroloog, Radboudumc in Nijmegen

(6)

Tremoren

de spreekkamer hoe de tremor eruitziet.

“Een essentiële tremor is regulair en vrij symmetrisch en heeft een mooie sinusgolf.

Een dystone tremor is vaak asymmetrisch, schokkeriger en kan houdingsafhankelijk en taakspecifiek zijn. De nieuwe cate gorie essentiële tremor plus probeer ik een beetje te vermijden, omdat dat een soort onzekerheidsdiagnose is, vlees, noch vis.

Soms kun je er niet omheen en is het nog niet helemaal duidelijk, maar ik probeer goed naar een patiënt te kijken en hem of haar een zo duidelijk mogelijke diagnose te geven.”

Belang voor behandeling

Deze classificatie is om twee redenen relevant voor de behandeling. Ten eerste kan de behandeling van een dystone tremor anders zijn dan van een essentiële tremor.

“Als iemand echt in de categorie essentiële tremor zit, dan is het beleid duidelijk. Dan heb je medicatie die voor essentiële tremor geschikt is, zoals propranolol, primidon, of topiramaat. Als dat allemaal niet helpt en de tremor is heel ernstig, dan is DBS of FUS of Gamma Knife in de thalamus mogelijk.

Bij dystone tremor kunnen ook medicijnen helpen die voor dystonie geregistreerd zijn, zoals anticholinergica (trihexyfenidyl), maar die geef je niet bij essentiële tremor.”

Ook voor het geven van diepe hersenstimu- latie (DBS) is deze classificatie relevant, gaat Helmich verder. Bij essentiële tremor stimu- leer je slechts één target in de thalamus:

de ventral intermediate nucleus (Vim)-kern.

Daar wordt ook bij gebruik van de Gamma Knife en FUS op gericht.”

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat bij mensen met essentiële tremor plus en met dystone tremor DBS minder goed werkt, zo heeft Helmich beschreven in een over- zichtsartikel.² “De tremor wordt dus minder goed onderdrukt door DBS van die thalamuskern. Als iemand echt een dystone tremor heeft, dus met een duidelijke dystonie en daarbij een tremor, dan is er ook de mogelijkheid om een ander target te stimu- leren: de interne globus pallidus (GPi). Dat geldt alleen voor dystone tremor, en wordt niet bij essentiële tremor gedaan.”

Als de tremor heel ernstig is, is het de vraag is of je een interventie in de thalamus of globus pallidus moet doen. “Als het trillen voorop staat en de dystonie heel subtiel is of de patiënt daar weinig last van heeft, dan adviseer ik aan de chirurgen meestal een interventie in de thalamus”, benoemt Hel- mich. “Als de dystonie een belangrijke rol speelt, dan is een interventie in de globus pallidus een goede optie.”

Laesies en elektrodes

“Tot midden jaren 90 maakten we alleen maar laesies”, blikt Beute van het ETZ Elisa- beth Ziekenhuis in Tilburg terug op zijn bijna 40-jarige carrière in de neurochirurgie. “In die periode gingen we met een elektrode de hersenen in, waar we een stukje hersenweefsel verhitten en daardoor uitschakel- den. Daarna volgde 30 jaar met deep brain stimulation (DBS). Hierbij wordt functie geremd met een stroomstoring. Doordat die stroom na de operatie aanpasbaar is, kunnen bilaterale behandelingen veel veiliger worden uitgevoerd. Tegenwoordig komen we toch weer terug bij de laesies, omdat dat zo goed werkt bij tremoren door wat voor oorzaak dan ook, bijvoorbeeld één kant bij essentiële tremor of een unilaterale tremor na een bloeding, hersenabces of ongeval.”

Nadelen Gamma Knife

Omdat in Nederland momenteel geen FUS beschikbaar is, is Beute in 2015 met het Gamma Knife begonnen, vooral bij oudere patiënten die niet voor DBS in aanmerking komen. Inmiddels heeft hij 76 patiënten (16 met Parkinson en 60 met essentiële tremor) daarmee behandeld. “Voordat de patiënt voor het Gamma Knife in aanmerking komt, doet onze eigen neuroloog de classificatie.

Daarna bespreken we het samen met de pa- tiënt; dus we gaan niet over één nacht ijs.”

Vervolgens vertelt Beute over deze interventie:

“Dat apparaat bestaat uit zo’n 200 kobaltbron- nen die op de tiende millimeter nauwkeurig op één punt gericht staan. De patiënt ligt gefixeerd met schroeven in zijn hoofd op een robot-gestuurde tafel, die exact beweegt naar de plek waar we willen bestralen. In de coör- dinaten van het bolletje van 4 mm komen de stralenbundels precies bij elkaar. Het nadeel is dat we het effect niet kunnen meten. We kunnen dus niet tijdelijk wat stralen toedienen en kijken wat het effect is.”

Een ander nadeel van het Gamma Knife is dat het bestralingseffect per patiënt een sterk wisselende latentietijd heeft. Deze periode

tussen de interventie en het behandel effect kan dagen tot maanden duren, en soms bijna een jaar. “Dat heeft te maken met de soort schade die we aanrichten”, legt Beute uit.

“Aan iedere patiënt geven we dezelfde piekdosis (130 Gray in het centrum van het bolletje). Daarop wordt een immuunrespons ontwikkeld. Een van de belangrijke factoren daarbij is apolipoproteine-epsilon, variant 2, 3 en 4. Bij variant 4, dat homozygoot voor- komt bij 2% van de mensen, is er een veel hevigere immuunrespons op FUS of Gamma Knife.”

Open laesie versus Gamma Knife of FUS

Ten eerste is bij laesies het risico op complicaties vele malen groter, benoemt Beute.

“Een op de drie patiënten krijgt bij een dubbelzijdige laesie complicaties, zoals dysartrie. Er bestaan enkele verschillen tussen een laesie met een elektrode of met een Gamma Knife en FUS. Oudere mensen hebben fragielere bloedvaten en sommigen gebruiken antistolling. Daardoor hebben zij een hoger bloedingsrisico. Bij jongere pa- tiënten, die een unilaterale tremor hebben door bijvoorbeeld een trauma, kun je het beste een open interventie doen, omdat je daarbij goed kunt sturen, terwijl het bloedingsrisico zeer gering is (naar schatting 1 op 500). Dan is de winst in nauwkeurigheid en snelheid van een open laesie groter dan de risico’s door het invasieve karakter. Ik denk dat FUS voor die groep geen oplossing is.”

Een ander verschil is de reversibiliteit van de interventie. Terwijl bij DBS het signaal tijdelijk aan- en uitgeschakeld of de inten- siteit aangepast kan worden, wordt met de andere interventies het weefsel definitief beschadigd, wat natuurlijk onherstelbaar is.

Omdat Gamma Knife en FUS meer onge-

wenste effecten geven, worden deze interventies momenteel niet standaard bilateraal gedaan. Bij patiënten met bilaterale klachten heeft DBS dan ook de voorkeur. In geval van contra-indicatie voor DBS of bij unilaterale klachten is het maken van een laesie een optie, dus FUS of Gamma Knife (tabel).

Gamma Knife versus FUS

Veel mensen denken dat FUS veel minder invasief is dan Gamma Knife. “Daarover bestaat er mijns inziens een verkeerde indruk”, laat Helmich weten, “want ook bij FUS wordt een stukje hersenweefsel weg- gebrand.” Beute sluit zich hierbij aan: “Het tot nu toe gerapporteerde complicatieper- centage vind ik dramatisch hoog in vergelijking met de open interventie of Gamma Knife.³ Voorlopig zouden we de Gamma Knife moeten doen, als open interventie niet kan. De uitkomsten zijn namelijk verrassend succesvol. Bovendien geeft Gamma Knife zeer weinig complicaties. Het belangrijkste nadeel is dat het soms erg lang duurt voordat het werkt. Ik dacht dat we Gamma Knife tijdelijk zouden doen, totdat FUS zijn intrede gaat doen. Maar de mate van succes en het uitblijven van complicaties maken me zeer enthousiast over het Gamma Knife.”

Referenties

1. van de Wardt J, van der Stouwe AMM, Dirkx M, Elting JWJ, et al. Systematic clinical approach for diagnosing upper limb tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91:822-30.

2. Fasano A, Helmich RC. Tremor habituation to deep brain stimulation: Underlying mechanisms and solutions. Mov Disord. 2019;34:1761-73.

3. Martínez-Fernández R, Máñez-Miró JU, Rodríguez-Rojas R, et al. Randomized Trial of Focused Ultrasound Subthalamotomy for Parkinson’s Disease. N Engl J Med.

2020;383:2501-13.

Drs. D. Dresden, wetenschapsjournalist Tabel. Indicaties voor en relatieve voordelen van de verschillende neurochirurgische interventies

in het kort.

Indicaties Geadviseerde interventies

Bilaterale tremor DBS

Bij contra-indicatie voor DBS of enkelzijdige tremor

Open laesie, wakkere patiënt en resultaat testen tijdens ingreep (meer precisie) en direct effect Bij contra-indicatie voor open procedure bij

bilaterale tremor

Gamma Knife of FUS op tremor aan zijde met meeste invaliditeit. Natuurlijk ook bij unilaterale tremor en contra-indicatie voor open interventie Voordeel FUS op Gamma Knife Resultaat precies door de mogelijkheid wakkere

patiënt te kunnen testen met tijdelijke laesie en direct effectief

Voordeel Gamma Knife op FUS Degelijk, goed gedocumenteerd effect met zeer goed resultaat en minimaal risico. FUS echt nog experimenteel met voorlopig veel complicaties in literatuur

G.N. Beute, neurochirurg, ETZ Elisabeth Ziekenhuis in Tilburg

NL-MAV-00050 approval date 03/2021

MAVENCLAD^® 10 mg tabletten Samenstelling en farmaceutische vorm: Elke tablet bevat 10 mg cladribine. Hulpstoffen:

Hydroxypropylbetadex (2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrine), sorbitol, magnesiumstearaat. Indicatie: MAVENCLAD^® is geïndi- ceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met zeer actieve relapsing multipele sclerose (MS), zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis). Starten van een behandeling met cladribine bij immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die op dit moment immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan. Actieve maligniteit. Matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min). Zwangerschap en borstvoeding. Belangrijkste bijwerkingen: De meeste klinisch relevante bijwerkingen gemeld bij MS-patiënten die in klinische onderzoeken cladribine kregen bij de aanbevolen cumulatieve dosis van 3,5 mg/kg over een periode van 2 jaar waren lymfopenie en herpes zoster. Zeer vaak komt voor: lymfopenie. Vaak komen voor:

orale herpes, dermatomale herpes zoster, afname van het aantal neutrofielen. huiduitslag, alopecia. Zeer zelden komt voor:

tuberculose. Waarschuwingen: Hematologische monitoring: Het werkingsmechanisme van cladribine is nauw verbonden aan een verlaging van het aantal lymfocyten. Het effect op het aantal lymfocyten is dosisafhankelijk. Afname van het aantal neutrofielen, aantal rode bloedcellen, hematocriet, hemoglobine of het aantal bloedplaatjes ten opzichte van de uitgangs- waarden is ook waargenomen in klinische onderzoeken, hoewel deze parameters doorgaans binnen het bereik van normaalwaarden blijven. Bijkomende hematologische bijwerkingen kunnen worden verwacht wanneer cladribine vóór of gelijktijdig wordt toegediend met andere stoffen die het hematologische profiel beïnvloeden. Infecties: Cladribine kan het afweersys- teem van het lichaam verzwakken en mogelijk de kans op infecties vergroten. HIV-infectie, actieve tuberculose en actieve hepatitis moeten worden uitgesloten voordat wordt gestart met cladribine. Latente infecties kunnen worden geactiveerd, met inbegrip van tuberculose of hepatitis. Uitstel van het starten van de behandeling met cladribine moet ook worden overwogen bij patiënten met een acute infectie totdat de infectie volledig onder controle is. Bijzondere aandacht wordt aanbevolen voor patiënten die geen voorgeschiedenis hebben van blootstelling aan het varicellazostervirus. De incidentie van herpes zoster was toegenomen bij patiënten die werden behandeld met cladribine. Indien het aantal lymfocyten onder 200 cellen/mm3 daalt, moet profylaxe tegen herpes in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk worden overwogen zolang er sprake is van lymfopenie van graad 4. Maligniteiten: In klinische onderzoeken zijn gevallen van maligniteiten frequenter waargenomen bij patiënten die met cladribine werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen. Anticonceptie: Voordat de behandeling wordt gestart in zowel jaar 1 als jaar 2 moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken advies krijgen over de kans op een ernstig risico voor de foetus en de noodzaak van effectieve anticonceptie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap voorkomen door effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met cladribine en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Mannelijke patiënten moeten voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat hun vrouwelijke partner zwanger wordt tijdens behandeling met cladribine en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Bloedtransfusies:

Bij patiënten die bloedtransfusies moeten ondergaan, wordt aanbevolen om cellulaire bloedcomponenten vóór toediening te bestralen, om transfusie-gerelateerde ‘graft versus host’-reacties te voorkomen. Overschakelen naar en van behandeling met cladribine: Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunomodulerende of

immunosuppressieve geneesmiddelen moet rekening worden gehouden met de werkingswijze en de duur van het effect van het andere geneesmiddel voordat MAVENCLAD^® wordt gestart. Er moet eveneens met een mogelijk additief effect op het immuunsysteem rekening worden gehouden, wanneer dergelijke geneesmiddelen worden gebruikt na behandeling met MAVENCLAD^®. Wanneer wordt overgeschakeld van een ander MS-geneesmiddel, moet een baseline MRI worden uitgevoerd.

Leverfunctiestoornis: Hoewel het belang van de leverfunctie voor de eliminatie van cladribine verwaarloosbaar wordt geacht, wordt het gebruik van MAVENCLAD^® niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child- Pugh-score > 6), omdat er geen gegevens beschikbaar zijn. Interacties: MAVENCLAD^® bevat hydroxypropylbetadex, dat mogelijk beschikbaar is voor complexvorming met andere geneesmiddelen, hetgeen mogelijk leidt tot een toename van de biologische beschikbaarheid van een dergelijk product. Immunosuppressieve geneesmiddelen: Starten met behandeling van cladribine is gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die momenteel immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan met bijvoorbeeld methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine of azathioprine, of chronisch gebruik van corticosteroïden, vanwege een risico van additieve effecten op het immuunsysteem.

Acute kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden mag tijdens de behandeling met cladribine worden toegediend. Andere ziektemodificerende geneesmiddelen: Het gebruik van MAVENCLAD^® met interferon bèta resulteert in een verhoogd risico op lymfopenie. De veiligheid en werkzaamheid van MAVENCLAD^® in combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen voor MS zijn niet vastgesteld. Gelijktijdige behandeling wordt niet aanbevolen. Hematotoxische geneesmiddelen: Vanwege de door cladribine geïnduceerde afname van het aantal lymfocyten kunnen additieve hematologische bijwerkingen worden verwacht wanneer cladribine vóór of gelijktijdig wordt toegediend met andere stoffen die het hematologische profiel beïnvloeden. Levende of verzwakt levende vaccins: Behandeling met MAVENCLAD^® mag niet worden gestart binnen 4 tot 6 weken na vaccinatie met levende of verzwakte levende vaccins vanwege een risico op actieve infectie door het vaccin. Vaccinatie met levende of verzwakte levende vaccins moet worden vermeden tijdens en na de behandeling met cladribine, zolang de aantallen witte bloedcellen van de patiënt niet binnen het bereik van de normaalwaarden vallen.

Sterke remmers van de transporteiwitten ENT1, CNT3 en BCRP: Op het niveau van absorptie van cladribine blijkt de enige denkbare klinisch relevante interactieroute het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP of ABCG2) te zijn. Remming van BCRP in het maag-darmstelsel kan leiden tot toename van de orale biologische beschikbaarheid en systemische blootstelling van cladribine. Sterke inductoren van de transporteiwitten BCRP en P-gp: De effecten van sterke inductoren van de efflux-transporteiwitten BCRP en P-glycoproteïne (P-gp) op de biologische beschikbaarheid en dispositie van cladribine zijn niet formeel onderzocht. Een mogelijke afname van blootstelling aan cladribine moet in overweging worden genomen indien sterke inductoren van de transporteiwitten BCRP (bijvoorbeeld corticosteroïden) of P-gp (bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid) gelijktijdig worden toegediend. Hormonale anticonceptie: Het is op dit ogenblik niet bekend of cladribine de effectiviteit van systemische hormonale anticonceptiemiddelen vermindert. Daarom dienen vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken, een barrièremethode toe te voegen tijdens de behandeling met cladribine en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis in elk behandelingsjaar. Zwangerschap en borstvoeding: Voordat de behandeling wordt gestart in zowel jaar 1 als jaar 2 moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken advies krijgen over de kans op een ernstig risico voor de foetus en de noodzaak van effectieve anticonceptie. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet zwangerschap worden uitgesloten voordat de MAVENCLAD^®-behandeling wordt gestart in jaar 1 en jaar 2, en

worden voorkomen door effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling met cladribine en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken, dienen een barrièremethode toe te voegen tijdens de behandeling met cladribine en gedurende ten minsten 4 weken na de laatste dosis in elk behandelingsjaar. Vrouwen die zwanger worden tijdens behandeling met MAVENCLAD^® moeten de behandeling staken. Aangezien cladribine invloed heeft op DNA-synthese kunnen bij mensen bijwerkingen op gametogenese worden verwacht. Daarom moeten mannelijke patiënten voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat hun partner zwanger wordt tijdens behandeling met cladribine en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Afgaande op ervaring met mensen met andere stoffen die DNA-synthese remmen, kan cladribine aangeboren misvormingen veroorzaken wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap. Vanwege het potentieel van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, is borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens behandeling met MAVENCLAD^® en gedurende 1 week na de laatste dosis. Dosering:

De aanbevolen cumulatieve dosis van MAVENCLAD^® is 3,5 mg/kg lichaamsgewicht over een periode van 2 jaar, toegediend als 1 behandelingskuur van 1,75 mg/kg per jaar. Elke behandelingskuur bestaat uit 2 behandelingsweken: één week aan het begin van de eerste maand en één week aan het begin van de tweede maand van het respectieve behandelingsjaar. Elke behandelingsweek bestaat uit 4 of 5 dagen waarop een patiënt, afhankelijk van het lichaamsgewicht, 10 mg of 20 mg (één of twee tabletten) krijgt als een enkele dagelijkse dosis. Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC code: L04AA40. Houdbaarheid/bewaring: 4 jaar. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Afleverstatus: UR. Vergoeding: MAVENCLAD^® wordt volledig vergoed. Voor de prijs: zie KNMP-taxe. Nummer(s) van de vergun- ning voor het in de handel brengen: EU/1/17/1212/001-006. Laatste goedkeuring verkorte SmPC: Maart 2021 (v6.0).

De volledige productinformatie en aanvullende informatie is op verzoek verkrijgbaar bij Merck B.V., Tupolevlaan 41-61, 1119 NW Schiphol-Rijk, tel: 020 – 6582824.

Referenties

1. SmPC MAVENCLAD^® Februari 2021 2. Comi G et al Mult Scler Relat Disord. 2019;29:168-174.

3. Giovannoni G et al Mult Scler 2018;24:1594-1604.

4. Cook S et al. Mult Scler Relat Disord 2019;29:157–167 Suppl. Information

5. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ziektemodulerende_behandeling_van_multiple_sclerose_bij_volwassenen/

behandeling_van_patienten_met_relapsing_remitting_ms.html laatst geraadpleegd februari 2021

6. https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/01/24/gvs-advies-cladribine-mavenclad laatst geraadpleegd februari 2021

7. Giovannoni G Current Opinion in Neurology 2018;31:233–243 8. Giovannoni G et al Poster presented at ACTRIMS-ECTRIMS 2020 Sept 11-13 9. Soelberg Sorensen P and Sellebjerg F Ther Adv Neurol Disord 2019;12:1-16

(7)

Stroke

Nervusvagusstimulatie + revalidatie verbetert armfunctie na herseninfarct

Vagale stimulatie in combinatie met revalidatie is een nieuwe potentiële behandel- strategie voor patiënten met een langdurig, matig tot ernstig verminderde armfunctie na een ischemische beroerte. Dat schrijven onderzoekers van de VNS-REHAB-studie in The Lancet.

In deze gerandomiseerde, geblindeerde, sham-gecontroleerde studie (NCT03131960) die werd uitgevoerd in 19 revalidatiecentra in het VK en de VS, werd beoordeeld of stimulatie van de nervus vagus in combinatie met revalidatie een veilige en effectieve behandeling is om de armfunctie na een ischemische beroerte te verbeteren.

Stimulatiepulsen

Deelnemers met matig tot ernstig kracht- verlies in een arm, ten minste 9 maanden na ischemische beroerte, werden 1:1 gerando- miseerd naar revalidatie plus nervusvagusstimulatie (VNS-groep) of revalidatie plus sham-stimulatie (controlegroep). Rando- misatie werd gestratificeerd naar regio (VS vs. VK), leeftijd (≤ 30 jaar vs. > 30 jaar) en de Fugl-Meyer Assessment-Upper Extre- mity (FMA-UE) score op baseline (20-35 vs. 36-50). Deelnemers, beoordelaars en behandelend artsen waren geblindeerd.

Bij alle deelnemers werd een device voor nervusvagusstimulatie geïmplanteerd. De VNS-groep ontving tijdens het uitvoeren

van bewegingen stimulatiepulsen van 0,8 mA, 100 μs en 30 Hz, die 0,5 s duurden. De controlegroep ontving pulsen van 0 mA. Alle deelnemers kregen 6 weken therapie in de kliniek (3 keer per week; in totaal 18 sessies) gevolgd door een oefenprogramma thuis.

De primaire uitkomstmaat was de verande- ring in de FMA-UE-score op de eerste dag na voltooiing van de therapie in de revalidatiekliniek. De responspercentages van FMA-UE werden ook 90 dagen later beoordeeld (secundair eindpunt).

Armfunctie beter na VNS

Tussen 2 oktober 2017 en 12 september 2019 werden 108 deelnemers gerandomi- seerd (53 naar de VNS-groep en 55 naar de controlegroep). 106 patiënten voltooi- den het onderzoek (één patiënt per groep voltooide het onderzoek niet). Op de eerste dag na voltooiing van de therapie in de revalidatiekliniek was de gemiddelde FMA-UE-score toegenomen met 5,0 punten (SD 4,4) in de VNS-groep en met 2,4 punten (3,8) in de controlegroep (verschil

tussen de groepen: 2,6; 95%-BI 1,0-4,2; p

= 0,0014). 90 dagen later werd een klinisch relevante FMA-UE-respons bereikt bij 23 (47%) van 53 patiënten in de VNS-groep versus 13 (24%) van 55 patiënten in de controlegroep (verschil tussen de groepen: 24%;

6-41; p = 0,0098). In de controlegroep werd één ernstige bijwerking, gerelateerd aan de operatie, gemeld (stembandverlamming).

Dawson J, Liu CY, Francisco GE, et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke (VNS-REHAB):

a randomised, blinded, pivotal, device trial. Lancet.

2021;397:1545-53.

Van briljante mislukkingen naar een nieuw vergoedingensysteem

Drie mislukte pilots leverden myTomorrows een nominatie op van het Instituut voor Briljante Mislukkingen. Niet leuk, maar wel leerzaam, vindt director public policy Ingmar de Gooijer van het internationale platform dat ook tot een nieuw vergoedin- gensysteem voor geneesmiddelen in onderzoek probeert te komen. En dat gaat ook lukken, is en blijft zijn overtuiging, briljante mislukkingen of niet.

Het in 2013 opgerichte myTomorrows kop- pelt patiënten aan geneesmiddelen die nog in de klinische ontwikkelfase zitten.

Patiënten die zijn uitbehandeld en voor wie geen geregistreerde geneesmiddelen meer beschikbaar zijn, krijgen zo alsnog een kans op behandeling. “Op zich gaat dat heel goed”, zegt De Gooijer. “We zorgen dat patiënten kunnen worden behandeld met geneesmiddelen die nog niet zijn geregis- treerd en verzamelen real world data. Het betreffende farmaceutische bedrijf levert

het geneesmiddel kosteloos en betaalt ons voor onze services waaronder datacollec- tie, regulatoire en logistieke handelingen.

Hiermee helpen we duizenden patiënten per jaar. Mooi, maar tegelijkertijd niet het enige doel waarvoor wij zijn opgericht. We zetten ons ook in om tot een verbeterd ontwikke- lingsmodel voor geneesmiddelen te komen.

In toenemende mate zien we dat overheden nieuwe medicijnen niet vergoeden vanwege de prijs, waardoor patiënten geen toegang hebben tot een effectieve behandeling.

Om invloed op de prijs te hebben zul je als overheid moeten samenwerken met fabrikanten tijdens de ontwikkelingsfase en heldere afspraken moeten maken over de prijs. Ons voorstel is het vergoeden van de behandeling met een geneesmiddel in onderzoek, in ruil voor real world data en afspraken over de prijs van het middel voor én na toelating. Meer patiënten krijgen dan de zorg die ze nodig hebben, de betaler krijgt meer grip op de prijsstelling van het middel en de onderzoekskosten voor de fabrikant worden verlaagd.”

Verbeterd ecosysteem van geneesmiddelenontwikkeling

Een opzet die vooral in het voordeel is van kleinere ontwikkelbedrijven, stelt De Gooijer, omdat zij op deze wijze hun onderzoek deels kunnen bekostigen zonder het aantrekken van extern kapitaal van banken of grotere farmaceuten. “Het onafhankelijk blijven van kleinere bedrijven komt de con- currentie in de farmaceutische markt ten goede en leidt dus tot een verbeterd ecosysteem van geneesmiddelenontwikkeling, met meer betaalbare medicijnen als gevolg”, zegt hij. “De Personalised Healthcare Alli- antie is de aanpak verder aan het uitwerken vanwege de bestaande unmet needs waar- voor interessante nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld, maar waar de toegang voor patiënten stagneert vanwege financiële en regulatoire overwegingen.”

Korte berichten

Wiskundig hersenmodel helpt bij epilepsiechirurgie

ZonMw heeft onlangs een Parel toe- gekend aan onderzoek op basis van wiskundige modellen dat laat zien dat de hersenen bij epilepsie soms anders werken dan gedacht. Een chirurgische inschatting op basis van EEG-monitoring werkt bij epilepsiepatiënten vaak goed, maar niet altijd. Samen met UMCU-fysicus Geert Jan Huiskamp en wiskundigen Hil Meijer en Stephan van Gils van de Universiteit Twente kwam neuroloog Frans Leijten (UMCU) op het idee om wiskundige modellen te gebruiken die de hersenactiviteit van patiënten nabootsen. Vervolgens kan met een computer worden gesimuleerd wat er gebeurt tijdens een aanval. De onderzoekers zagen soms dat de epi- leptische activiteit plaatsvindt in hersengebied x, terwijl een ogenschijnlijk normaal hersengebied y het ‘vuurtje aanstookt’. Leijten: “Dit zou kunnen verklaren waarom we soms bij het ver- wijderen van de ogenschijnlijke epilep- siehaard geen effect zien.”

UMC Utrecht, 20 mei 2021

‘Less is more’: Verminder zorg zonder meerwaarde

Niet-gepaste zorg is zorg die geen toe- gevoegde waarde (meer) heeft voor de patiënt of zorg waarvan de voordelen niet (meer) opwegen tegen de nadelen. Door deze zorg te verminderen komt er meer ruimte voor het leveren van passende zorg. Dat concludeert Eva Verkerk op basis van haar promo- tieonderzoek aan het Radboudumc.

Verschillende barrières kunnen een rol spelen bij het stoppen met niet-gepaste zorg, zoals tijdgebrek om uit te leggen waarom zorg niet gepast is of het willen behouden van een goede relatie met de patiënt. Verkerk: “Als zorgverleners met dit onderwerp aan de slag willen, dan is het belangrijkste dat ze kijken naar wat er in het veld waar ze aan de slag willen, speelt. Scholing is niet de oplossing, als een gebrek aan kennis niet het probleem is.”

Radboudumc, 17 mei 2021 MS Centrum Noord Nederland ontvangt twee subsidies

Onlangs reikte Stichting MS Research onderzoekssubsidies uit aan MS Cen- trum Noord Nederland voor twee grote, meerjarige projecten. Zo start het centrum binnenkort met een groot onderzoek naar hoe de normale functie van en interactie tussen hersencellen verstoord raken bij MS en welke rol dat speelt in de vorming of het herstel van MS-laesies. Met de tweede subsi- die gaat het centrum onderzoek doen naar het inzetten van het eiwit HSP90β om te voorkomen dat fibronectine zich ophoopt. Dit heeft een negatief effect op de ontwikkeling van oligodendro- cyten, die verantwoordelijk zijn voor de myelineproductie. Daarmee kan de progressie van MS worden beperkt, en mogelijk zelfs gestopt, aldus de onderzoekers.

Stichting MS Research, 12 mei 2021 I. de Gooijer, director public policy, myTomorrows

LIESBETH DINGEMANS