Bijlage 1: CAUSALITEITSBEOORDELING VAN DE ONGEWENSTE BIJWERKINGEN VAN COSMETISCHE PRODUCTEN

(1)

Bijlage 1:

CAUSALITEITSBEOORDELING VAN DE ONGEWENSTE BIJWERKINGEN VAN

COSMETISCHE PRODUCTEN

(2)

SAMENVATTING

Een groep van deskundigen heeft een methode ontwikkeld om de causaliteit te beoordelen van ongewenste bijwerkingen die mogelijk worden veroorzaakt door cosmetische producten.

Het doel van deze reproduceerbare, rationele, geharmoniseerde en gestandaardiseerde methode is oorzaak/gevolg-verbanden te leggen tussen cosmetische producten en klinische en/of paraklinische bijwerkingen.

De methode is gebaseerd op zes criteria, die zijn onderverdeeld in twee groepen, waarmee een chronologische score en een semiologische score worden berekend.

De regel is dat de methode afzonderlijk wordt gebruikt voor elke cosmetisch product, zonder rekening te houden met het niveau van causaliteit van gerelateerde producten.

Het niveau van causaliteit wordt bepaald aan de hand van een beslissingstabel waarin de scores worden gecombineerd.

De methode biedt vijf niveaus van causaliteitsbeoordeling: zeer waarschijnlijk, waarschijnlijk, niet duidelijk toe te schrijven, onwaarschijnlijk en uitgesloten.

(3)

Gezondheidsvigilantiesystemen hebben twee fundamentele doelstellingen:

• ongewenste bijwerkingen bij mensen, die direct of indirect worden veroorzaakt door een techniek, behandeling of product, registreren en vaststellen;

• de verzamelde gegevens analyseren om corrigerende of preventieve maatregelen in te stellen;

Het vigilantieproces kan verschillende activiteiten op verscheidene gebieden dienen:

verbetering van kennis, epidemiologie, toezicht, signaaldetectie en waarschuwingen.

Ongewenste bijwerkingen kunnen willekeurig optreden of verband houden met specifieke omstandigheden, combinaties van omstandigheden of de specifieke kenmerken van elk individu.

Om een aantal redenen, en met name vanuit epidemiologisch oogpunt, kan het nuttig zijn om een lijst bij te houden van de reeds bekende bijwerkingen om de frequentie ervan vast te stellen en de determinanten grondig te analyseren. Door de frequentie en de ernst te combineren, is het mogelijk om de kriticiteit van de ongewenste bijwerkingen te bepalen; dit is een van de centrale factoren van risicobeheer.

Het is echter cruciaal om ongewenste bijwerkingen vast te kunnen stellen ongeacht de huidige wetenschappelijke kennis, met name de wetenschappelijke kennis van de melder en de toezichthouder. Daarom is het essentieel om gemelde ongewenste bijwerkingen niet te negeren wanneer er geen causaal verband kan worden gelegd.

Alle gezondheidswerkers erkennen dat ongewenste bijwerkingen die door gezondheidsproducten worden veroorzaakt niet op puur subjectieve wijze kunnen worden beoordeeld. De daaraan verbonden gevolgen met betrekking tot gezondheids- en industriële beslissingen zijn dermate significant dat het gebruik van een objectieve en specifieke diagnostische methode gerechtvaardigd is.

Het doel van dergelijke methoden om de causaliteit te beoordelen is de mate van oorzaak/gevolg tussen een (of meer) gezondheidsproduct(en) en het optreden van een ongewenste bijwerking vast te stellen.

Aangezien het een gestandaardiseerde aanpak betreft, is het belangrijkste voordeel dat eventuele meningsverschillen tussen individuele waarnemers worden geëlimineerd [1 tot en met 3]. Dergelijke methoden worden breed toegepast voor de meeste gezondheidsproducten in Frankrijk en worden op Europees niveau aanbevolen voor cosmetische producten (Colipa [7], Raad van Europa [8]). De eerste methode om de causaliteit te beoordelen die in Frankrijk werd gebruikt en gepubliceerd, was de causaliteitsmethode voor geneesmiddelenbewaking [4, 5], maar er was geen geharmoniseerde Franse methode voor cosmetische producten.

Op verzoek van de AFSSAPS (het Franse agentschap voor de veiligheid van medische hulpmiddelen) heeft een groep deskundigen een methode om de causaliteit te beoordelen ontwikkeld die is afgestemd op de specifieke kenmerken van de ongewenste bijwerkingen die zijn toe te schrijven aan het gebruik van cosmetische producten.

Bij de aanpak die bij de ontwikkeling van dit instrument is toegepast, zijn een aantal beginselen vastgesteld:

(4)

• doelstelling: een algemene methode ontwikkelen die voor alle cosmetische producten en alle soorten waargenomen bijwerkingen te gebruiken is;

• doelen van de methode: de vaststelling van de mate van verband tussen een verdacht cosmetisch product en een waargenomen ongewenste bijwerking;

• identificatie van de relevante criteria om een oorzaak/gevolg-verband vast te stellen;

• analyse van deze criteria op basis van de verwachte resultaten en de wegingen die hierop van toepassing zijn;

• combinatie van deze criteria door middel van een beslissingstabel;

• tweeledige validering van de methode:

- theoretisch, door controle van de relevantie van de verkregen resultaten;

- experimenteel, door de methode in de praktijk toe te passen.

Zoals het geval is voor alle causaliteitsbeoordelingsmethoden [6], geldt voor de uitvoering van deze methode:

• dat deze slechts mogelijk is wanneer een minimumhoeveelheid informatie is verzameld;

• dat deze onafhankelijk moet worden uitgevoerd voor elk cosmetisch product dat is gebruikt voor het optreden van de ongewenste bijwerking;

• dat hiervoor mogelijk een medische beoordeling door een specialist nodig is — dit wordt aangeraden in complexe gevallen, of als de invloed op de gezondheid van de gebruiker ernstig wordt geacht.

Deze manier van zoeken naar informatie moet het mogelijk maken om een eventuele andere oorzaak vast te stellen, die een waarschijnlijkere oorsprong van de ongewenste bijwerking is dan het cosmetische product.

De groep deskundigen stelde een reeks intrinsieke criteria op, waarvoor geen gegevens nodig zijn behalve die bij het individuele geval verzameld zijn, om twee soorten scores te berekenen:

• een chronologische score; en

• een semiologische score.

Chronologische score

De chronologische score wordt berekend aan de hand van de informatie over de tijdsduur tussen het gebruik van het product en het optreden van de symptomen.

De tijdsduur tussen het gebruik van het product en het optreden van de symptomen kan:

• verenigbaar zijn, d.w.z. normaal gezien de gemelde symptomen;

• slechts gedeeltelijk verenigbaar zijn, d.w.z. ongebruikelijk gezien de gemelde symptomen;

• onbekend zijn;

(5)

• onverenigbaar zijn, wanneer de klinische of paraklinische bijwerkingen optraden voor gebruik van het cosmetische product of wanneer de periode voorafgaand aan de waargenomen symptomen te kort is.

Als de tijdsduur inconsistent is, kan de ongewenste bijwerking niet worden toegeschreven aan het gebruik van het cosmetische product.

Semiologische score

De semiologische score wordt berekend op basis van informatie over de kenmerken van de ongewenste bijwerking en de resultaten van eventuele specifieke aanvullende onderzoeken die zijn uitgevoerd of van een herhaalde blootstelling aan het cosmetische product.

a) Symptomatologie

Symptomatologie wordt gedefinieerd als een reeks symptomen, die zo uitgebreid mogelijk zijn beschreven tijdens het onderzoek van het geval, zodat een diagnose kan worden gesteld. Het ontbreken van een diagnose verhindert het gebruik van deze methode niet.

De methode wijst op het gebruik van een cosmetisch product wanneer de waargenomen symptomen overeenkomen met de kenmerken van het product of met de wijze waarop het gebruikt is met betrekking tot de lokalisatie, de bijwerking of de ontwikkeling.

In andere gevallen wijst het slechts gedeeltelijk of helemaal niet op het gebruik van een cosmetisch product.

In bepaalde gevallen kunnen factoren die hebben bijgedragen aan de ongewenste bijwerking, d.w.z. aan het verzwakken of benadrukken van de klinische uiting ervan, aan het licht komen wanneer deze informatie wordt verzameld. Hoewel deze factoren een belangrijke rol kunnen spelen, is er met het oog op vereenvoudiging geen rekening mee gehouden bij deze methode.

b) Aanvullende onderzoeken (AE)

Eventuele aanvullende onderzoeken moeten betrouwbaar en specifiek voor de waargenomen bijwerking zijn en moeten door gespecialiseerde artsen worden uitgevoerd.

De resultaten van deze onderzoeken worden als volgt ingedeeld:

• AE (+): positief;

• AE (-): negatief;

• AE (?): indien geen onderzoeken werden uitgevoerd of als de resultaten onduidelijk waren.

(6)

c) Herhaalde blootstelling aan het cosmetische product (R)

Na het verdwijnen van de klinische symptomen zijn er drie mogelijkheden indien de bijwerkingen terugkeren na een herhaalde blootstelling aan het cosmetische product, of dit nu toevallig is of niet:

• R (+, positief): de aanvankelijke symptomatologie treedt opnieuw op met dezelfde of een hogere intensiteit wanneer de gebruiker nogmaals wordt blootgesteld aan het product;

• R (?): er vindt geen herhaalde blootstelling aan het product plaats of de omstandigheden van de herhaalde blootstelling zijn niet gelijk aan die van de eerste blootstelling;

• R (-, negatief): de bijwerking treedt niet opnieuw op wanneer de gebruiker nogmaals wordt blootgesteld aan het product.

Om een herhaalde blootstelling als negatief te beschouwen, moet deze plaatsvinden onder vergelijkbare omstandigheden als het gebruik van het cosmetische product (identiek product, identieke procedure, identieke tijdsduur enz.) zonder een identieke ongewenste bijwerking te veroorzaken (identieke symptomen en lokalisatie, identieke tijdsduur voorafgaand aan het optreden enz.).

Deze scores, gecombineerd in een beslissingstabel (tabel 1) of een beslisboom (tabel 2), vormen vijf niveaus van causaliteit: zeer waarschijnlijk, waarschijnlijk, niet duidelijk toe te schrijven, onwaarschijnlijk en uitgesloten.

In deze beslissingstabel wordt causaliteit in principe "uitgesloten" als de tijdsduur voordat de bijwerking optreedt als onverenigbaar wordt beschouwd.

Wanneer andere etiologieën verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor een waargenomen ongewenste bijwerking, wordt het vermeende verband tussen het cosmetische product en de desbetreffende ongewenste bijwerking hierdoor verzwakt;

als een gevolg hiervan wordt de causaliteit met een niveau verlaagd, maar nooit

"uitgesloten".

Bij elk geval waarin een andere etiologie die de waargenomen ongewenste bijwerking verklaart, aangetoond, medisch gevalideerd en gedocumenteerd is, wordt het vermeende verband tussen het desbetreffende cosmetische product en de ongewenste bijwerking in kwestie in dat bepaalde geval uitgesloten. Deze andere etiologie moet medisch worden gevalideerd door een arts die is gespecialiseerd in het desbetreffende orgaan en waar mogelijk schriftelijk worden gemeld.

De uitgesloten gevallen zullen regelmatig opnieuw worden geëvalueerd naarmate de wetenschappelijke inzichten verbeteren.

(7)

Tabel 1: Beslissingstabel

SUGGESTIEF

voor gebruik van het cosmetische product

SLECHTS GEDEELTELIJK OF NIET SUGGESTIEF

voor gebruik van het cosmetische product

Symptomen

Tijdsduur tussen de blootstelling en het

optreden van de

symptomen

R en/of AE +

R en/of AE

?

R en/of AE -

R en/of AE +

R en/of AE

?

R en/of AE -

Verenigbaar ^Zeer

waarschijnlijk

Waarschijnlijk Niet duidelijk toe te schrijven

Onwaar- schijnlijk

Slechts gedeeltelijk verenigbaar of

Onbekend

Onwaarschij nlijk

Niet duidelijk toe te schrijven

Onwaarschij nlijk

Onwaar- schijnlijk

Onverenigbaar Uitgesloten Uitgesloten Uitgesloten Uitgesloten Uitgesloten Uitgesloten

(8)

Tabel 2: Beslisboom

Aanvullende onderzoeken en/of

herhaalde blootstelling

positief

Geen aanvullende onderzoeken en/of

herhaalde blootstelling uitgevoerd of twijfelachtige resultaten

Aanvullende onderzoeken en/of

herhaalde blootstelling

negatief

Onwaarschijnlijk Aanvullende

onderzoeken en/of herhaalde blootstelling

positief

Zeer waarschijnlijk Geen aanvullende

onderzoeken en/of herhaalde blootstelling uitgevoerd of twijfelachtige resultaten

Waarschijnlijk Aanvullende

onderzoeken en/of herhaalde blootstelling

negatief

Niet duidelijk toe te schrijven

Symptomen

Chronologie verenigbaar Chronologie deels

verenigbaar of onbekend

Symptomen: Als de symptomen niet kenmerkend zijn voor een cosmetisch product (d.w.z. geen aanwijzing vormen dat het product een ongewenste bijwerking veroorzaakt), wordt de uiteindelijke mate van causaal verband met één niveau verlaagd (van zeer waarschijnlijk naar waarschijnlijk of van waarschijnlijk naar niet duidelijk toe te schrijven of van niet duidelijk toe te schrijven naar onwaarschijnlijk).

Chronologie verenigbaar: de tijdsduur tussen het gebruik van het product en het optreden van de symptomen en tussen de beëindiging van het gebruik van het product en de verdwijning van de symptomen is medisch aannemelijk en is redelijkerwijs bij het gebruik van een dergelijk product en een dergelijke ongewenste bijwerking te verwachten. Als de chronologie niet verenigbaar is dan is een causaal verband uitgesloten.

(9)

9 De beslissingstabel werd gebruikt om de volgende definities vast te stellen:

C a u s a l i t e i t Z E E R W A A R - S C H I J N L I J K

- de klinische symptomen suggereren gebruik van het product;

- de tijdsduur tussen het gebruik van het product en het optreden van de symptomen is verenigbaar;

- en de uitgevoerde specifieke aanvullende onderzoeken zijn positief en relevant(¹) of de herhaalde blootstelling aan het product is positief(²).

C a u s a l i t e i t W A A R - S C H I J N L I J K

- en er vonden geen desbetreffende specifieke aanvullende onderzoeken(¹), noch een herhaalde blootstelling plaats(²) of anders zijn de resultaten van de herhaalde blootstelling of de resultaten van de specifieke aanvullende onderzoeken niet eenduidig.

of:

- de tijdsduur tussen het gebruik van het product en het optreden van de symptomen is slechts gedeeltelijk verenigbaar of onbekend;

of:

- de klinische symptomen suggereren het gebruik van het product slechts gedeeltelijk of niet;

C a u s a l i t e i t N I E T D U I D E L I J K

T O E T E S C H R I J V E N

- en de desbetreffende specifieke aanvullende onderzoeken (¹) of de herhaalde blootstelling (²) zijn negatief.

of:

- en er vonden geen desbetreffende(¹) specifieke aanvullende onderzoeken, noch een herhaalde blootstelling plaats(²) of anders zijn de resultaten van de herhaalde blootstelling of de resultaten van de specifieke aanvullende onderzoeken niet eenduidig.

of:

- en de uitgevoerde specifieke aanvullende onderzoeken zijn positief en relevant(¹) of de herhaalde blootstelling aan het product

(10)

C a u s a l i t e i t O N W A A R S C H I J N -

L I J K

- en de specifieke aanvullende onderzoeken (¹) of de herhaalde blootstelling (²) aan het product zijn negatief.

of:

C a u s a l i t e i t U I T G E S L O T E N

- de tijdsduur tussen het gebruik van het product en de verschijning van de symptomen is onverenigbaar;

of:

- er werd een andere etiologie aangetoond, medisch gevalideerd en gedocumenteerd.

(¹) De aanvullende onderzoeken die zijn uitgevoerd om een ongewenste bijwerking te objectiveren moeten specifiek en relevant zijn: zij moeten een vastgesteld protocol volgen en een gestandaardiseerde interpretatie mogelijk maken. Deze specifieke en relevante onderzoeken moeten duidelijk worden omschreven.

(²) De herhaalde blootstelling kan op gecontroleerde of ongecontroleerde wijze gebeuren. De gebruiker kan ofwel toevallig opnieuw worden blootgesteld aan het product dat de ongewenste bijwerking veroorzaakte ofwel aan de hand van een specifiek protocol opnieuw worden blootgesteld aan het product.

(11)

Een methode voor causaliteitsbeoordeling is een essentieel instrument om te garanderen dat er een uniforme en daadkrachtige aanpak wordt gebruikt bij de beoordeling van de mate van verband tussen gezondheidsproducten en het optreden van ongewenste bijwerkingen. Het beoordelingsinstrument moet gebruikt worden in combinatie met klinische expertise en kennis van de desbetreffende producten, die van essentieel belang blijven.

De hier voorgestelde methode, die specifiek voor cosmetische producten is, vormt een aanvulling op de methoden die gewoonlijk voor andere gezondheidsproducten worden gebruikt.

Deze methode moet niet worden beschouwd als definitief en moet aan de hand van tijdens grootschalig gebruik opgedane ervaringen worden aangepast.

Referenties

1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d’imputabilité des effets indésirables des médicaments [Vergelijking van vier toerekenbaarheidsmethoden voor ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen]. Thérapie, 1981, 36, 65-70.

2. H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d’effets indésirables par une méthode d’imputabilité [Validering van bekendmakingen van bijwerkingen met gebruik van een toerekenbaarheidsmethode]. Thérapie, 1980, 35, 571-76.

3. J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d’imputabilité:

modélisation et méthodologie [Vergelijking van toerekenbaarheidsmethoden: modellen en methodologie]. Thérapie, 1984, 39, 279-89.

4. J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d’imputabilité des effets indésirables des médicaments [Toerekenbaarheidsmethode voor bijwerkingen van geneesmiddelen].

Thérapie, 1978, 33, 373-81.

5. B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [Update van de in Frankrijk gebruikte methode]. Thérapie, 1985, 40, 11-8.

6. G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Toerekening per geneesmiddel in geneesmiddelenbewaking].

Thérapie, 1983, 38, 295-302.

7. COLIPA Guidelines on the management of undesirable event reports [Richtsnoeren van COLIPA inzake het beheer van meldingen van ongewenste voorvallen]. 23 augustus 2005 (online: http://www.colipa.eu/publications.html?Itemid=0&catid=2&task=viewprod&id=62).

8. Raad van Europa, Comité van ministers, 979509e vergadering van de Afgevaardigden van de ministers: Resolution ResAP(2006)1E on a vigilance system for undesirable effects of cosmetic products (‘cosmetovigilance’) in Europe in order to protect public health [Resolutie ResAP(2006)1E betreffende een vigilantiesysteem voor ongewenste bijwerkingen van cosmetische producten ("cosmetovigilantie") in Europa om de volksgezondheid te beschermen (online: http://www.coe.int).