EEG during memory activation: a study of early functional
brain changes in Alzheimer's disease and Huntington's
disease
Hiele, K. van der
Citation
Hiele, K. van der. (2007, November 29). EEG during memory activation: a study of early functional brain changes in Alzheimer's disease and
Huntington's disease. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12468
Version: Not Applicable (or Unknown)
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/12468
Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable).
Nederlandse samenvatting
Dementie kan worden veroorzaakt door verscheidene aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (ZvA) en de ziekte van Huntington (ZvH). Hoewel deze ziekten aanzienlijk verschillen, worden beiden voorafgegaan door een ‘preklinische fase’ waarin de neuronale degeneratie al is begonnen maar de symptomen nog niet tot uiting zijn gekomen. In vele gevallen wordt de ZvA voorafgegaan door een fase van milde cognitieve stoornissen (MCI), waarbij er sprake is van een geïsoleerde geheugenstoornis. Echter, niet alle MCI patiënten worden dement; sommigen blijven stabiel of keren zelfs terug naar een normaal niveau van functioneren. In het geval van de ZvH kunnen, met behulp van genetische testen, gendragers van niet-gendragers worden onderscheiden ongeacht de aanwezigheid van motorische, cognitieve of psychiatrische symptomen. De preklinische fase van dementie is erg interessant voor onderzoek naar de eerste ziekteverschijnselen die de aanvang en progressie van de ziekte kunnen voorspellen. Kennis hierover is van groot belang voor de ontwikkeling en evaluatie van behandelingen en voor verbetering van informatieverstrekking aan patiënten en hun gezinnen. Het EEG is hierbij mogelijk een veelbelovend instrument aangezien met deze techniek subtiele veranderingen in hersenfunctie gemeten kunnen worden. Vorig EEG onderzoek richtte zich voornamelijk op het EEG tijdens rustcondities (‘ogen dicht’ en ‘ogen open’). Echter, dit rust EEG liet pas afwijkingen zien in een later stadium van neurodegeneratie, wanneer de patiënt al dement was. In vorig onderzoek is bewijs geleverd dat afwijkingen in hersenfunctie wel zichtbaar worden wanneer tijdens het EEG zwakkere (cognitieve) functies worden geprikkeld. Omdat geheugenverlies één van de eerste symptomen is van dementie, hebben we ons in dit onderzoek voornamelijk gericht op het uitdagen van het geheugen tijdens EEG registratie.
De eerste doelstelling van dit proefschrift was om te onderzoeken of het EEG tijdens geheugenactivatie, in tegenstelling tot het EEG tijdens rustcondities, afwijkingen in hersenfunctie zichtbaar kan maken bij patiënten die zich in een preklinische fase bevinden van dementie (ZvA en ZvH). Onze hypothese was dat EEG afwijkingen zichtbaar zullen worden wanneer het geheugen wordt geprikkeld.
De tweede doelstelling was om relaties tussen EEG-maten (verkregen tijdens rust en geheugenactivatie) en cognitieve functies te onderzoeken bij ouderen binnen het spectrum van cognitieve achteruitgang, dat wil zeggen ouderen zonder cognitieve stoornissen, patiënten met MCI en patiënten met de ZvA. Onze hypothese was dat EEG-maten gerelateerd zijn aan cognitieve maten en cognitieve achteruitgang kunnen voorspellen.
Nederlandse samenvatting
Hoofdstuk 2 rapporteerde een exploratieve studie naar eventuele afwijkingen in het EEG tijdens rust en geheugenactivatie bij patiënten met MCI. Twaalf MCI patiënten en 16 ouderen zonder cognitieve stoornissen ondergingen EEG registratie tijdens twee standaard rustcondities (ogen dicht en ogen open) en drie geheugencondities (verbaal geheugen, visueel geheugen en dieren opnoemen). In iedere geheugenconditie werd EEG power berekend in de theta (4-8 Hz), lage alfa (8-10.5 Hz) en hoge alfa (10.5-13 Hz) banden. Daarna werd het percentage verandering in power berekend ten opzichte van de ogen dicht conditie. Wij vonden dat MCI patiënten, in vergelijking met ouderen zonder cognitieve stoornissen, een verminderde afname in lage alfa-activiteit toonden tijdens de visuele geheugenconditie. De verbale geheugenconditie toonde een trendsignificant effect in dezelfde richting.
We concludeerden dat geheugenactivatie verschillen laat zien tussen MCI patiënten en ouderen zonder cognitieve stoornissen, terwijl dit in standaard rustcondities niet het geval is.
In hoofdstuk 3 onderzochten we of cognitief functioneren in het spectrum van ‘normale’ veroudering tot de ZvA het best gereflecteerd wordt in MRI-maten, EEG-maten of een combinatie van beiden.
Cognitieve functies werden onderzocht in 33 ouderen: 10 met de ZVA, 11 met MCI en 12 ouderen zonder cognitieve stoornissen. Structurele breinmaten werden verkregen via conventionele MRI (brein atrofie maat) en een MR-techniek genaamd Magnetization Transfer Imaging (integriteit van de witte en grijze stof). Het EEG leverde functionele breinmaten. We voerden een multipele lineaire regressie uit om EEG en MRI-maten te relateren aan globale cognitie, geheugenfunctie, taalfunctie en psychomotorische snelheid. Het regressiemodel toonde dat EEG alfa-reactiviteit bij het openen van de ogen de voornaamste factor was die geassocieerd is met globale cognitie, geheugen- en taalfunctie. Hersenatrofie zoals gemeten met MRI was de voornaamste factor geassocieerd met psychomotorische snelheid. Verder verklaarde EEG alfa-reactiviteit bij het openen van de ogen een significante hoeveelheid extra variantie in psychomotorische snelheid. We concludeerden dat EEG- en MRI-maten elk geassocieerd zijn met verschillende cognitieve functies en elkaar aanvullen in hun relatie met psychomotorische snelheid. Deze resultaten suggereren dat een combinatie van EEG- en MRI-maten beter cognitieve veroudering reflecteren dan elke maat alleen.
In hoofdstuk 4 bestudeerden we of het EEG tijdens geheugenactivatie veranderingen in hersenfunctie kan laten zien bij preklinische gendragers van de ZvH. Zestien gendragers en 13 niet-gendragers ondergingen neurologische, neuropsychologische, MRI en EEG onderzoeken. Het EEG werd geregistreerd tijdens rust met ogen dicht en
geheugenactivatie. In elke conditie bepaalden we absolute power in de theta en alfa banden en berekenden vervolgens relatieve alfa-power. We vonden dat het EEG tijdens ogen dicht niet verschilde tussen groepen.
Het EEG tijdens geheugenactivatie toonde echter verminderde relatieve en verminderde absolute alfa-power in gendragers vergeleken met niet- gendragers, terwijl de geheugenprestatie vergelijkbaar was. Er werden geen correlaties gevonden tussen alfa-power enerzijds en neuropsychologische maten, motorische scores en het aantal CAG- herhalingen anderzijds. We concludeerden dat het EEG tijdens geheugenactivatie functionele breinveranderingen laat zien bij gendragers van de ZvH nog voordat er symptomen zijn.
In hoofdstuk 5 onderzochten we relaties tussen EEG power- en coherentiematen enerzijds en globale cognitie, geheugenfunctie, taalfunctie en executief functioneren anderzijds. Zestien patiënten met de ZvA, 18 patiënten met MCI en 22 ouderen zonder cognitieve stoornissen ondergingen neuropsychologisch onderzoek en EEG registratie. We gebruikten de volgende EEG-maten: relatieve theta- power tijdens ogen dicht, alfa-reactiviteit tijdens geheugenactivatie en alfa-coherentie tijdens ogen dicht en geheugenactivatie. We vonden dat toegenomen theta-activiteit gerelateerd was aan afgenomen globaal cognitief functioneren, geheugenprestatie, taalprestatie en executief functioneren. Afgenomen alfa-reactiviteit tijdens geheugenactivatie correleerde met afgenomen globaal cognitief functioneren, geheugenprestatie en executief functioneren. Alfa-coherentie was niet gerelateerd aan cognitie. We concludeerden dat EEG powermaten geassocieerd zijn met prestatie op tests voor globaal cognitief functioneren, geheugen, taal en executief functioneren, terwijl coherentiematen niet gerelateerd zijn aan cognitief functioneren.
In hoofdstuk 6 richtten we ons op activiteit die normaalgesproken wordt beschouwd als ‘vervuiling’ in het EEG, namelijk artefacten door oogbewegingen, knippers en elektromyografische activiteit (EMG). Er wordt veel moeite gedaan om de invloed van deze artefacten op het EEG te verminderen. Dit is met name een uitdaging bij oudere demente patiënten waar veel ‘vervuiling’ in het EEG te zien is. Het leek ons aannemelijk dat deze artefacten ook iets zeggen over dementie en mogelijk bepaalde aspecten van dementie belichten, net zoals het EEG.
Elf patiënten met de ZvA, 13 met MCI en 13 ouderen zonder cognitieve stoornissen ondergingen EEG registratie. Als EEG-maten namen we relatieve theta-power tijdens ogen dicht en alfa-reactiviteit bij het openen van de ogen en bij geheugenactivatie. Frontale en temporale 50-70 Hz activiteit werd gebruikt als maat voor EMG activiteit.
Vervolgens werd de oppervlakte onder de curve in de Receiver Operating Curves (ROC) gebruikt als indicator van het onderscheidend
Nederlandse samenvatting
vermogen van de maten. We vonden dat de EEGs van patiënten met de ZvA meer theta-activiteit, minder alfa-reactiviteit en meer frontale EMG lieten zien dan het EEG van ouderen zonder cognitieve stoornissen. Een interessante bevinding was dat toegenomen EMG activiteit samenging met verminderd cognitief functioneren en meer depressieve klachten.
Over het algemeen hadden EEG-maten een beter onderscheidend vermogen. Echter, voor het onderscheid tussen MCI patiënten en ouderen zonder cognitieve stoornissen had een EMG maat de hoogste oppervlakte onder de ROC curve. We concludeerden dat EMG activiteit in het EEG meer is dan ruis; het verschilt systematisch tussen diagnostische groepen en lijkt cerebrale functies te reflecteren.
Hoofdstuk 7 beschreef een vervolgstudie waarin we onderzochten of EEG-maten verkregen tijdens ogen dicht, ogen open en geheugenactivatie cognitief functioneren na 20 maanden kunnen voorspellen. Veertig ouderen, i.e., 21 ouderen zonder cognitieve stoornissen, 11 MCI patiënten en 8 patiënten met de ZvA ondergingen EEG registratie en neuropsychologisch onderzoek. Na gemiddeld 20 maanden werd het neuropsychologisch onderzoek herhaald. We bestudeerden relaties tussen EEG-maten en toekomstig cognitief functioneren (i.e. globaal cognitief functioneren, geheugen, taal en executief functioneren) met statistische controle voor leeftijd, het tijdinterval tot de vervolgstudie en het cognitief uitgangsniveau. Er werden regressiemodellen samengesteld gericht op het voorspellen van prestatie op de Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG). Enkele EEG-maten uit de eerste meting, i.e., toegenomen theta-activiteit tijdens ogen dicht en verminderde alfa-reactiviteit bij het openen van de ogen en geheugenactivatie, waren gerelateerd aan verminderd globaal cognitief functioneren, verminderde taalprestatie (trendsignificant) en verminderd executief functioneren tijdens de vervolgmeting. Een regressiemodel met cognitieve en EEG-maten verkregen tijdens de eerste meting leverde de beste voorspelling van toekomstige prestatie op de CAMCOG (93%). EEG- en cognitieve maten alleen voorspelden respectievelijk 43% en 92% variantie in toekomstige CAMCOG score.
We concludeerden dat een combinatie van EEG- en cognitieve maten de beste voorspelling levert van toekomstig cognitief functioneren. Hoewel het model met alleen cognitieve maten een vergelijkbare voorspellende waarde had, leverde het EEG een significante aanvullende bijdrage.
Hoofdbevindingen
1. EEG tijdens geheugenactivatie toont afwijkende hersenactiviteit bij MCI patiënten. Dit in tegenstelling tot het EEG tijdens rustcondities (ogen dicht en ogen open).
In vorig onderzoek werd gevonden dat het EEG tijdens rust met de ogen dicht, zoals standaard wordt gebruikt in de klinische praktijk, geen verschillen laat zien tussen MCI patiënten en ouderen zonder cognitieve stoornissen [5, 6, 16, 18]. Omdat geheugenstoornissen één van de eerste neuropsychologische verschijnselen is bij de ZvA [1, 8]
verwachtten wij dat het EEG tijdens geheugenactivatie wel afwijkende hersenactiviteit zou laten zien bij MCI patiënten. In onze eerste studie (hoofdstuk 2) vonden we dat MCI patiënten in vergelijking met ouderen zonder cognitieve stoornissen significant minder lage alfa-reactiviteit toonden tijdens een visuele geheugentaak. Er werden geen verschillen gevonden in het EEG tijdens rustcondities (ogen dicht en ogen open).
Dit bevestigt onze hypothese dat het EEG tijdens geheugenactivatie gevoeliger is voor veranderingen in hersenactiviteit bij MCI patiënten dan het EEG tijdens conventionele rustcondities. In vervolgonderzoek is het mogelijk nuttig om tijdens het EEG ook andere cognitieve functies te activeren die vroeg in het neurodegeneratieve proces van de ZvA zijn aangedaan, zoals perceptuele snelheid [1].
2. EEG tijdens geheugenactivatie toont afwijkende hersenactiviteit bij preklinische gendragers van de ZvH. Dit in tegenstelling tot het EEG tijdens rust met de ogen dicht.
Er is slechts beperkt onderzoek beschikbaar over EEG veranderingen in de preklinische fase van de ZvH. Een literatuurstudie leverde één onderzoek op waar het EEG van preklinische gendragers en controlepersonen werd vergeleken. In deze studie lieten de preklinische gendragers verminderde alfa-activiteit zien in het EEG tijdens rust met de ogen dicht [4]. Net als bij de ZvA vormen geheugenstoornissen één van de eerste neuropsychologische verschijnselen bij de ZvH [3, 17].
Daarom onderzochten wij of het EEG tijdens geheugenactivatie bij preklinische gendragers van de ZvH afwijkingen zou laten zien (hoofdstuk 4). We vonden verminderde alfa-power in het EEG tijdens de visuele geheugentaak bij preklinische gendragers vergeleken met niet- gendragers. Mede omdat de geheugenprestatie gelijk was, is deze verminderde alfa-power mogelijk een uiting van neurale compensatie.
Het EEG tijdens rust met de ogen dicht liet geen verschillen zien.
Deze bevindingen bevestigen dat het EEG tijdens geheugenactivatie gevoeliger is voor breinveranderingen in de preklinische fase van de ZvH dan het EEG tijdens rust ogen dicht. Het is mogelijk interessant om in
Nederlandse samenvatting
vervolgonderzoek ook andere cognitieve functies te activeren die vroeg in het neurodegeneratieve proces van de ZvH zijn aangedaan, zoals (psycho)motorische functies [9, 13, 17].
3. EEG powermaten verkregen tijdens rust ogen dicht, ogen open en geheugenactivatie zijn gerelateerd aan zowel het huidige als toekomstige niveau van cognitief functioneren.
De meeste onderzoeken die relaties tussen EEG-maten en cognitieve veroudering onderzochten, gebruikten globale cognitieve testen zoals de Mini Mental State Examination (MMSE), Global Deterioration Scale (GDS) of de Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG) [2, 7, 12, 15].
Er werden relaties gevonden tussen, aan de ene kant hogere theta- activiteit tijdens rust en verminderde alfa-activiteit tijdens geheugenactivatie en, aan de andere kant, verlaagde MMSE en GDS scores. In het huidige proefschrift hebben we deze bevindingen verder onderzocht en uitgebreid met een grotere variatie aan EEG condities (i.e. ogen dicht, ogen open en geheugenactivatie) en uitgebreider cognitief onderzoek waarbij meerdere functies werden gemeten die zijn aangedaan bij dementie (i.e. geheugen, taal en executief functioneren).
In twee cross-sectionele onderzoeken (hoofdstuk 3 en 5) vonden we dat EEG powermaten gemeten tijdens ogen dicht, ogen open en geheugenactivatie gerelateerd zijn aan cognitie. Verminderde cognitieve prestaties gingen gepaard met een trager en minder reactief EEG (i.e.
verhoogde theta-activiteit en een verlaagde gemiddelde frequentie tijdens ogen dicht en verminderde alfa reactiviteit bij ogen openen en geheugenactivatie). Coherentiematen waren niet gerelateerd aan cognitie. In een kleine vervolgstudie vonden we relaties tussen EEG- maten en het cognitief functioneren na 20 maanden (hoofdstuk 7). Een model met alleen EEG-maten voorspelde 43% van de variantie in toekomstig globaal cognitief functioneren.
Concluderend vonden we dat EEG powermaten gerelateerd zijn aan zowel het huidige als toekomstige niveau van cognitief functioneren.
Hoewel het EEG beperkte voorspellende waarde liet zien, moedigen de resultaten van onze kleine vervolgstudie verder onderzoek aan naar EEG veranderingen leidend tot dementie.
4. Wanneer voorspellers van cognitieve achteruitgang worden onderzocht geniet een combinatie van maten uit het EEG, de MRI en het neuropsychologisch onderzoek de voorkeur.
Onderzoeken naar de eerste verschijnselen van de ZvA hebben succesvol gebruik gemaakt van neuroimaging technieken (MTI, (f)MRI, SPECT, PET), neuropsychologische testen en het EEG [1, 6, 10, 11, 14, 18]. Geen enkele techniek leverde echter dé diagnostische marker voor de ZvA. De oplossing bestaat mogelijk uit een combinatie van bovengenoemde technieken. Op basis van deze gedachtegang creëerden we in hoofdstuk 3 modellen van cognitie, gebruikmakend van zowel EEG- als MRI-maten. We vonden dat EEG alfa-reactiviteit bij het openen van de ogen en globale hersenatrofie elk geassocieerd waren met verschillende cognitieve functies en elkaar aanvulden in de voorspelling van psychomotorische snelheid. Verder vonden we in de vervolgstudie dat de beste voorspelling van toekomstig globaal cognitief functioneren geleverd wordt door een combinatie van EEG- en neuropsychologische uitgangsmaten (hoofdstuk 7). Helaas was het aantal mensen met een MRI-scan te klein om ook MRI-maten mee te nemen als factor in het voorspellend model.
Op basis van bovengenoemde onderzoeken is het waarschijnlijk dat een combinatie van maten verkregen uit het EEG, de MRI en neuropsychologisch onderzoek gevoeliger is voor het blootleggen van vroege veranderingen bij de ZvA dan elke techniek alleen.
Conclusies
Onze resultaten impliceren dat het EEG een potentiële ‘marker’ is van cognitieve achteruitgang en dementie, zeker wanneer rust en geheugenactivatie condities worden gecombineerd tijdens de registratie.
Verder (longitudinaal) onderzoek is nodig om het patroon van EEG veranderingen van de preklinische tot de ‘klinische’ fase van dementie in kaart te brengen. EEG veranderingen volgen daarbij niet noodzakelijkerwijs een lineair patroon van achteruitgang, maar worden mogelijk beïnvloed door cognitieve reserve mechanismen die de hersenactiviteit ook kunnen doen toenemen. Verder ontdekten we dat het loont om een open blik te houden betreffende de maten die we bestuderen. Het EEG reflecteert de functionele consequenties van neuropathologische veranderingen die optreden bij de ZvA. We vonden echter dat EMG activiteit, dat normaalgesproken als ruis wordt beschouwd, ook gerelateerd was aan cognitie en klachten van depressie.
Blijkbaar is het EMG meer dan ruis.
Nederlandse samenvatting
Op dit moment kan het EEG niet als enkele diagnostische marker van de ZvA worden gebruikt waarbij een EEG score bepaalt of een MCI patiënt de ZvA zal ontwikkelen of niet. In de toekomst kan het EEG mogelijk wel, in combinatie met andere diagnostische instrumenten zoals de MRI en het neuropsychologisch onderzoek, worden gebruikt om profielen op te stellen voor MCI patiënten met verhoogd risico op progressie naar de ZvA of juist naar een normaal niveau van functioneren. Deze prognostische informatie kan dan door artsen worden gebruikt in de keuze van het behandel- en begeleidingstraject. Op een soortgelijke manier kan het EEG mogelijk extra informatie bieden over ziekte- aanvang en progressie bij preklinische gendragers van de ZvH. Bij zowel MCI patiënten als gendragers van de ZvH is informatie over het ziekteproces essentieel voor de timing van neuroprotectieve behandelingen, wanneer deze beschikbaar komen.
Referenties
[1] Aggarwal NT. Mild cognitive impairment in different functional domains and incident Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(11):1479-84.
[2] Brenner RP, Ulrich RF, Spiker DG, Sclabassi RJ, Reynolds CF 3rd, Marin RS, Boller F. Computerized EEG spectral analysis in elderly normal, demented and depressed subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986:483-92.
[3] Close Kirkwood S, Siemers E, Viken RJ, Hodes ME, Conneally PM, Christian JC, Foroud T. Evaluation of psychological symptoms among presymptomatic HD gene carriers as measured by selected MMPI scales. J Psychiatr Res 2002;36(6):377-82.
[4] de Tommaso M, De Carlo F, Difruscolo O, Massafra R, Sciruicchio V, Bellotti R. Detection of subclinical brain electrical activity changes in Huntington's disease using artificial neural networks. Clin Neurophysiol 2003;114(7):1237-45.
[5] Jelic V. Quantitative electroencephalography power and coherence in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Dementia 1996;7(6):314-23.
[6] Jelic V, Johansson SE, Almkvista O, Shigetac M, Julina P, Nordberg A, Winblad B, Wahlund LO. Quantitative electroencephalography in mild cognitive impairment: longitudinal changes and possible prediction of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2000;21:533-40.
[7] Jiang ZY. Study on EEG power and coherence in patients with mild cognitive impairment during working memory task. J Zhejiang Univ SCIENCE B 2005;6(12):1213-9.
[8] Kawas CH. Visual memory predicts Alzheimer's disease more than a decade before diagnosis. Neurology 2003;60(7):1089-93.
[9] Lemiere J, Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Vandenbussche E, Dom R.
Cognitive changes in patients with Huntington's disease (HD) and asymptomatic carriers of the HD mutation- a longitudinal follow-up study.
J Neurol 2004;251(8):935-42.
Nederlandse samenvatting
[10] Masdeu JC. Neuroimaging as a marker of the onset and progression of Alzheimer's disease. J Neurol Sci 2005;236(1-2):55-64.
[11] Mosconi L. Early detection of Alzheimer's disease using neuroimaging. Exp Gerontol 2007;42(1-2):129-38.
[12] Onishi JM, Suzuki YM, Yoshiko KM, Hibino SP, Iguchi AM. Predictive Model for Assessing Cognitive Impairment by Quantitative
Electroencephalography. Cogn Behav Neurol 2005;18(3):179-84.
[13] Paulsen JS, Zhao H, Stout JC, Brinkman RR, Guttman M, Ross CA, Como P, Manning C, Hayden MR, Shoulson I. Clinical markers of early disease in persons near onset of Huntington's disease. Neurology 2001;57(4):658- 62.
[14] Petrella JR, Coleman RE, Doraiswamy PM. Neuroimaging and Early Diagnosis of Alzheimer Disease: A Look to the Future. Radiology 2003;226(2):315-36.
[15] Prichep LS, John ER, Ferris SH, Reisberg B, Almas M, Alper K, Cancro R.
Quantitative EEG correlates of cognitive deterioration in the elderly.
Neurobiol Aging 1994;15(1):85-90.
[16] Stam CJ, van der Made Y, Pijnenburg YA, Scheltens P. EEG synchronization in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand 2003;108(2):90-6.
[17] Witjes-Ané MN, Vegter-van der Vlis M, van Vugt JPP, Lanser JBK, Hermans J, Zwinderman AH, van Ommen GJ, Roos RAC. Cognitive and Motor Functioning in Gene Carriers for Huntington's Disease: A Baseline Study. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003;15(1):7-16.
[18] Wolf H, Jelic V, Gertz HJ, Nordberg A, Julin P, Wahlund LO. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment. Acta Neurol Scand Suppl 2003;179:52-76.
