VU Research Portal
Persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma
Stoker, S.D.
2017
document version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Link to publication in VU Research Portal
citation for published version (APA)
Stoker, S. D. (2017). Persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma: Focused on Indonesia.
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?
Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
E-mail address:
vuresearchportal.ub@vu.nl
Samenvatting
186
10
Het nasopharynx carcinoom (NPC) is goed gevoelig voor radiotherapie en chemotherapie. De behandelresultaten, zoals gepresenteerd in de literatuur zijn dan ook redelijk goed. De 5-jaars overleving is ongeveer 70-80% of hoger. Echter, deze resultaten worden vermoedelijk alleen bereikt in de betere ziekenhuizen die staan in hoge-inkomenslanden en beschikken over ruim voldoende en moderne faciliteiten. Aangezien de meerderheid van de patiënten met NPC in lage- of midden-inkomenslanden wordt gediagnostiseerd, zijn de werkelijke overlevingskansen van NPC minder goed. In Indonesië is NPC een van de meest voorkomende vormen van kanker. Per jaar worden er meer dan 15 000 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Een studie in Yogyakarta toonde aan dat de helft van de patiënten met NPC binnen 2 jaar na het stellen van de diagnose was overleden. Het is waarschijnlijk dat bijna allen waren overleden als gevolg van de ziekte. Ondanks de, in opzet curatieve behandeling, komen residuen en recidieven van NPC veel voor en vormen zij een groot probleem voor de prognose. De behandelresultaten uit Yogyakarta, Indonesië onderstrepen de behoefte aan verbeteringen in de behandeling van NPC.
10
Deel I: Vroege diagnose van residuen en recidieven van NPC en
alternatieve behandel modaliteiten
Het Epstein-Barr virus (EBV) is sterk geassocieerd met NPC. In de endemische gebieden wordt EBV bij bijna alle patiënten gevonden in de tumorcellen. Ook in niet-endemische gebieden wordt EBV in meer dan de helft van de patiënten gedetecteerd. Er wordt verondersteld dat EBV de oncogene groei van de tumor stimuleert door modulatie van de micro-omgeving van de tumor, waardoor tumorcellen de immuunreactie van de patiënt kunnen ontwijken. Bij patiënten met EBV positief NPC kan een sterke en specifieke immunoglobuline-reactiviteit tegen EBV worden gevonden in het bloed. De hoeveelheid en de diversiteit van deze reactie kan worden gemeten. Ook de EBV DNA-load kan worden gemeten. Dit kan zowel in het bloed, als in de nasopharynx. De DNA-load in de nasopharynx wordt gemeten in het materiaal dat verkregen is door met een borstel over de mucosa van de nasopharynx te strijken. Al deze bepalingen hebben aangetoond nuttig te zijn bij het opsporen van nieuwe gevallen van NPC. In hoofdstuk 2 wordt onderzocht of deze markers ook bruikbaar zijn om residuen en recidieven vroegtijdig op te sporen of zelfs te voorspellen. De resultaten toonden aan dat bij diagnose geen van de markers kon voorspellen of de behandeling zou falen of dat de overleving slechter zou zijn. Echter, wanneer EBV DNA load in bloed hoog was na behandeling, was er een aanzienlijk toegenomen waarschijnlijkheid voor residu ziekte of dat de ziekte in een later stadium terug zou keren. De EBV-DNA load in de nasopharynx-borstel had de hoogste sensitiviteit (90%) en specificiteit (98%) voor de detectie lokale ziekte. Er kon worden geconcludeerd dat de EBV DNA load in het bloed en in het bijzonder in de borstel behulpzaam zijn om residuen en recidieven in een vroeg stadium op te sporen.
Hoofdstuk 3 en hoofdstuk 4 zijn gericht op de behandeling van lokale residuen
Samenvatting
188
10
gebruikt worden; chirurgie (endoscopisch of open), brachytherapie (interstitiële of intracavitaire), uitwendige radiotherapie of stereotactische radiotherapie. Allen hebben vergelijkbare resultaten. De keuze van behandeling hangt af van de uitbreiding van de ziekte, de haalbaarheid van de behandeling, de voorkeur van arts en de patiënt, de ervaring van de arts en de risico’s van de bijwerkingen. Voor de meer uitgebreide tumoren is de keuze van de behandeling lastiger. Complete respons wordt zelden gezien en ernstige bijwerkingen worden vaak gezien. De resultaten van uitwendige bestraling en stereotactische radiotherapie voor rT3-4 tumoren zijn beter dan van brachytherapie.
Aangezien residuen en recidieven van NPC met name een probleem zijn in landen met beperkte radiotherapeutische en chirurgische opties, zal het duidelijk zijn dat de meeste van de bovengenoemde therapeutische modaliteiten vaak niet beschikbaar zijn en dus geen realistische opties zijn voor veel patiënten. Alternatieve behandelmethoden zijn dringend nodig. Photodynamische therapie kan een goed alternatief zijn. Het is een “one-hit” behandeling. Eerst wordt een photosensitizer intraveneus toegediend, waardoor weefsel gevoelig wordt voor licht. Na 4 dagen, als het middel goed is opgenomen in alle cellen, wordt alleen de tumor belicht met een speciaal laserlicht waardoor de tumorcellen afsterven. Hoofdstuk 4 presenteert de resultaten van een fase II studie van photodynamische therapie voor de behandeling van lokale residuen en recidieven van NPC. Tumoren met een diepte van minder dan 10 millimeter werden behandeld. Eenentwintig patiënten werden behandeld. Alle patiënten werden behandeld onder plaatselijke verdoving. Lokale tumor controle voor 2 jaar werd bereikt in 75% van de patiënten en de 2-jaars totale overleving was 65%. Interessant is dat deze overlevingsresultaten beter zijn dan de eerder gepresenteerde overlevingskansen na de behandeling van primaire NPC. Pijn was de meest voorkomende bijwerking, en was onder controle met pijnstillers. Er waren geen behandeling gerelateerde sterfgevallen of ernstige bijwerkingen. Ook tijdens de ingreep hebben zich geen complicaties voorgedaan. Deze resultaten toonden aan dat photodynamische therapie een effectieve en veilige behandeling is voor lokale persisterende en recidiverende ziekte van NPC.
Hoofdstuk 5 beschrijft een fase I-II onderzoek. Hier wordt een nieuwe behandeling
10
NPC is in een latente toestand aanwezig, waarbij alleen niet-immunogene virale antigenen worden geproduceerd. Hierdoor wordt de met EBV geïnfecteerde tumorcel niet herkend door het immuunsysteem en dus niet opgeruimd. Daarnaast zorgt EBV voor veranderingen in de tumor micro-omgeving, waardoor eliminatie door het immuunsysteem wordt geremd. In deze studie werd EBV geactiveerd (lytisch gemaakt) met gemcitabine en valproïnezuur. In deze toestand komen wel-immunogene virale antigenen tot expressie en worden tevens de virale kinasen geproduceerd. Rationale voor een effectieve therapie was dat hierdoor het EBV weer zichtbaar is voor het immuunsysteem, en dus de eigen immuunrespons van de patiënt de tumorcellen kan opruimen. Daarnaast is de EBV-tumorcel nu vatbaar voor antivirale therapie door de kinasen die in de lytische toestand tot expressie komen. Valganciclovir, een antiviraal geneesmiddel, werd voor dit doeleinde toegevoegd aan de therapie, om een nog effectievere strategie te bewerkstelligen om de tumorcellen aan te vallen.
Deze fase I-II studie toonde aan dat de behandeling veilig was met behandelbare en omkeerbare bijwerkingen. De best waargenomen klinische respons was een gedeeltelijke respons in 25% van de patiënten en stabiele ziekte bij 37,5%. Drie patiënten (37,5%) hadden progressieve ziekte ondanks de behandeling. De behandeling liet niet de gehoopte goede en langdurige klinische respons zien, maar het bewijs van het principe van de behandeling werd wel aangetoond in een aantal patiënten. De klinische effectiviteit van de behandeling is lastig te beoordelen, door de kleine studie populatie (n=8) en de vele behandelingen die sommige patiënten voorafgaand aan inclusie reeds hadden gehad. Ondanks die eerdere zware behandelingen keerde de tumor steeds weer terug, soms zelfs tijdens die eerdere behandelingen. Dit impliceert de agressiviteit van de tumoren in deze patiënten populatie en de mogelijke ongevoeligheid voor chemotherapie. Vervolgstudies zijn noodzakelijk om deze therapie voor NPC te optimaliseren.
Samenvatting
190
10
Door het tekort aan diagnostische en behandel faciliteiten en medicijnen is er een wachttijd tot de start van behandeling en worden de behandelschema’s vaak onderbroken waardoor er suboptimale behandelingen ontstaan.
Bestraling al dan niet in combinatie met chemotherapie is de hoeksteen in de behandeling van NPC. Chemotherapie kan worden toegediend in de meeste goed uitgeruste ziekenhuizen in Indonesië. Radiotherapie kan worden toegediend in verscheidene centra, maar de beperkte apparatuur maakt dat deze behandeling slechts voor een beperkt aantal patiënten direct beschikbaar is. In 2015 waren er eenenveertig units beschikbaar (accelerator en kobalt) in Indonesië voor een bevolking van 250 miljoen, wat neer komt op 0,16 units per miljoen inwoners. Dit resulteert in de behandelmogelijkheid voor ongeveer 29 300 patiënten, terwijl (volgens berekeningen van de WHO) 199 940 patiënten radiotherapie nodig zouden hebben. Vergeleken met 2008 is er een aanzienlijke uitbreiding, echter ook in 2015 kon minder dan 15% van de patiënten behandeld worden door de te korten aan faciliteiten. In Europa zijn in hoge-inkomenslanden 5,5, in middel-inkomenslanden 3,5 en in laag-inkomenslanden 2 versnellers per miljoen inwoners beschikbaar. Het aanbevolen aantal bestralingsunits loopt sterk uiteen; in Europese richtlijnen worden gemiddeld 5,9 versnellers per miljoen inwoners aanbevolen.
Hoofdstuk 6 presenteert de wachttijd en de totale behandelduur voor radiotherapie
10
behandeling van NPC is hier ruimte voor verbetering van de behandeling van NPC, en dus een mogelijkheid om de prognose te verbeteren.
In hoofdstuk 7 wordt het werkelijke effect van een lange totale behandelduur op de klinische uitkomst onderzocht. Honderd-en-tweeënveertig patiënten die in opzet curatief behandeld werden voor primair NPC werden geïncludeerd. De verwachting was dat een lange behandelduur was gerelateerd aan ongunstige klinische resultaten. Echter, de klinische uitkomsten toonden geen correlatie met de totale behandelduur. Ondanks deze bevindingen lijkt het ons niet aannemelijk te concluderen dat de onderbrekingen geen invloed hebben op de behandel uitkomsten voor NPC. De studie bevestigde dat er gedurende de behandeling problemen op meerdere niveaus optreden. De tegenstrijdige resultaten kunnen misschien verklaard worden doordat de totale behandelduur niet de zwakste schakel is.
Hoofdstuk 8 is een observationele studie onder jonge patiënten met NPC in
Samenvatting
192
10
weer nieuwe problemen, zoals de wachttijd voor diagnostiek en behandeling. In 2009-2013 was de mediane wachttijd voor radiotherapie in Yogyakarta 4 maanden. Tegenwoordig, in 2016, is de verwachte wachttijd voor radiotherapie voor veel patiënten meer dan 2 jaar. Behandeling van kanker wordt bij voorkeur gestart binnen de eerste maand na de diagnose.
