Stamceltherapie voor Cerebrale Parese
Drs. Nienke Wagenaar
Afdeling Neonatologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Nederland
Stamceltherapie: een nieuw perspectief
• Waarom is het belangrijk?
• Wat is er al bekend?
• Wat is er nog nodig?
• Wat doen we al?
• Typ de PIN in
• Geef uzelf een naam
• Doe mee!
Ga naar Kahoot.it Wat is uw functie?
• Arts
• Paramedicus: fysiotherapeut, ergotherapeut, logopedist, etc
• Onderzoeker
• Patiënt of ouder of anders
Heeft u wel eens een de vraag gekregen over stamceltherapie?
• Ja, van een patiënt of ouder
• Ja, van een andere zorgverlener
• Nee
• Ik weet het niet
Wat weet u over stamceltherapie voor cerebrale parese?
• Het is voor iedereen beschikbaar
• Het is in andere landen beschikbaar
• Er is vooral onderzoek naar gaande
• Er is nog nauwelijks iets over bekend
1 2
3 4
5 6
Op welke manier denkt u dat stamcellen kunnen zorgen voor herstel?
• Vervanging van beschadigde hersencellen
• Anti-inflammatoire mechanismen
• Het brein aanzetten tot zelfvernieuwing
• Weet ik niet
Op welke leeftijd denkt u dat stamcel-therapie effectief kunnen zijn?
• Zo jong mogelijk
• Op de kinderleeftijd
• Op elke leeftijd, maakt niet uit
• Weet ik niet
Bedankt
Cerebrale parese (CP)
• Belangrijkste lichamelijke beperking bij kinderen
• Gevolg van hersenschade <1 levensjaar
• Levenslange / chronische aandoening
• Gaat vaak samen met andere beperking
• Geen curatieve behandeling –Revalidatie
–Medicatie –Chirurgie
• Belangrijkste vragen van ouders/patiënten en zorgverleners over het thema ‘prevention and care’¹:
–Hoe kunnen we CP voorkomen –Kan het brein zich herstellen?
–Hebben stamcellen een therapeutisch effect?
• ‘Stamcel toerisme²’ voorkomen met goede voorlichting
Waarom is stamceltherapie een belangrijk thema?
1. McIntyre et al. Dev Med Child Neurol 2010 2. Rachul C. Health Law Rev 2011 3. Piggot et al. Phys Occup Ther Pediatr 2003
Wat zijn stamcellen?
• Zelfvernieuwing:
–Totipotent (blastocyst)
–Pluripotent (embryonaal / foetaal weefsel/iPSC) –Multipotent (volwassen stamcel)
• Voorbeelden multipotente stamcel:
–Hematopoëtische stamcel –Mesenchymale stamcel –Neurale stamcel
7 8
9 10
11 12
Welke cellen kunnen worden gebruikt voor CP
Jantzie et al. Pediatric Research 2018
Werkingsmechanismen van stamcellen
1. Acuut trofisch:
– Bescherming: cel survival promoten
– Het brein aanzetten tot zelfvernieuwing via trofische factoren (neurotrofines)
2. Subacuut anti-inflammatoir: ontstekingsrespons verminderen, productie cytokines, etc verlagen 3. Chronisch regeneratief: vervanging van beschadigde
hersencellen
Onduidelijk welk effect stamcellen precies hebben:
• Hangt af van welk type stamcel
• Hangt af van moment van behandeling Jantzie et al. Pediatric Research 2018
Meta-analyse 2016
• 5 gecontroleerde studies met 328 patienten
• Stamcelbehandeling vergeleken met standaard / placebo
• Korte termijn: grove motoriek verbetering na 6 maanden
• Patiënten:
–Verschillende vormen van CP (mild – ernstig) –Leeftijd verschillen (1 – 32 jaar)
• Behandeling:
–Verschillende celtypen
–Verschillende doses, toedieningsroute, timing
Novak et al. Stem Cell Transl Med 2016
Effect stamcelbehandeling op grove motoriek
Lijkt misschien veelbelovend, maar heel veel bias!
Novak et al. Stem Cell Transl Med 2016 OEC’s
NSC-like UCB NPC’s UCB
Conclusies van wat er al gedaan is
• Minimaal bewijs voor werkzaamheid stamcellen uit literatuur
• Geen ernstige bijwerkingen gemeld
• Weinig bekend over lange termijn effecten en veiligheid
• Stamcellen uit de navelstreng / navelstreng bloed lijkt meest veelbelovend resultaten Kurzberg et al. volgen
• Meer effect als behandeling snel na hersenbeschadiging
Novak et al. Stem Cell Transl Med 2016
Aanbevelingen
Novak et al. Stem Cell Transl Med 2016
13 14
15 16
17 18
Klinische achtergrond Neonatale Hersenschade
Stroke Asfyxie
(Hypoxische-)ischemische hersenschade bij de voldragen neonaat
Morbiditeit (neurologische afwijkingen)
• Motoriek CP
• Convulsies
• Cognitie
• Visuele en auditieve afwijkingen
• Gedrags- en leerproblemen
Behandelingen
• Hypothermie (koelen)
• Kort therapeutisch window (<6 uur)
• Onderzoek naar regeneratieve therapieën!
Silbereis et al. 2010
Mesenchymale Stam/Stromale Cellen
MSCs
Adipocyts
Chondrocyts
Osteoblasts Wharton’s Jelly
Bone Marrow
Fat Tissue
Neurons
Astrocyts Oligodendrocyts
Trophic factors Immunosuppressive
Hoe zorgen MSCs voor herstel?
Van Velthoven et al., 2010, Ped Res Van Velthoven et al., 2010, J Neurosc Van Velthoven et al., 2011, Brain Behav Immun Donega et al., 2014, Exp Neurol
Intranasale toepassing MSCs
HI Stamcel behandeling
intranasaal Uitkomstparameters
1. Komen de MSCs aan in het hersenschade gebied?
2. Welke MSC dosis is effectief?
3. Multiple doses MSCs nodig?
4. Therapeutisch window van MSCs?
5. Effect MSCs op cognitie?
6. Lange termijn effecten van intranasale MSCs: veilig?
7. Werkingsmechanisme: ongoing
Donega et al. Exp Neurol 2013
Wat is het therapeutisch window?
HI Stamcel behandeling
intranasaal 0.5 miljoen MSCs dag 3, dag 10 of dag 17
Motorisch gedrag Hersenschade (5 weken)
Donega et al., 2013, PLoS One
• Therapeutisch window is tenminste 10d na HI
• MSC behandeling gestart op 17d na HI is niet effectief
• MSCs komen niet in de lesie op 17d na HI
• Bepaalde cruciale chemokinen ontbreken in de lesie op 17d na HI Neuronale schade
Motoriek Chemotactic signals
19 20
21 22
23 24
Hoe zorgen MSCs voor herstel? (lopend onderzoek)
Donega et al., 2014, Exp Neurol Trophic factors
New brain cells
Wederopbouw van weefsel
In vitro response van MSCs op ischemisch hersenextract
controle HI
MSCs passen secretoom aan aan de omgeving
Van Velthoven et al., 2010, Ped Res; 2010, J Neurosc; 2011, Brain Behav Immun; Donega et al., 2014, Exp Neurol
MSCs integreren zelf waarschijnlijk niet MSCs passen secretoom aan aan omgeving MSCs zetten endogeen herstelmechanismen aan MSCs dempen de neuroinflammatoire response
Endogeen herstel
Remmen neuroinflammatie
Bavianen model van neonatale hersenschade (n=3)
Experiments were performed at UT Health Science Center/
Primate Center, San Antonio, (TX, US)
- MSCs migreren vanuit de neus naar de lesie in het brein - Na 18 uur worden de cellen gevonden het brein
Baviaan 1: PKH-26 (rood)
Baviaan 2: PKH-67 (groen)
-studie
• Start augustus 2019
• Fase I/II veiligheids- en haalbaarheidsstudie
• Single-center open-label interventie studie
• Pilot studie: onderzoeken van veiligheid van intranasaal toegediende allogene mesenchymale stromale cellen in neonaten met PAIS
25 26
27 28
29 30
-studie
• 10 neonaten:
–AD ≥ 36+0 weken
–Klinische presentatie <1 week na geboorte
• Perinataal infarct in arteria cerebri media regio met betrokkenheid corticospinale banen*
• 50 miljoen beenmerg-afkomstige MSC’s intranasaal
• Follow-up van 3 maanden
• Uitkomstmaat = bijwerkingen: acuut, subacuut, klinisch en op MRI
* Dit betekent een hoog risico op het ontwikkelen van CP. Wagenaar N et al. Pediatrics 2018.
Eventuele risico’s
• Van MSCs geen immuunrespons te verwachten
• Uit preklinisch onderzoek:
–Geen risico’s korte termijn: infectie/inflammatie - –Geen risico’s lange termijn: tumorgroei –
• Andere studies neonaten: prematuren met BPD en a termen met HIE
2014
Lopende Trials met Allogene Stamcellen
• 9 prematuren < 32 wk
• Intraventriculaire bloeding graad III-IV
• 0.5 – 1 x 10⁷ MSCs
• Intraventriculair
• Veiligheid aangetoond
• Resultaten variabel
• Neonaten met matig/ernstige perinatale asfyxie
• N = 23 behandeld met autoloog navelstreng bloed
• Gematched met niet-behandelde gekoelde kinderen
• Geen acute en lange-termijn (15mnd) bijwerkingen
31 32
33 34
35 36
Eventuele risico’s
• Van MSCs geen immuunrespons te verwachten
• Uit preklinisch onderzoek:
–Geen risico’s korte termijn: infectie/inflammatie - –Geen risico’s lange termijn: tumorgroei –
• Andere studies neonaten: prematuren met BPD en a termen met HIE:
–Geen bijwerkingen korte termijn bij iv toediening
• Uit studies met volwassenen/kinderen:
Eventuele risico’s
• MSC’s geen immuunrespons te verwachten
• Uit preklinisch onderzoek:
–Geen risico’s korte termijn: infectie/inflammatie - –Geen risico’s lange termijn: tumorgroei -
• Andere studies neonaten: prematuren met BPD en a termen met HIE:
–Geen bijwerkingen korte termijn bij iv toediening
• Uit volwassen studies:
–Milde koorts
–Geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan MSCs Echter: eerste studie met intranasale MSC-toediening bij neonaten
Close monitoring
Conclusies
• Minimaal bewijs voor werkzaamheid stamcellen voor cerebrale parese
• Geen ernstige bijwerkingen tot nu toe
• Weinig bekend over lange termijn effecten en veiligheid
• Vroege behandeling hersenschade met stamcellen mogelijk effectief om CP te voorkomen
• Wachten op resultaten lopende studies
Denkt u dat stamceltherapie voor cerebrale parese een toekomst heeft?
• Ja
• Nee
• Ik weet het niet