University of Groningen
Presentation and treatment of biliary atresia Witt, Mauri
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Witt, M. (2018). Presentation and treatment of biliary atresia. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
109
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Biliaire atresie (BA, of galgangatresie) is een zeldzame, zeer ernstige ziekte die optreedt bij pasgeborenen. De ziekte wordt gekenmerkt door verlittekening van de galwegen, waardoor er geen galafvloed meer van de lever naar de darm kan plaatsvinden. Dit leidt tot cholestase en indien onbehandeld tot progressief leverfalen en overlijden voor de leeftijd van 2 tot 3 jaar. De enige behandeling die progressief leverfalen kan uitstellen of zelfs voorkomen is een operatie waarbij de niet-functionerende galwegen worden verwijderd en een darmlis op de microscopische resten van de galwegen in lever wordt geplaatst (‘Kasai-operatie’). Op die manier kan gal weer afvloeien uit de lever. Helaas is echter bij twee derde van de patiënten uiteindelijk een levertransplantatie nodig. Hoewel het een zeldzame ziekte is, met ongeveer 10 patiënten per jaar in Nederland, is galgangatresie de meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie op de kinderleeftijd (~50%). BA resulteert nog steeds in hoge morbiditeit en mortaliteit, wat het belang van verder onderzoek om de prognose van deze patiënten te verbeteren onderschrijft. Dit proefschrift beschrijft de resultaten van een aantal onderzoeken waarin verschillende aspecten van de huidige behandeling van patiënten met BA zijn onderzocht. Het doel van dit proefschrift was het analyseren van de huidige strategieën om BA te diagnosticeren en te behandelen en daarbij het identificeren van verbeterpunten in de zorg voor deze patiënten. Dit met als uiteindelijk doel het verbeteren van de prognose van patiënten met BA. Wij hebben gebruik gemaakt van de Nederlandse Studiegroep voor Biliaire Atresie Registratie (NeSBAR). Deze landelijke database bevat gegevens van alle patiënten met BA die sinds 1987 in Nederland zijn behandeld. Deze database gaf ons de mogelijkheid om het diagnostische en therapeutische proces en de follow-up van BA patiënten in Nederland nauwkeurig te analyseren en verbeterpunten voor de toekomst de identificeren.
De prognose van BA wordt sterk bepaald door de leeftijd waarop de operatie wordt uitgevoerd; hoe jonger het kind, hoe minder uitgebreid de leverschade, des te groter de kans op herstel van galafvloed en een goede uitkomst. De internationale standaard is een operatie binnen 60 dagen na de geboorte. In Nederland wordt slechts de helft van de kinderen voor de 60ste levensdag geopereerd. Dit leidt tot een slechtere prognose voor deze kinderen, die zich uit in een hoog aantal transplantaties op jonge leeftijd. In hoofdstuk 2 tonen wij aan dat het niet herkennen van alarmsymptomen door ouders en/of eerstelijns artsen een belangrijke oorzaak voor de late diagnose in Nederland lijkt te zijn.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
110
BA presenteert zich vlak na de geboorte met persisterende geelzucht, ontkleurde ontlasting en donkere urine. Vanwege de hoge incidentie van onschuldige, met borstvoeding samenhangende geelzucht zijn de eerste symptomen van BA vaak niet alarmerend voor ouders en hulpverleners. Ontkleurde ontlasting is echter een alarmsymptoom dat duidt op een vorm van neonatale cholestase, waaronder BA. Nauwkeurige observatie van de kleur van de ontlasting kan daarom bijdragen aan vroegtijdige herkenning van de ziekte. Echter, slechts twee derde van alle ouders en jeugdartsen en een derde van de huisartsen was in staat ontkleurde ontlasting goed te herkennen. Om herkenning van ontlasting met afwijkende kleur te verbeteren is in Taiwan een Ontlasting Kleurenkaart ontwikkeld. Deze kleurenkaart bestaat uit 7 foto’s van verschillende kleuren ontlasting. Nummer 1-3 zijn abnormaal, te weten wit, kleikleurig en zeer licht geel. De andere 4 kleuren, geel tot groen, zijn normaal. Implementatie van deze niet invasieve screeningsmethode heeft in Taiwan geleid tot een stijging van het percentage patiënten met BA dat voor de 60ste levensdag werd geopereerd van 49% naar 66% en een stijging in de vijf-jaars transplantatievrije overleving van 27% naar 64%. Inmiddels is deze screeningsmethode in verschillende landen succesvol geïmplementeerd. Onze studie bevestigt dat deze Ontlasting Kleurenkaart een sensitieve en specifieke screeningsmethode voor ontkleurde ontlasting is en de herkenning van ontkleurde ontlasting door ouders sterk verbetert. Tevens zou dit een eenvoudig en goedkoop hulpmiddel zijn voor de herkenning van ontkleurde ontlasting door eerstelijns artsen. Aangezien het eerste bezoek aan het consultatiebureau, op de leeftijd van 4 weken, een optimaal moment zou zijn voor de identificatie van BA werken wij op dit moment samen met de Jeugdgezondheidszorg om de kleurenkaart te implementeren en toe te voegen aan de Groeigids. Daarnaast werken wij aan de ontwikkeling van een smartphone applicatie als een screeningsmethode voor ontkleurde ontlasting. Deze applicatie biedt informatie over BA en het belang van vroegtijdige herkenning van ontkleurde ontlasting en bevat software om de kleur van de ontlasting te analyseren. Wij hopen dat deze applicatie binnenkort beschikbaar is in de App Store (iPhone) en Play Store (Android).
Naast geelzucht en ontkleurde ontlasting is een vitamine K afhankelijke bloeding een ander veel voorkomend symptoom bij BA patiënten in Nederland. De absorptie van vitamine K is sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van galzuren in de darm. Verminderde of afwezige gal in de darmen, zoals bij cholestase, zorgt ervoor dat deze patiënten een hoog risico lopen op malabsorptie van vitamine K en andere vet-oplosbare vitaminen. Eerder onderzoek op basis van de NeSBAR toonde aan dat de vitamine K profylaxe in Nederland, bestaande uit 1 mg oraal bij de geboorte gevolgd door een dagelijkse orale dosering van 25 µg, faalde in de preventie van vitamine K afhankelijke bloedingen bij patiënten met nog niet herkende BA. Meer dan 80% van deze patiënten presenteerde zich met een bloeding. In 2011 is de dagelijkse dosering van 25 µg verhoogd naar 150 µg voor alle borst-gevoede zuigelingen in Nederland.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
111
In hoofdstuk 3 evalueren wij het effect van de aanpassing van de richtlijn op de incidentie van vitamine K afhankelijke bloedingen bij borst-gevoede patiënten met BA. Onze data laten zien dat de huidige profylaxe nog steeds faalt. Vitamine K afhankelijke bloedingen werden bij 82% van de borst-gevoede BA patiënten gezien. Het risico van vitamine K afhankelijke bloedingen was bij een dagelijkse orale dosering van 150 µg 20 keer hoger dan dat van patiënten in Denemarken, waar een eenmalige intramusculaire dosering van 1 mg vitamine K wordt gegeven. Mede op basis van onze resultaten heeft de Gezondheidsraad onlangs geadviseerd de richtlijn aan te passen naar een eenmalige intramusculaire dosering van 1 mg vitamine K bij de geboorte voor alle borst-gevoede zuigelingen in Nederland. Zoals hierboven beschreven heeft de huidige vitamine K profylaxe in Nederland geleid tot een groot aantal BA patiënten met een vitamine K afhankelijke bloeding. In hoofdstuk 4 onderzochten wij of vitamine K afhankelijke bloedingen als symptoom van BA van invloed waren op de prognose na Kasai operatie. Met betrekking tot de korte termijn uitkomsten waren er geen verschillen in patiënten die zich met of zonder vitamine K afhankelijke bloeding presenteerden. Echter, gedurende follow-up onderging een groter deel van de patiënten dat zich presenteerde met een vitamine K afhankelijke bloeding een levertransplantatie in vergelijking met patiënten zonder bloeding, 70% versus 54% respectievelijk. Er was geen verschil in leeftijd ten tijde van transplantatie, pre-transplantatie mortaliteit of transplantatievrije overleving tussen beide groepen.
Ondanks Kasai operatie ontwikkelt het merendeel van de patiënten progressieve leverfibrose, resulterend in cirrose en de ontwikkeling van portale hypertensie. Een bekende complicatie van portale hypertensie is de ontwikkeling van oesofagusvarices en bloedingen vanuit deze varices. In hoofdstuk 5 onderzochten wij de incidentie en ernst van bloedingen uit oesofagusvarices bij patiënten met BA. Een kwart van alle BA patiënten die een Kasai operatie hebben ondergaan ontwikkelde bloedingen uit oesofagusvarices. Ondanks de hoge incidentie traden er geen grote complicaties op die van invloed zouden kunnen zijn op de prognose van deze patiënten. Daarom geven onze data geen reden om routinematig alle BA patiënten endoscopisch te screenen op de aanwezigheid van oesofagusvarices. Wanneer leverfibrose progressief is en cirrose ontstaat, is een levertransplantatie de enige levensreddende optie. De meeste patiënten met BA ondergaan een levertransplantatie op de kinderleeftijd en 40-50% zelfs voor de leeftijd van 2 jaar. Levertransplantatie op latere leeftijd komt veel minder vaak voor. Het behalen van de leeftijd van 2 jaar met eigen lever lijkt dan ook een belangrijke prognostische mijlpaal voor BA patiënten. In hoofdstuk 6 analyseerden wij de lange termijn prognose van patiënten die de leeftijd van 2 jaar hadden bereikt met hun eigen lever en niet op de wachtlijst voor levertransplantatie stonden.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
112
Onze resultaten laten zien dat 90% van de kinderen met 2 jaar transplantatievrije overleving de volwassen leeftijd bereikt en meer dan de helft zelfs zonder levertransplantatie. Hiermee bevestigen onze resultaten dat het bereiken van de leeftijd van 2 jaar met eigen lever een belangrijke mijlpaal is die geassocieerd is met een goede prognose om de volwassen leeftijd te bereiken. Desalniettemin heeft een significant deel van deze patiënten, dat aanvankelijk uit de gevarenzone leek te zijn, alsnog een levertransplantatie nodig. Behoudens succesvolle galafvloed na Kasai operatie konden wij geen voorspellende parameters voor de leeftijd van 2 jaar identificeren die een significant effect op de persisterende transplantatievrije overleving hadden. Verder onderzoek naar voorspellende factoren is nodig in de toekomst.
De zorg voor patiënten met BA in Nederland is in de afgelopen jaren sterk verbeterd. Om de uitkomsten van deze patiënten te verbeteren is de behandeling van BA in Nederland sinds 2012 gecentraliseerd en is een multidisciplinair team, bestaande uit een kinderchirurg, hepatobiliair/transplantatiechirurg en een kinder maag-darm-leverarts, geïntroduceerd. Om late verwijzingen te voorkomen is een duidelijk follow-up schema met duidelijke criteria voor verwijzing naar het expertise centrum ingevoerd en worden protocollair bezoeken aan het transplantatieteam ingepland. In dit proefschrift hebben wij het effect van centralisatie nog niet onderzocht. Wanneer wordt gekeken naar resultaten van centralisatie in andere landen kan worden verwacht dat centralisatie van de behandeling van BA resulteert in betere korte- en lange termijn uitkomsten. De resultaten van centralisatie van de zorg voor patiënten met BA in Nederland dienen in de toekomst te worden onderzocht.
Concluderend heeft de nationale database waarin alle BA patiënten worden geregistreerd ons belangrijke inzichten gegeven in de zorg van deze patiënten en duidelijke verbeterpunten getoond. Onze resultaten laten zien dat nog steeds slechts de helft van de patiënten voor de 60ste levensdag wordt geopereerd. Implementatie van de Ontlasting Kleurenkaart en de applicatie voor de smartphone zou kunnen leiden tot eerdere diagnose, verwijzing en behandeling van BA en daarmee tot verbeterde prognose voor deze patiënten. Daarnaast hebben wij aangetoond dat de huidige vitamine K profylaxe in Nederland nog steeds faalt in de preventie van vitamine K afhankelijke bloedingen bij borst-gevoede zuigelingen met nog niet herkende BA. Daarom ondersteunen wij het advies van de Gezondheidsraad om de richtlijn aan te passen naar een eenmalige intramusculaire dosering van 1 mg vitamine K bij de geboorte voor alle borst-gevoede zuigelingen. Een kwart van alle BA patiënten ontwikkelde bloedingen vanuit oesofagusvarices. Twee derde van deze patiënten stond reeds op de wachtlijst voor een levertransplantatie. Niet alleen morbiditeit op de wachtlijst was hoog, ook de wachtlijstmortaliteit is nog steeds hoog.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
113
Na centralisatie van de zorg, implementatie van het follow-up schema en verdere ontwikkeling van het levende-donor transplantatieprogramma zal deze wachtlijstmortaliteit in de toekomst naar verwachting verder kunnen afnemen. Een fundamenteel probleem bij onderzoek naar een zeldzame ziekte zoals BA, blijft een beperkt aantal patiënten om klinische vragen snel te kunnen beantwoorden, bijvoorbeeld op basis van gerandomiseerde studies. Internationale samenwerking en samenvoeging van landelijke databases zullen nodig zijn om belangrijke klinische vraagstukken te beantwoorden en verdere ontwikkeling in de zorg voor deze patiënten te kunnen bewerkstelligen.
