Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intrathecal baclofen therapy
Heetla, Herre Wigger
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Heetla, H. W. (2018). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intrathecal baclofen therapy. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
XXX
Nederlandse samenvatting
143 NEDERLANDSE SAMENVATTING
9
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Baclofen is het meest gebruikte medicijn tegen spasticiteit. Het is een gamma-aminoboterzuur (GABA)-agonist die zich bindt aan de GABA-B receptoren in het ruggenmerg. Bij orale toediening blijft de concentratie baclofen in de liquor (het hersenvocht) laag, doordat baclofen de bloed-hersenbarrière slecht passeert. In 1984 beschreven Penn en Kroin voor het eerst de effecten van behandeling met intrathecale baclofen (ITB) therapie. Hierbij werd de bloed-hersenbarrière gepasseerd door baclofen direct in de liquor binnen de spinale intrathecale ruimte te injecteren. Met ITB kunnen op deze wijze hoge baclofen concentraties in de liquor worden bereikt met veel lagere doseringen (50 – 1000 µg) dan met orale therapie (25 – 100 mg). Doordat het een lokale therapie is, geeft het ook minder bijwerkingen zoals sufheid en slaperigheid in vergelijking met systemisch toegediende orale baclofen.
Inmiddels is aangetoond dat ITB-therapie een veilige en effectieve behandeling is voor ernstige spasticiteit ten gevolge van verschillende onderliggende aandoeningen. Het aantal patiënten dat behandeld wordt met ITB therapie neemt daarom elk jaar toe. Onderzoek rond ITB therapie heeft zich de afgelopen dertig jaar vooral geconcentreerd op het effect en de veiligheid van ITB-therapie bij verschillende aandoeningen. Er is echter nog steeds weinig bekend over meer basale onderwerpen, zoals de farmacologie van ITB en het gebruik van ITB in bijzondere patiënten populaties, zoals patiënten met spasticiteit die nog een loopfunctie hebben.
Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven beslaat twee delen. Het eerste deel richt zich op de farmacologie van ITB, met aandacht voor zowel farmacokinetiek (PK; hoe verspreidt baclofen zich door het lichaam?), als farmacodynamiek (PD; wat voor effect heeft baclofen op het lichaam?). In het tweede deel richten we ons op een speciaal onderdeel van de farmacodynamiek van ITB, namelijk het effect van ITB bij patiënten met hinderlijke spasticiteit, met desondanks nog wel een loopfunctie.
In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de beschikbare kennis over de PK en PD van ITB. Als eerste worden de anatomie en de fysiologie van de intrathecale ruimte besproken, met speciale aandacht voor de circulatie van liquor in de intrathecale ruimte. Slechts drie onderzoeken hebben de PK van ITB onderzocht bij mensen. In deze onderzoeken werd, na toediening van een bolus (een enkele gift) intrathecale baclofen, de concentratie baclofen in de liquor gemeten op één locatie, waarbij een grote variatie in uitkomsten tussen de diverse proefpersonen werd gevonden. Op basis van deze gegevens ontstond de indruk dat baclofen zich na intrathecale injectie niet gelijkmatig in de liquor verspreidt, maar rondom de injectieplaats blijft hangen. Hierdoor ontstaat er een concentratiegradiënt
ITB bij varkens gevonden.
In hoofdstuk 3 zijn klinische gegevens van onze ITB patiëntenpopulatie geanalyseerd. De incidentie van complicaties bedroeg 1 op 10,5 ITB-behandeljaren. De aan ITB gerelateerde bijwerkingen waren over het algemeen mild en het risico hierop was 13,8% per jaar. Uit de praktijk bleek dat sommige patiënten voortdurend dosisverhogingen nodig hadden om hetzelfde klinische effect te behouden, wat kan wijzen op het ontstaan van tolerantie voor ITB. Om dit beter te bestuderen werd het dosisverloop van alle patiënten geanalyseerd, waarbij tolerantie werd gedefinieerd als een onverklaarde dosis stijging van meer dan 100 µg/jaar. De eerste 18 maanden na pompimplantatie werden hierbij buiten beschouwing gelaten, omdat bleek dat de gemiddelde dosis bij alle patiënten tijdens deze periode steeg, waarschijnlijk als gevolg van optimale titratie, om vervolgens te stabiliseren op een gemiddelde dosis van 350 µg / dag. Dosisstijgingen tijdens de eerste 18 maanden werden daarom niet beschouwd als tolerantie, maar als een initiële instelperiode, die ook in andere onderzoeken is beschreven. Van alle patiënten met ITB voldeden 22% aan onze definitie van tolerantie. Dit percentage was hoger dan wat in andere onderzoeken werd gerapporteerd. Vervolgens zijn een aantal mogelijk interventies om tolerantie te behandelen geanalyseerd ten aanzien van effectiviteit. Zowel een drug-holiday (waarbij de ITB toediening tijdelijk volledig wordt stopgezet), als een switch van continue naar pulsatiele infusie, bleken in staat om bestaande tolerantie te verbeteren en de dagelijkse ITB dosis te verlagen, met behoud van een goed klinisch effect.
In hoofdstuk 4 wordt het effect van een switch van continue naar pulsatiele infusie beschreven in vier patiënten die tolerantie ontwikkelden tijdens continue infusie van ITB. Continue infusie houdt in dat baclofen met een continue snelheid gedurende de infusieperiode wordt toegediend. De patiënten met tolerantie werden omgezet naar pulsatiele infusie, waarbij de dagelijkse dosis baclofen (ten tijde van continue infusie) werd verdeeld over zes bolussen, die verspreid over de dag, om de 4 uur, werden toegediend in enkele minuten. Tijdens de follow-up van 12 maanden stabiliseerde de ITB dosering bij drie van de vier patiënten en verminderde de dosisstijging bij de vierde patiënt. Dit is het eerste onderzoek dat laat zien dat pulsatiele infusie een behandelmogelijkheid kan zijn voor patiënten die tolerantie ontwikkelen na continue ITB infusie. Dit is mogelijk te verklaren doordat de concentratie baclofen in de liquor tijdens pulsatiele infusie fluctueert. Tussen de bolussen door daalt de concentratie, waardoor de GABA-erge receptoren mogelijk gevoeliger worden voor ITB. Daarnaast geeft pulsatiele infusie een betere spreiding van ITB in de liquor.
145 NEDERLANDSE SAMENVATTING
9
In hoofdstuk 5 wordt het eerste farmacokinetische-farmacodynamische (PKPD) modelvoor ITB in mensen gepresenteerd. De PK en PD data werden verzameld tijdens een proefbehandeling met ITB in 12 patiënten met ernstige spasticiteit, ten gevolge van verschillende onderliggende aandoeningen. Bij alle patiënten werden twee intrathecale katheters ingebracht. De bovenste katheter lag met de tip ter hoogte van de 10e thoracale
wervel (Th10) en de onderste met de tip ter hoogte van de 12e thoracale wervel 12 (Th12).
De bovenste katheter werd gebruikt om verschillende bolusdoseringen baclofen toe te dienen. De onderste katheter werd gebruikt om op vaste tijdstippen de concentratie baclofen in de liquor te meten (PK). Het klinische effect (PD) werd gemeten door op vaste tijdstippen de spasticiteit te meten met behulp van de Modified Ashworth Scale (MAS). Het was ons doel om een PKPD model te ontwikkelen dat gebruikt kan worden om de concentratie baclofen op verschillende niveaus in het spinale kanaal te kunnen voorspelen. Omdat er nog geen valide PKPD model voor het menselijke spinale kanaal bestond, hebben we hiervoor een eigen model ontwikkeld. Dit model werd gebaseerd op anatomische en fysiologische kenmerken van de intrathecale ruimte. Het model bestaat uit 57 opeenvolgende compartimenten, die elk 1 cm van de (gemiddeld 57 cm lange) menselijke spinale intrathecale ruimte representeren. Dit nieuwe PK model werd geprogrammeerd met behulp van PKPD-software. De baclofen concentraties in de liquor na de verschillende doseringen ITB werden gebruikt als PK data, het klinische effect (MAS) als PD data. Uiteindelijk kon hiermee het eerste PKPD model voor ITB in mensen worden opgesteld. Het PK model voorspelde een concentratiegradiënt, waarbij de concentratie baclofen in de liquor elke 6 cm verder verwijderd van de kathetertip, met een factor drie daalde. Dit model ondersteunt de eerder gevonden aanwijzingen voor een concentratiegradiënt van baclofen in humane liquor.
Het tweede deel van dit proefschrift richt zich op de farmacodynamiek van ITB, namelijk het effect van ITB in ambulante patiënten met spasticiteit.
In hoofdstuk 6 wordt een casus beschreven van een 49 jarige man met hereditaire spastische paraparese (HSP). Als gevolg van progressieve spasticiteit was zijn loopfunctie geleidelijk achteruit gegaan en was hij bij de meeste activiteiten afhankelijk van een rolstoel. In een poging zijn loopfunctie te verbeteren, werd besloten om hem continue proefinfusie met ITB aan te bieden. Met behulp van ITB-therapie verdubbelde zijn loopsnelheid en kon hij 200m lopen zonder gebruik van hulpmiddelen. Deze casus illustreert niet alleen het positieve effect van ITB bij patiënten met HSP, maar benadrukt ook het voordeel van een continue proefinfusie met ITB bij ambulante patiënten. In tegenstelling tot een bolusinfusie, kan met behulp van een continue infusie een stabiel effect van ITB worden bereikt.
konden lopen. De testen werden gekozen uit drie verschillende domeinen: spierkracht, spasticiteit en loopfunctie. Voor elk domein werd een kwalitatieve en een kwantitatieve test geselecteerd. Spasticiteit werd gemeten met behulp van de MAS (d.m.v. lichamelijk onderzoek) en de Hofmann’s reflex (H-reflex; een neurofysiologische test). Spierkracht werd gemeten aan de hand van de Medical Research Council (MRC)-rating schaal (d.m.v. lichamelijk onderzoek) en met behulp van dynamometrie (een gespecialiseerd apparaat om spierkracht te meten). De loopfunctie werd bepaald met behulp van de Timed Up and Go (TUG) test (een looptest) en door het meten van de knieflexie hoek tijdens verschillende loopfases met gebruik van camera-beelden. Tenslotte konden patiënten de verandering in hun eigen functioneren bepalen met behulp van de Patient Global Impression of Change (PGIC), een zelfbeoordelings-schaal ten aanzien van het effect van de therapie.
Alleen de testen uit het domein spasticiteit (MAS en H-reflex) lieten een duidelijke associatie zien tussen de dosis ITB en de effectmaat. Dit was niet het geval voor de testen die spierkracht en loopfunctie maten. De spierkracht bleef stabiel bij de meeste patiënten, en nam alleen af bij twee patiënten die voorafgaand aan de proefinfusie de minste kracht hadden. De TUG liet vooral een verbetering zien bij patiënten die voorafgaand aan het onderzoek al een hogere score op deze test hadden. Hoewel er geen definitieve conclusies aan de resultaten van dit pilot-onderzoek kunnen worden verbonden vanwege de kleine groep die getest is, lijkt het erop dat vooral de testen die spasticiteit scoren, geschikt zijn om het effect van ITB te vervolgen. Daarbij heeft de MAS het voordeel dat deze test geen specialistische apparatuur vereist. Verder lijkt ook de TUG een geschikte test om de loopfunctie te vervolgen.
