Hoe hartfalen leidt tot depressiviteit
en welke rol het microbioom hier in speelt
S.C. van der Werf S2312670
Rijksuniversiteit Groningen Maart 2016
Bachelorscriptie Life Science and Technology
In combinatie met de Researchcursus Moleculaire Farmacologie Begeleiders: dr J.H. Buikema en dr R.G. Schoemaker
2
Samenvatting
Onderzoek naar het microbioom is de laatste jaren enorm in opkomst geraakt. Het microbioom blijkt belangrijke rollen te vervullen in verschillende ziekten, waaronder hartfalen en depressie. Hartfalen en depressie zijn onderling sterk gerelateerd, zij hebben een versterkend effect op elkaar. Therapieën die worden voorgeschreven voor hartfalen hebben niet altijd gunstige effecten op depressie en vice versa. Wellicht is ook het microbioom van belang in de relatie tussen hartfalen en depressie en kan deze perspectief bieden voor een nieuwe therapie. In deze scriptie is daarom onderzocht of het microbioom een rol speelt in het ontstaan van een depressie na hartfalen en of er mogelijkheid is tot een therapie die goed aansluit bij deze drie onderdelen.
Hartfalen zorgt voor circulerende ontstekingsfactoren en ischemie en kan een verandering in de darmflora induceren. Deze factoren zijn het begin van verschillende routes die onder andere kunnen leiden tot verlaagde serotonine concentraties in de hersenen en een verstoring in de overdracht van neurotransmitters. Deze effecten kunnen leiden tot het ontstaan van een depressie. Een goede optie voor een therapie zou op het glucagon-like peptide-1 (GLP-1) gebaseerd kunnen zijn. Dit incretine wordt aangemaakt door L-cellen in de darm en heeft gunstige effecten op zowel hartfalen als depressie. GLP-1 kan de serotonine concentratie verhogen, de inflammatoire respons verminderen en de risicofactoren voor het ontstaan van hartfalen reduceren. De afgifte ervan kan gestimuleerd worden door gebruik van probiotica en prebiotica, welke tevens kunnen zorgen voor een gezonde darmflora.
Tevens zijn er al GLP-1 receptor agonisten en dipeptyl peptidase IV (DPP-IV) remmers – DPP-IV is een enzym dat GLP-1 afbreekt –- op de markt als therapie voor diabetes en obesitas. Een combinatie therapie van een pro- of prebioticum met een DPP-IV remmer zou ideaal kunnen zijn.
Er kan dus geconcludeerd worden dat het microbioom wel degelijk een rol kan spelen in het ontstaan van depressie na hartfalen. Ook is er mogelijkheid tot een goede therapie in de vorm van het verhogen van de GLP-1 concentraties. Onderzoek kan de rol van het microbioom in het ontstaan van depressie na hartfalen in de toekomst bevestigen. Daarnaast zal ook de haalbaarheid van een therapie op basis van GLP-1 moeten blijken uit verder onderzoek. Met deze kennis kan in de toekomst een geschikte oplossing gevonden worden voor de gelijktijdige behandeling van hartfalen en depressie.
3
Inhoudsopgave
Samenvatting ... 2
1. Introductie ... 4
2. Individuele onderdelen ... 5
2.1 Hartfalen ... 5
2.2 Microbioom ... 5
2.3 Depressie ... 6
3. Relaties tussen de onderdelen ... 7
3.1 Hartfalen en microbioom ... 7
3.1.1 TMAO ... 7
3.1.2 Therapieën ... 8
3.2 Microbioom en depressie ... 8
3.2.1 Brain derived neurotrophic factor (BDNF) ... 8
3.2.2 Serotonine ... 8
3.2.3 Therapieën ... 9
3.3 Hartfalen en depressie ... 9
3.3.1 Neurohormonale activatie ... 9
3.3.2 Pro inflammatoire cytokinen ... 10
3.3.3 Therapieën ... 10
4. Algehele samenhang ... 11
5. Klinische implicaties ... 12
6. Conclusie en discussie ... 14
7. Referenties ... 15
4
1. Introductie
Hartfalen en depressie zijn tegenwoordig veelvoorkomende aandoeningen. In 2014 leed 1,8% van de Nederlandse bevolking aan een hartaandoening en zelfs 7,5% aan een depressie (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2016a). Hartaandoeningen waren in 2014 verantwoordelijk voor het overlijden van zo’n 21.659 mensen (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2016b) en in dat zelfde jaar pleegden 838 mensen zelfmoord vanwege psychische problemen (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2016c), waarvan depressie een grote oorzaak kan zijn (Bear et al., 2007).
Het is al enige tijd bekend dat deze aandoeningen met elkaar in verband staan. Hartfalen geeft een hogere kans op het ontwikkelen van depressie (Parissis et al., 2005) en depressie zorgt voor een slechtere uitkomst bij patiënten met hartfalen (Rozzini et al., 2002). De prevalentie van depressie is vier tot vijf keer hoger in patiënten met hartfalen dan in gezonde personen (Gottlieb et al., 2004; Parissis et al., 2005).
Het microbioom bestaat uit alle micro-organismen die zich op het lichaam bevinden, waarvan een groot deel in het maagdarmstelsel te vinden is (Savage, 1977). Ook het microbioom zou zowel aan hartfalen als aan depressie gerelateerd zijn (Kitai et al., 2016; Sherwin et al., 2016). De rol van het microbioom in het ontstaan van depressie na hartfalen is tot nu toe weinig tot niet onderzocht. Als het zo is dat het de darmflora een belangrijke factor is in de relatie tussen hartfalen en depressie, dan biedt dit mogelijkheden om een target te vinden waarmee nieuwe therapieën kunnen worden ontwikkeld. Omdat hartfalen en depressie vaak samen voorkomen is het van groot belang dat er een therapie beschikbaar is die gunstige effecten biedt voor beide aandoeningen.
Dit leidt tot de vraag: Wat is de rol van het microbioom in het ontstaan van depressie na hartfalen en bestaat er een geschikte therapie?
Om tot een antwoord op deze vraag te komen zullen hartfalen, depressie en het microbioom zowel kort individueel besproken worden, als ook de verbanden die zij met elkaar hebben.
Verder zal een beperkt aantal standaard therapieën van de drie onderdelen uitgelicht worden en wordt hun invloed op de andere schakels besproken. Ten slotte zal worden gekeken of er een mogelijkheid is tot een therapie is die rekening houdt met gunstige effecten op zowel hartfalen en depressie, als het ook het microbioom.
5
2. Individuele onderdelen
2.1 Hartfalen
Hartfalen is een brede term die aangeeft dat het hart het bloed niet goed genoeg rond kan pompen om aan de behoefte van het lichaam te voldoen. Dit kan ontstaan na een ingrijpende gebeurtenis, zoals een myocard infarct, ischemie en problemen met de hartkleppen of het pericard, waardoor de hartspier zwaar beschadigd is (Bogaev & Meyers, 2015; Hall & Guyton, 2015). Ook een hoge bloeddruk en diabetes leiden tot hartfalen (Mahmood & Wang, 2013). Door deze beschadiging kan het hart het bloed minder goed rond pompen. Hierdoor vermindert het hartminuutvolume (of cardiac output) en stijgt de veneuze bloeddruk. Sympathische reflexen treden snel op en versterken de hartspier, waardoor het hartminuutvolume kan verdubbelen en de patiënt buiten acuut gevaar is. Toch kan het weken tot maanden duren voor het hart weer hersteld is en in sommige gevallen kan het hart zich niet volledig herstellen. (Hall & Guyton, 2015)
Twee van de vele middelen die behoren tot de standaard therapie bij hartfalen zijn angiotensin-converting-enzyme (ACE) remmers en bètablokkers. ACE-remmers inhiberen het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Activatie van dit systeem zorgt voor de aanmaak van angiotensine II, wat leidt tot vasoconstrictie, en daarmee een verhoogde bloeddruk, en hypertofie. Deze processen dragen bij aan het ontwikkelen van hartfalen. (De Mello & Danser, 2000; Emdin et al., 2015) Bij inhibitie van het RAAS vindt vasodilatatie plaats en worden de preload en indirect de afterload verkleind. Ook wordt bij inhibitie de excretie van natrium en water door de nieren gestimuleerd (Bogaev & Meyers, 2015), wordt cytokine productie onderdrukt (Andersson et al., 2002) en vindt een remming van remodeling plaats (Khattar, 2003).
Bètablokkers zijn antagonisten voor de bèta-adrenerge receptoren op het hart (Frishman et al., 2005). Het blokkeren van de bèta-adrenerge receptoren leidt er toe dat de hartslagfrequentie en de contractiliteit van het hart omlaag gaan (Frishman et al., 2005) en dat de veneuze druk omhoog gaat (Bogaev & Meyers, 2015). Bètablokkers zouden om deze effecten schadelijk kunnen zijn bij hartfalen, maar het blijkt dat langdurige blokkade van de bètareceptoren op het hart toch gunstige effecten heeft (Swedberg et al., 1980; Waagstein et al., 1975) door vermindering van het zuurstofverbruik, en daarmee voorkomen van ischemie, en verminderd afsterven van hartspierweefsel (Bogaev & Meyers, 2015). Ook zouden bètablokkers remodeling terug kunnen draaien (Khattar, 2003). Bètablokkers worden voor diverse aandoeningen voorgeschreven, bijvoorbeeld bij hoge bloeddruk, angina pectoris, aritmie, hartfalen en als preventie na een myocard infarct (van Melle et al., 2006).
2.2 Microbioom
Het menselijk lichaam bestaat uit 1013 cellen en wordt bevolkt door zo’n 1014 microben, waarvan zich een groot deel in het maagdarmstelsel bevindt (Savage, 1977). De grootste groep van deze microben bestaat uit bacteriën (Andoh, 2016). Deze bacteriën zijn betrokken bij de vertering van voedsel in de mens (Kitai et al., 2016) en de bacteriële samenstelling kan onder andere op basis van het dieet dat wordt genuttigd variëren (De Filippo et al., 2010).
6 Het microbioom in het maagdarmstelsel, ook wel de darmflora, heeft nog meer functies, zoals de ontwikkeling en het functioneren van mucosale barrières, het controleren van de opname van voedingsstoffen, helpen bij het de groei van immunologische weefsels en voorkomen dat pathogene microben zich uitbreiden (Hooper & Gordon, 2001).
Er bestaan verschillende therapieën welke gebruikt kunnen worden bij problemen met de darmflora. Hier zullen probiotica, prebiotica en antibiotica besproken worden. Zo worden probiotica, preparaten met bacteriën, gebruikt als middel om ‘goede’ bacteriën over te brengen. (Neves et al., 2015) Bifidobacterium en Lactobacillus worden gezien als soorten die een positief effect hebben op de darmflora. Zij worden daarom vaak toegevoegd aan voedingsmiddelen zoals yoghurt. Stammen van deze soorten blijken in mensen namelijk een antidiabetisch en antioxidatief effect te hebben. (Ejtahed et al., 2012) Ook kunnen Lactobacilli eiwitten produceren die ACE remmen (Sobol, 2014). Muizen op een hoog vet dieet die werden behandeld met een probioticum lieten verminderde gewichtstoename, verminderde insulineresistentie en verhoogde concentraties van butyraat zien. Butyraat is een korteketenvetzuur en stimuleert de afgifte van glucagon-like peptide-1 (GLP-1) door intestinale L-cellen. (Yadav et al., 2013) GLP-1 is een hormoon dat onder andere insuline afgifte stimuleert en handhaaft en de eetlust reguleert (Reimann et al., 2008). Tegenwoordig worden al therapieën gebaseerd op GLP-1 gebruikt voor de behandeling van diabetes. Er wordt dan gebruik gemaakt van GLP-1 receptor agonisten of dipeptyl peptidase IV (DPP-IV) remmers, welke de afbraak van GLP-1 tegen gaan. (Salles et al., 2015)
Ook prebiotica behoren tot de reguliere therapie, deze bevatten energiebronnen die de groei van de goede bacteriën stimuleren (Neves et al., 2015). Ook hier leidt de groei van deze bacteriën tot een toegenomen afgifte van GLP-1 (Cani et al., 2007).
Als laatste kunnen er antibiotica gebruikt worden, om de aanwezigheid van schadelijke of ongewenste bacteriën tegen te gaan (Neves et al., 2015). Zo kan vancomycine het aantal Firmicutes, Bacteroideten en Proteobacteriën omlaag brengen bij obesitas, wat leidt tot een verminderde gewichtstoename en verbeteringen op het gebied van de afweer en metabolisme (Murphy et al., 2013). Antibiotica hebben echter een groot nadeel. Bacteriën kunnen er immers resistentie voor ontwikkelen, waardoor de therapie niet meer werkt.
(Neves et al., 2015)
2.3 Depressie
Waarschijnlijk heeft 20% van de populatie gedurende zijn of haar leven last van een of meerdere periodes van depressie. Een depressie is een ernstige aandoening waarbij men langdurig neerslachtig is en het gevoel heeft zijn emotionele staat niet zelf te kunnen controleren. Wanneer zij niet behandeld wordt, duren perioden van depressie meestal vier tot twaalf maanden en is er 50% kans dat de depressie terug komt. Depressie is tevens een van de grootste oorzaken van zelfmoord. (Bear et al., 2007) In 2014 was zelfdoding naar aanleiding van psychische problemen de doodsoorzaak van 838 Nederlanders. (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2016b, 2016c) Depressies vormen, zeker wanneer zij niet behandeld worden, een steeds groter probleem.
7 De symptomen van een depressie variëren van slaap- en eetproblemen tot moeite hebben om te concentreren. Omdat deze problemen zo uiteenlopen moeten er wel meerdere hersendelen bij betrokken zijn waarvan het functioneren verandert. (Bear et al., 2007)
Er zijn in ieder geval twee hypothesen wat betreft het ontstaan van depressies. De monoamine hypothese stelt dat depressie het gevolg is van een tekort van serotonine en/of noradrenaline in de hersenen, waardoor deze systemen niet meer voldoende werken. De kwetsbaarheid-stress hypothese gaat er van uit dat een combinatie van genetische aanleg en blootstelling aan stress in de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) samenkomen en zo tot een depressie kunnen leiden. (Bear et al., 2007)
De meeste gangbare antidepressiva, een standaard therapie bij depressie, grijpen echter alleen aan op het serotonine en/of noradrenaline systeem. Zij zorgen ervoor dat de hoeveelheid serotonine en noradrenaline in de hersenen omhoog gaat. (Bear et al., 2007)
3. Relaties tussen de onderdelen
3.1 Hartfalen en microbioom
Patiënten met hartfalen kunnen schade aan de darm mucosa ontwikkelen. Deze schade kan op verschillende manieren ontstaan. Zo is de concentratie TNF-alfa verhoogd in patiënten met hartfalen (Kitai et al., 2016) en dit kan zorgen voor een verstoring van de barrière functie van de darm mucosa (Sandek et al., 2008). Ook kan de bloedvoorziening in de darmen verminderd zijn na hartfalen, wat zorgt voor ischemie in de villi (Sandek et al., 2008). Tevens zorgt ischemie voor een verandering in de samenstelling van de darmflora (Wang et al., 2013). Deze schade aan de darm mucosa leidt er toe dat de permeabiliteit toeneemt.
Wanneer de permeabiliteit van de darm mucosa verhoogd is, kunnen stoffen in de circulatie terecht komen. Zo ook een endotoxine, lipopolysaccharide (LPS), wat zich in de celwand van Gram-negatieve bacteriën bevindt. LPS kan vervolgens macrofagen en monocyten activeren, welke meer ontstekingsfactoren vrij kunnen geven. (Sandek et al., 2007)
3.1.1 TMAO
Andere stoffen afkomstig van bacteriën in de darm zijn metabolieten. Deze metabolieten zijn ook in staat een ontsteking bevorderen. Een voorbeeld van zo’n metaboliet is trimethylamine (TMA), wat wordt geoxideerd tot TMA-oxide (TMAO) door flavine monooxygenase enzymen in de lever. Vervolgens kan dit in de circulatie terecht komen. Verhoogde plasmaconcentraties van TMAO zouden een risicofactor voor cardiovasculaire ziekten kunnen zijn. (Kitai et al., 2016) In een follow-up studie met meer dan 4.000 deelnemers bleken verhoogde TMAO concentraties een ingrijpende gebeurtenis betreffende het hart over een periode van 3 jaar te kunnen voorspellen, onafhankelijk van andere risicofactoren (Tang et al., 2013). In een klinische studie in 2014 werd gevonden dat de TMAO concentraties verhoogd waren bij patiënten met hartfalen in tegenstelling tot de gezonde controles. Deze verhoogde concentraties werden geassocieerd met een 3,4 keer groter risico op overlijden.
(Tang et al., 2014)
8 3.1.2 Therapieën
Therapie gericht op het verlagen van TMAO concentraties zijn vooral bestudeerd in chronic kidney disease (CKD) en diabetes, waarin TMAO ook een belangrijke rol speelt (Kitai et al., 2016). Wanneer bij CKD gedurende 6 maanden probiotica wordt gegeven leidt dit tot een verbetering van de symptomen en de kwaliteit van leven (Ranganathan et al., 2010).
Waarschijnlijk zouden probiotica ook bij hartfalen een mogelijke therapie kunnen bieden (Gan et al., 2014). Antibiotica en prebiotica zorgen in diabetes patiënten voor een verbetering in de aangetaste permeabiliteit van de darm en voor een vermindering van ontsteking (Everard et al., 2011). Er moet nog onderzocht worden of deze gunstige effecten ook optreden wanneer deze therapieën worden ingezet bij hartfalen (Kitai et al., 2016).
Propranolol, een bètablokker, laat naast zijn herstellend vermogen op hart en bloedvaten ook gunstige effecten zien in de darmen. In ratten voorkomt propranolol de groei en translocatie van bacteriën. (Pérez-Paramo et al., 2000) Enalapril, een ACE remmer, blijkt de perfusie van de darmen te stimuleren (Kincaid et al., 1998). Dit kan zorgen voor verbetering, door een verlaging van de permeabiliteit in de darmwand (Sandek et al., 2008).
3.2 Microbioom en depressie
De relatie tussen de darmflora en depressie wordt beschreven door de zogenoemde ‘gut- brain axis’. Dit is een communicatie systeem tussen de hersenen en het darmstelsel dat beide kanten op werkt. De hersenen grijpen in op immunologische en gastro-intestinale functies, wat invloed heeft op de samenstelling van de darmflora. De darmflora maakt dan weer neurotransmitters en metabolieten aan die hun effect uitoefenen op de hersenen.
(Schmidt, 2015) Er zijn verschillende routes waarlangs de darmflora invloed kan uitoefenen op de regulatoire processen in de hersenen. Zo kan de darmflora de nervus vagus activeren, wat effect kan hebben op het gedrag. De darmflora kan de permeabiliteit van de bloedhersenbarrière beïnvloeden door de expressie van tight junction eiwitten. Bij een tekort aan deze eiwitten wordt de permeabiliteit van de bloedhersenbarrière groter en kunnen er stoffen passeren. (Braniste et al., 2014) Cytokinen en metabolieten die worden geproduceerd door bacteriën kunnen vanuit de darm de hersenen bereiken, waar ze de overdracht van neurotransmitters en zo het gedrag kunnen beïnvloeden. (Bravo et al., 2011;
Evrensel & Ceylan, 2015; Sherwin et al., 2016)
3.2.1 Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
BDNF is een neurotrofine die belangrijk is voor het geheugen en de plasticiteit van de hersenen (Sherwin et al., 2016). Lage levels van BDNF worden geassocieerd met depressie en een deel van het werkingsmechanisme van antidepressiva berust op het verhogen van BDNF levels (Martinowich et al., 2007). Een verandering in de samenstelling van de darmflora, bijvoorbeeld door het toedienen van een antibioticum, kan zorgen voor een verminderde aanmaak van BDNF in de hippocampus (Desbonnet et al., 2015) en kan zo leiden tot depressie.
3.2.2 Serotonine
Serotonine is een neurotransmitter die belangrijk is bij de signaaloverdracht in de hersenen.
Een tekort hiervan is een belangrijke oorzaak van depressie. Veel therapieën voor het behandelen van depressie, zoals tricyclische antidepressiva (TCA) en selectieve serotonine heropname remmers (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), richten zich dan ook op
9 het verhogen van de serotonine concentratie in de synapsspleet. (Bear et al., 2007) Serotonine komt niet alleen in het centraal zenuwstelsel voor, maar ook in het maagdarmstelsel. Hier is het betrokken bij de pijnperceptie, motiliteit van de darmen en regulatie van secretie door het maagdarmstelsel. Serotonine wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan, dus de beschikbaarheid van tryptofaan is belangrijk om de serotonine concentratie te handhaven. (Borre et al., 2014) Bifidobacterium infantis heeft invloed op het metabolisme van tryptofaan en zorgt zo voor een verhoogde concentratie van tryptofaan (Desbonnet et al., 2008). Een vergrote beschikbaarheid van tryptofaan kan leiden tot een verhoogde concentratie serotonine, waardoor de kans op depressie kleiner wordt.
3.2.3 Therapieën
De invloed van de darmflora op het ontstaan van depressie en angst is verder vooral onderzocht in diermodellen door het toedienen van verschillende bacteriën, welke uiteenlopende effecten teweeg brengen.
Campylobacter jejuni zorgt bij ratten voor het vertonen van angstiger gedrag (Lyte et al., 1998), terwijl verschillende stammen van Bifidobacterium en Lactobacillus juist leiden tot lagere depressie en angst scores (Bravo et al., 2011; Desbonnet et al., 2010; Dinan et al., 2013; Messaoudi, Lalonde, et al., 2011). In een dubbel blind onderzoek, waarbij gezonde personen gedurende dertig dagen een probioticum met Bifidobacterium en Lactobacillus of een placebo kregen, bleken psychologische stress en cortisol levels verlaagd bij de probioticum groep (Messaoudi, Violle, et al., 2011).
Aangezien prebiotica de groei van Bifidobacterium en Lactobacillus kunnen stimuleren (Neves et al., 2015), zouden deze op een zelfde manier kunnen bijdragen aan het verlagen van stress en depressie.
Antibiotica daarentegen verminderen de diversiteit van de darmflora (Dethlefsen et al., 2008) en een case-controle studie wijst uit dat het risico op depressie verhoogd is na het volgen 2 of meer antibiotica kuren (Lurie et al., 2015). Zoals eerder vermeld kunnen antibiotica tevens zorgen voor verlaagde BDNF levels in de hippocampus. Deze veranderingen in BDNF levels hangen samen met veranderingen in gedrag (Bercik et al., 2011).
3.3 Hartfalen en depressie
Naast de invloed van leeftijd, geslacht en dagelijkse bezigheden is ook hartfalen geassocieerd met depressie. Patiënten met hartfalen leiden vier tot vijf keer vaker aan een depressie dan de rest van de populatie, waarbij de ernst van het hartfalen en de prevalentie van depressie positief gecorreleerd zijn. (Freedland et al., 2003; Parissis et al., 2005) Depressie bij patiënten met hartfalen wordt echter vaak niet gediagnosticeerd en daarom ook weinig behandeld (Wallenborn & Angermann, 2013).
3.3.1 Neurohormonale activatie
Door de stress van hartfalen wordt de HPA-as en het autonome zenuwstelsel geactiveerd.
Dit veroorzaakt vasoconstrictie en vergroting van het bloedvolume, wat leidt tot een verhoogde bloeddruk. Verhoging van de bloeddruk verslechtert de hartfunctie en zorgt voor activatie van het RAAS en verergert het hartfalen. (Pepper & Lee, 1999) Tevens zorgt
10 sympathische activatie voor pro inflammatoire effecten (Pongratz & Straub, 2014). Deze routes worden ook gelinkt aan het ontwikkelen van depressie (Plotsky et al., 1998).
3.3.2 Pro inflammatoire cytokinen
Patiënten met hartfalen hebben een verhoogde concentratie van verschillende pro inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL-10 en tumor necrosis factor (TNF). Deze cytokinen dragen bij aan het ontwikkelen van hartfalen. Eerst hebben deze cytokinen een beschermde rol, maar naarmate het hartfalen erger wordt zullen zij dit ontstekingsproces nog meer versterken. (Blum & Miller, 2001; Nair et al., 2012; Tousoulis et al., 2010) De ontsteking begint lokaal, maar kan uitbreiden tot een systemische ontsteking (Sluiter et al., 1993). Hierbij kan de functie van de bloed-hersenbarrière aangetast worden (Ter Horst et al., 1997; Van der Werf et al., 1995). Vooral TNF-alfa kan de permeabiliteit van de bloedhersenbarrière verhogen (Mark & Miller, 1999), waardoor ontstekingsmediatoren de hersenen binnen kunnen dringen. Ook depressie wordt geassocieerd met een activatie van het immuunsysteem (Müller et al., 2011; Raison et al., 2006) en dus met een verhoging in de concentratie ontstekingsmediatoren.
3.3.3 Therapieën
Aangezien hartfalen en depressie vaak samen voor blijken te komen en zij elkaar beïnvloeden, zou het zo kunnen zijn dat therapieën voor de ene aandoening mogelijk ook een gunstig effect geven op de andere aandoening. De resultaten van studies naar de effecten van antidepressiva op hartfalen lopen erg uiteen en spreken elkaar tegen. Zo blijkt uit een trial uitgevoerd in Nederland (Myocardial INfarction and Depression – Intervention Trial, MIND-IT) geen effect van antidepressiva na een myocard infarct, gedurende een follow-up van 18 maanden (van Melle et al., 2007). De SADHART studie zag wel een trend, maar hadden zij niet genoeg power om de invloed van sertraline (een SSRI) na een myocard infarct te analyseren (Glassman et al., 2002). Daar tegenover staat een studie van Leftheriotis et al. (2010) waarin gunstige effecten van sertraline werden gevonden in non- depressieve patiënten met ischemisch hartfalen. Ook zou het kunnen dat antidepressiva een negatieve invloed hebben via pathways die niet gerelateerd zijn aan depressie (Liu et al., 2013). Zo verhogen tricyclische antidepressiva het risico op een acuut myocard infarct (Cohen et al., 2000) en zorgt behandeling met SSRI bij patiënten met hartfalen voor een hogere mortaliteit (Sherwood et al., 2007).
Omgekeerd zou het ook zo kunnen zijn dat medicatie gebruikt bij hartfalen een effect zou kunnen hebben op het ontwikkelen of verloop van een depressie. Er bestaan verschillende soorten bètablokkers waarvan een hydrofiele bètablokker, bijvoorbeeld atenolol, minder bijwerkingen zou geven in het centraal zenuwstelsel dan een lipofiele bètablokker zoals propranolol. Dit omdat lipofiele stoffen zich makkelijker over de bloed-hersenbarrière kunnen verplaatsen. (Fodor et al., 1987) Deze hypothese wordt ondersteund door een Nederlandse studie waarin patiënten met een hoge bloeddruk een lipofiele bètablokker of geen bètablokker voorgeschreven kregen. Hier werden hogere depressie scores (op basis van de Patient Health Questionnaire 9, PHQ-9) gevonden bij gebruik van een lipofiele bètablokker, dan wanneer geen bètablokker werd gebruikt. (Ringoir et al., 2014) Een studie van van Melle et al. (2006) wijst echter uit dat het voorschrijven van bètablokkers in het eerste jaar na een myocard infarct geen hogere kans geeft op het ontwikkelen van een depressie. Desondanks was er wel een zichtbare trend waar te nemen in de stijging van depressie scores (op basis
11 van Beck Depression Inventory, BDI) bij patiënten die langdurig bètablokkers gebruiken of die een hogere dosis nemen.
Over de effecten van ACE remmers op depressie is nog niet veel bekend. Wel blijken ACE remmers, captopril en enalapril, de cognitieve functies en met name het geheugen te kunnen verbeteren (Mondadori & Etienne, 1990). Hierbij geeft captopril een beter effect dan enalapril. Mogelijk is dit te verklaren door het vermogen van deze stoffen om de bloedhersenbarrière passeert en een effect kan bewerkstelligen in de hersenen. Hoe lipofieler het molecuul, hoe makkelijker dit de bloedhersenbarrière kan passeren. Enalapril is een hydrofiele stof en geeft daarmee minder effect in de hersenen. (Gohlke et al., 1989) Captopril is lipofiel (Berecek & Zhang, 2013) en kan daarom meer effect geven. Hoewel dit verder niet onderzocht is, geven patiënten aan dat ACE remmers hun stemming verhogen (Domeney, 1994).
4. Algehele samenhang
Nu de onderlinge relaties tussen de onderdelen duidelijk zijn komen we tot de samenhang van alle drie onderdelen.
Bij hartfalen vindt een lokale ontsteking plaats, die uit kan breiden naar een systemische ontsteking. Hierbij worden ontstekingsfactoren vrijgegeven, welke de darmwand kunnen beschadigen. Ook ischemie, wat ontstaat als gevolg van een verminderde doorbloeding van de darmen, kan voor beschadiging zorgen. Een beschadigde darmwand heeft een grotere permeabiliteit, waardoor toxinen en metabolieten van bacteriën in de circulatie terecht kunnen komen. Wanneer deze stoffen zich in de circulatie bevinden kunnen zij daar macrofagen en monocyten activeren, welke nog meer ontstekingsfactoren uit zullen scheiden. Ook vindt een verandering in de samenstelling van de darmflora plaats.
Metabolieten en ontstekingsfactoren die vanuit de darm in de circulatie komen kunnen in de hersenen arriveren en de overdracht van neurotransmitters (zoals serotonine) en het gedrag beïnvloeden. Tevens kan de verandering in de samenstelling van de darmflora zorgen voor een verminderde aanmaak van BDNF en metabolisatie van tryptofaan. Omdat tryptofaan de grondstof is voor serotonine, zal dit leiden tot een verminderde aanmaak van serotonine.
Lage concentraties van BDNF en serotonine geven beide onafhankelijk van elkaar aanleiding tot het ontstaan van een depressie.
In Figuur 1 worden zowel de, reeds bekende, directe relaties tussen hartfalen en depressie, als ook bovenstaand besproken route via het microbioom weergegeven in een schema.
12
Figuur 1. Schematisch overzicht van de routes tussen hartfalen en depressie, zowel direct als via het microbioom.
Effecten van GLP-1 zijn in groen weergegeven.
5. Klinische implicaties
De therapieën die eerder zijn besproken werken effectief voor de aandoening waarvoor ze bedoeld zijn – hartfalen dan wel depressie – maar de effecten die de therapie heeft op de overige onderdelen zijn schadelijk, vaak nog niet goed onderzocht of de onderzoeken spreken elkaar tegen. Idealiter zou er een therapie gebruikt worden die gunstige effecten heeft op alle drie onderdelen. Op glucagon-like peptide-1 (GLP-1) gebaseerde therapieën worden al gebruikt voor obesitas en diabetes, maar zou ook hier heel geschikt kunnen zijn.
Zoals eerder besproken is GLP-1 een incretine, een hormoon dat wordt geproduceerd door intestinale L-cellen. In de eerder genoemde studie van Yadav et al. (2013) werden muizen op een hoog vet dieet behandeld met VSL#3, een probiotisch preparaat dat acht levende gevriesdroogde bacteriestammen bevat. Deze bacteriën behoren tot de normale darmflora en het preparaat bevat vier Lactobacillus stammen, drie Bifidobacterium stammen en een Streptococcus. (Chapman et al., 2006) Het toedienen van VSL#3 leidt in muizen tot een verandering in de samenstelling van de darmflora en een verhoging van de hoeveelheid butyraat. De verhoogde hoeveelheid butyraat zorgt voor stimulatie van de intestinale L- cellen, welke vervolgens meer GLP-1 vrijgeven. (Yadav et al., 2013) Als therapie worden tegenwoordig vaak GLP-1 receptor agonisten en dipeptyl peptidase IV (DPP-IV) remmers gebruikt. DPP-IV is een enzym dat GLP-1 afbreekt. DPP-IV remmers zorgen dus voor een verminderde afbraak en leiden zo tot een hogere concentratie GLP-1. (Salles et al., 2015)
13 GLP-1 heeft tevens gunstige effecten op het hart. Omdat het vooralsnog vooral wordt gebruikt voor diabetes, zijn de meeste studies uitgevoerd in diabetici. In deze studies werden GLP-1 receptor agonisten en/of DPP-IV remmers gebruikt. Hieruit blijkt dat GLP-1 een beschermende functie heeft voor het hart. (Sarraju et al., 2016; Takahashi et al., 2015; Velez et al., 2015; White & Baker, 2016) Deze bescherming komt vooral voort uit een verminderde kans op hartfalen door een verminderde invloed van risicofactoren, zoals diabetes, overgewicht en verhoogde bloeddruk (Sarraju et al., 2016; Takahashi et al., 2015).
Ook is een antidepressief effect van GLP-1 gevonden (Anderberg et al., 2016; Kamble et al., 2016; Sharma et al., 2015). GLP-1 wordt niet alleen in intestinale L-cellen geproduceerd, maar ook in het achterbrein en zou hersengebieden kunnen beïnvloeden die betrokken zijn bij emotionele regulatie (Anderberg et al., 2016; Jin et al., 1988). In één studie werden zowel een GLP-1 receptor agonist als een DPP-IV remmer onderzocht in diermodellen. Waarbij sitagliptin (DPP-IV remmer) wel en liraglutide (GLP-1 receptor agonist) geen antidepressief effect teweeg brachten. Beide stoffen zorgden wel voor een verbetering van de cognitie.
(Kamble et al., 2016) GLP-1 en GLP-1 receptor agonisten zouden de serotonine afgifte kunnen stimuleren (Brunetti et al., 2008) en de inflammatoire respons onderdrukken (Teramoto et al., 2011).
In Figuur 1 zijn de effecten van GLP-1 op de besproken relatie in groen weergegeven.
Zowel GLP-1 (Candeias et al., 2015) als GLP-1 receptor agonisten (McClean et al., 2011;
Zanotto et al., 2016) kunnen de bloedhersenbarrière passeren. Dit maakt dat zowel orale toediening van GLP-1 receptor agonisten, als ook het stimuleren van de afgifte van GLP-1 door intestinale L-cellen effecten in de hersenen kunnen bewerkstelligen. Echter wordt perifeer geproduceerd GLP-1, wanneer het vanuit de darm in de poortader terecht komt, snel afgebroken door dipeptidyl peptidase-IV. Dit leidt er toe dat slechts 10% van het geproduceerde GLP-1 de lever kan verlaten. (Candeias et al., 2015) Deze afbraak kan worden tegen gegaan door gebruik van DPP-IV remmers.
14
6. Conclusie en discussie
Hoewel hartfalen en depressie ook direct met elkaar in verband staan is er duidelijk ook invloed van het microbioom. De samenstelling van de darmflora kan worden aangedaan door hartfalen, als ook de darmwand. Door een verslechterde conditie van de darmwand kunnen factoren van de veranderde darmflora hun weg vinden naar de hersenen en daar leiden tot het ontwikkelen van een depressie. Huidige therapie voor individuele onderdelen kan ongunstige effecten hebben op andere schakels en daarom is het van groot belang om een therapie te vinden die zowel hartfalen als depressie aan kan pakken.
GLP-1 zou een interessant target kunnen zijn omdat het samenhangt met de aanwezigheid van zogenoemde ‘goede bacteriën’, het zorgt voor bescherming van het hart en het een antidepressieve werking heeft. Een therapie zou het beste kunnen bestaan uit het toedienen van een GLP-1 receptor agonist of een probioticum of prebioticum dat de samenstelling van de darm aanpast en de eigen aanmaak van GLP-1 stimuleert. Een dergelijke therapie zou veelbelovend kunnen zijn voor patiënten die zowel aan hartfalen als depressie lijden. Wel zou er bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten rekening moeten worden gehouden met eventuele bijwerkingen (Filippatos et al., 2015). Omdat een pro- of prebioticum de eigen productie van GLP-1 kan verhogen, zouden deze therapieën wellicht een betere optie kunnen zijn. Toch zouden deze dan moeten worden vergezeld door een DPP-IV remmer, bij voorkeur in een lage dosis, gezien de snelle afbraak van GLP-1 voordat het de hersenen bereikt. Een therapie op basis van een combinatie van een pro- of prebioticum en een DPP- IV remmer zou ideaal zijn. Hoewel DPP-IV remmers ook kans hebben om enige bijwerkingen met zich mee te brengen, zijn er maar weinig in klinische studies significant gebleken (Richard et al., 2011). Daarnaast zorgt het verhogen van GLP-1 concentraties in het algemeen voor een verhoogde insuline afgifte en een verminderde eetlust (Reimann et al., 2008), wat kan leiden tot gewichtsverlies. Voorzichtigheid is dus geboden bij het voorschrijven van een dergelijke therapie aan patiënten die ondergewicht hebben of die zich aan de ondergrens van gezond gewicht bevinden.
Er zal nog meer onderzoek nodig zijn om deze relatie beter in beeld te kunnen brengen en natuurlijk ook naar de mogelijkheden voor een therapie gericht op GLP-1. Dit onderzoek is van groot belang voor het grote aantal patiënten dat aan hartfalen, depressie of beide lijdt.
Hopelijk kan er in de toekomst snel worden ingegrepen met een passende therapie wanneer één van beide aandoeningen zich voordoet en kan zo het ontwikkelen van de andere aandoening worden voorkomen.
In deze scriptie zijn per schakel, omwille van de omvang, slechts een beperkt aantal therapieën uitgelicht. Mogelijk hebben niet behandelde therapieën andere effecten op de andere schakels. Ook is in het vinden van een geschikte therapie in deze context alleen gefocust op medicamenteuze therapie en zijn mogelijke niet-medicamenteuze therapieën buiten beschouwing gelaten.
15
7. Referenties
Anderberg, R. H., Richard, J. E., Hansson, C., Nissbrandt, H., Bergquist, F., & Skibicka, K. P. (2016). GLP-1 is both anxiogenic and antidepressant; divergent effects of acute and chronic GLP-1 on emotionality.
Psychoneuroendocrinology, 65, 54–66.
Andersson, P., Cederholm, T., Johansson, A. S., &
Palmblad, J. (2002). Captopril-impaired production of tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin- 1beta in human monocytes is associated with altered intracellular distribution of nuclear factor-kappaB. J Lab Clin Med, 140(2), 103–109.
Andoh, A. (2016). Physiological Role of Gut Microbiota for Maintaining Human Health. Digestion, 93(3), 176–
181.
Bear, M. F., Connors, B. W., & Paradiso, M. A. (2007).
Neuroscience: exploring the brain (3rd ed.).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Bercik, P., Denou, E., Collins, J., Jackson, W., Lu, J., Jury, J., … Collins, S. M. (2011). The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology, 141(2), 599–609.
Berecek, K. H., & Zhang, L. (2013). Biochemistry and Cell Biology of Angiotensin-Converting Enzyme and Converting Enzyme Inhibitors. In A. K.
Mukhopadhyay & M. K. Raizada (Eds.), Tissue Renin-Angiotensin Systems: Current Concepts of Local Regulators in Reproductive and Endocrine Organs (pp. 141–168). Springer Science & Business Media.
Blum, A., & Miller, H. (2001). Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure. Annual Review of Medicine, 52, 15–27.
Bogaev, R. C., & Meyers, D. E. (2015). Medical Treatment of Heart Failure and Coronary Heart Disease. In Coronary Artery Disease (1st ed., pp. 533–560).
London: Springer-Verlag.
Borre, Y. E., Moloney, R. D., Clarke, G., Dinan, T. G., &
Cryan, J. F. (2014). The impact of microbiota on brain and behavior: mechanisms & therapeutic potential. Advances in Experimental Medicine and Biology.
Braniste, V., Al-Asmakh, M., Kowal, C., Anuar, F., Abbaspour, A., Tóth, M., … Pettersson, S. (2014).
The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Science Translational Medicine, 6(263), 1–24.
Bravo, J. A., Forsythe, P., Chew, M. V, Escaravage, E., Savignac, H. M., Dinan, T. G., … Cryan, J. F. (2011).
Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(38), 16050–16055.
Brunetti, L., Orlando, G., Recinella, L., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., … Vacca, M. (2008). Glucagon- like peptide 1 (7-36) amide (GLP-1) and exendin-4 stimulate serotonin release in rat hypothalamus.
Peptides, 29(8), 1377–1381.
Candeias, E. M., Sebastião, I. C., Cardoso, S. M., Correia, S. C., Carvalho, C. I., Plácido, A. I., … Duarte, A. I.
(2015). Gut-brain connection: The neuroprotective effects of the anti-diabetic drug liraglutide. World Journal of Diabetes, 6(6), 807–827.
Cani, P. D., Hoste, S., Guiot, Y., & Delzenne, N. M. (2007).
Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats. The British Journal of Nutrition, 98(1), 32–37.
Centraal Bureau voor de Statistiek. (2016a). Gezondheid en zorggebruik; persoonskenmerken. Retrieved March 3, 2016, from
http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?VW=T&D M=SLNL&PA=83005NED&D1=2-32&D2=0- 13&D3=0&D4=l&HD=150430-
1359&HDR=G2,G3,G1&STB=T
Centraal Bureau voor de Statistiek. (2016b). Overledenen;
belangrijke doodsoorzaken (korte lijst), leeftijd, geslacht. Retrieved February 15, 2016, from http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?VW=T&D M=SLnl&PA=7052_95&LA=nl
Centraal Bureau voor de Statistiek. (2016c). Overledenen;
zelfdoding (inwoners), diverse kenmerken.
Retrieved March 3, 2016, from
http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL
&PA=7022GZA
Chapman, T. M., Plosker, G. L., & Figgitt, D. P. (2006).
VSL#3 probiotic mixture: a review of its use in chronic inflammatory bowel diseases. Drugs, 66(10), 1371–1387.
Cohen, H. W., Gibson, G., & Alderman, M. H. (2000).
Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications:
association with use of tricyclic agents. The American Journal of Medicine, 108(1), 2–8.
De Filippo, C., Cavalieri, D., Di Paola, M., Ramazzotti, M., Poullet, J. B., Massart, S., … Lionetti, P. (2010).
Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS, 107(33), 14691 – 14696.
De Mello, W. C., & Danser, A. H. J. (2000). Angiotensin II and the Heart: On the Intracrine Renin-Angiotensin System. Hypertension, 35, 1183–1188.
Desbonnet, L., Clarke, G., Traplin, A., & Al., E. (2015). Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: implications for brain and behaviour. Brain, Behavior and Immunity, 48, 165–173.
Desbonnet, L., Garrett, L., Clarke, G., Bienenstock, J., &
Dinan, T. G. (2008). The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. Journal of Psychiatric Research, 43(2), 164–174.
Desbonnet, L., Garrett, L., Clarke, G., Kiely, B., Cryan, J.
F., & Dinan, T. G. (2010). Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience, 170, 1179–
1188.
16
Dethlefsen, L., Huse, S., Sogin, M. L., & Al., E. (2008). The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biology, 6(11), e280.
Dinan, T. G., Stanton, C., & Cryan, J. F. (2013).
Psychobiotics: A novel class of psychotropic.
Biological Psychiatry.
Domeney, A. M. (1994). Angiotensin converting enzyme inhibitors as potential cognitive enhancing agents.
Journal of Psychiatry & Neuroscience : JPN, 19(1), 46–50.
Ejtahed, H. S., Mohtadi-Nia, J., Homayouni-Rad, A., Niafar, M., Asghari-Jafarabadi, M., & Mofid, V.
(2012). Probiotic yogurt improves antioxidant status in type 2 diabetic patients. Nutrition, 28(5), 539–
543.
Emdin, M., Fatini, C., Mirizzi, G., Poletti, R., Borrelli, C., Prontera, C., … Vergaro, G. (2015). Biomarkers of activation of renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure: how useful, how feasible? Clinica Chimica Acta, 443, 85–93.
Everard, A., Lazarevic, V., Derrien, M., Girard, M., Muccioli, G. G., Neyrinck, A. M., … Cani, P. D.
(2011). Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes, 60(11), 2775–2786.
Evrensel, A., & Ceylan, M. E. (2015). The gut-brain axis:
The missing link in depression. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 13(3), 239–244.
Filippatos, T. D., Panagiotopoulou, T. V., & Elisaf, M. S.
(2015). Adverse Effects of GLP-1 Receptor Agonists. The Review of Diabetc Studies, 11, 202–
230.
Fodor, J. G., Chockalingam, A., Drover, A., Fifield, F., &
Pauls, C. J. (1987). A comparison of the side effects of atenolol and propranolol in the treatment of patients with hypertension. Journal of Clinical Pharmacology, 27(11), 892–901.
Freedland, K. E., Rich, M. W., Skala, J. A., Carney, R. M., Davila-Roman, V. G., & Jaffe, A. S. (2003).
Prevalence of depression in hospitalized patients with congestive heart failure. Psychosomatic Medicine, 65(1), 119–128.
Frishman, W. H., Cheng-Lai, A., & Nawarskas, J. (2005).
Current Cardiovascular Drugs (4th ed.). US: Current Medicine Group.
Gan, X. T., Ettinger, G., Huang, C. X., Burton, J. P., Haist, J. V., Rajapurohitam, V., … Karmazyn, M. (2014).
Probiotic administration attenuates myocardial hypertrophy and heart failure after myocardial infarction in the rat. Circulation: Heart Failure, 7(3), 491–499.
Glassman, A. H., O’Connor, C. M., Califf, R. M., Swedberg, K., Schwartz, P., Bigger, J. T., … Mclvor, M. (2002). Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 288(6), 701–9.
Gohlke, P., Schölkens, B., Henning, R., Urbach, H., &
Unger, T. (1989). Inhibition of converting enzyme in brain tissue and cerebrospinal fluid of rats following chronic oral treatment with the converting enzyme inhibitors ramipril and Hoe 288. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 14(Suppl 4), S32–
S36.
Gottlieb, S. S., Khatta, M., Friedmann, E., Einbinder, L., Katzen, S., Baker, B., … Thomas, S. A. (2004). The influence of age, gender, and race on the
prevalence of depression in heart failure patients. J Am Coll Cardiol, 43(9), 1542–1549.
Hall, J. E., & Guyton, A. C. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Journal of Chemical Information and Modeling (13th ed.).
Philadelphia: Elsevier.
Hooper, L. V, & Gordon, J. I. (2001). Commensal host- bacterial relationships in the gut. Science (New York, N.Y.), 292(5519), 1115–1118.
Jin, S. L., Han, V. K., Simmons, J. G., Towle, a C., Lauder, J. M., & Lund, P. K. (1988). Distribution of glucagonlike peptide I (GLP-I), glucagon, and glicentin in the rat brain: an immunocytochemical study. The Journal of Comparative Neurology, 271, 519–532.
Kamble, M., Gupta, R., Rehan, H. S., & Gupta, L. K.
(2016). Neurobehavioral effects of liraglutide and sitagliptin in experimental models. European Journal of Pharmacology, 774, 64–70.
Khattar, R. S. (2003). Effects of ACE-inhibitors and beta- blockers on left ventricular remodeling in chronic heart failure. Minerva Cardioangiologica, 51(2), 143–154.
Kincaid, E. H., Miller, P. R., Meredith, J. W., & Chang, M.
C. (1998). Enalaprilat improves gut perfusion in critically injured patients. Shock, 9(2), 79–83.
Kitai, T., Kirsop, J., & Tang, W. H. W. (2016). Exploring the Microbiome in Heart Failure. Current Heart Failure Reports.
Leftheriotis, D., Flevari, P., Ikonomidis, I., Douzenis, A., Liapis, C., Paraskevaidis, I., … Kremastinos, D. T.
(2010). The Role of the Selective Serotonin Re- Uptake Inhibitor Sertraline in Nondepressive Patients with Chronic Ischemic Heart Failure: A Preliminary Study. Pacing & Clinical
Electrophysiology, 33(10), 1217–1223. Retrieved from:http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct
=true&db=c8h&AN=2011413816&site=ehost-live Liu, H., Luiten, P. G. M., Eisel, U. L. M., Dejongste, M. J.
L., & Schoemaker, R. G. (2013). Depression after myocardial infarction: TNF-alpha-induced
alterations of the blood-brain barrier and its putative therapeutic implications. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37(4), 561–572.
Lurie, I., Yang, Y., Haynes, K., Mamtani, R., & Boursi, B.
(2015). Antibiotic Exposure and the Risk for Depression, Anxiety, or Psychosis: A Nested Case- Control Study. J Clin Psychiatry, 76(11), 1522–
1528.
Lyte, M., Varcoe, J. J., & Bailey, M. T. (1998). Anxiogenic effect of subclinical bacterial infection in mice in the absence of overt immune activation. Physiology and Behaviour, 65, 63–68.
17
Mahmood, S. S., & Wang, T. J. (2013). The epidemiology of congestive heart failure: the Framingham Heart Study perspective. Global Heart.
Mark, K. S., & Miller, D. W. (1999). Increased permeability of primary cultured brain microvessel endothelial cell monolayers following TNF-alpha exposure. Life Sciences, 64(21), 1941–53.
Martinowich, K., Manji, H. K., & Lu, B. (2007). New insights into BDNF function in depression and anxiety.
Nature Neuroscience, 10(9), 1089–1093.
McClean, P. L., Parthsarathy, V., Faivre, E., & Hölscher, C.
(2011). The Diabetes Drug Liraglutide Prevents Degenerative Processes in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Neurobiology of Disease, 31(17), 6587–6594.
Messaoudi, M., Lalonde, R., Violle, N., Javelot, H., Desor, D., Nejdi, A., … Cazaubiel, J.-M. (2011).
Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. The British Journal of Nutrition, 105(5), 755–764.
Messaoudi, M., Violle, N., Bisson, J. F., Desor, D., Javelot, H., & Rougeot, C. (2011). Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in healthy human volunteers. Gut Microbes, 2(4), 256–261.
Mondadori, C., & Etienne, P. (1990). Nootropic effects of ACE inhibitors in mice. Psychopharmacology, 100, 301–307.
Müller, N., Myint, A. M., & Schwarz, M. J. (2011).
Inflammatory biomarkers and depression.
Neurotoxicity Research, 19(2), 308–318.
Murphy, E. F., Cotter, P. D., Hogan, A., O’Sullivan, O., Joyce, A., Fouhy, F., … Shanahan, F. (2013).
Divergent metabolic outcomes arising from targeted manipulation of the gut microbiota in diet-induced obesity. Gut, 62(2), 220–226.
Nair, N., Farmer, C., Gongora, E., & Dehmer, G. J. (2012).
Commonality between depression and heart failure.
American Journal of Cardiology, 109(5), 768–772.
Retrieved from
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.10.039 Neves, A. L., Chilloux, J., Sarafian, M. H., Rahim, M. B. A.,
Boulange, C. L., & Dumas, M. E. (2015). The microbiome and its pharmacological targets:
Therapeutic avenues in cardiometabolic diseases.
Current Opinion in Pharmacology, 25, 36–44.
Parissis, J. T., Fountoulaki, K., Paraskevaidis, I., &
Kremastinos, D. (2005). Depression in chronic heart failure: novel pathophysiological mechanisms and therapeutic approaches. Expert Opinion on Investigational Drugs, 14(5), 567–577.
Pepper, G. S., & Lee, R. W. (1999). Sympathetic activation in heart failure and its treatment with beta-blockade.
Archives of Internal Medicine, 159(3), 225–234.
Pérez-Paramo, M., Muñoz, J., Albillos, A., Freile, I., Portero, F., Santos, M., & Ortiz-Berrocal, J. (2000).
Effect of propranolol on the factors promoting bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites.
Hepatology, 31(1), 43–48.
Plotsky, P. M., Owens, M. J., & Nemeroff, C. B. (1998).
Psychoneuroendocrinology of depression:
Hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Psychiatric Clinics of North America.
Pongratz, G., & Straub, R. H. (2014). The sympathetic nervous response in inflammation. Arthritis Research & Therapy, 16(504), 1–12.
Raison, C. L., Capuron, L., & Miller, A. H. (2006).
Cytokines sing the blues: Inflammation and the pathogenesis of depression. Trends in Immunology.
Ranganathan, N., Ranganathan, P., Friedman, E. A., Joseph, A., Delano, B., Goldfarb, D. S., … Musso, C. G. (2010). Pilot study of probiotic dietary supplementation for promoting healthy kidney function in patients with chronic kidney disease.
Advances in Therapy, 27(9), 634–647.
Reimann, F., Habib, A. M., Tolhurst, G., Parker, H. E., Rogers, G. J., & Gribble, F. M. (2008). Glucose Sensing in L Cells: A Primary Cell Study. Cell Metabolism, 8(6), 532–539.
Richard, K. R., Shelburne, J. S., & Kirk, J. K. (2011).
Tolerability of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: A Review. Clinical Therapeutics, 33(11), 1609–1629.
Ringoir, L., Pedersen, S. S., Widdershoven, J. W. M. G., Pouwer, F., Keyzer, J. M. L., Romeijnders, A. C., &
Pop, V. J. M. (2014). Beta-blockers and depression in elderly hypertension patients in primary care.
Family Medicine, 46(6), 447–453.
Rozzini, R., Sabatini, T., Frisoni, G. B., & Trabucchi, M.
(2002). Depression and major outcomes in older patients with heart failure. Archives of Internal Medicine, 162(3), 362–364.
Salles, T., Santos, L., Barauna, V., & Girardi, A. (2015).
Potential Role of Dipeptidyl Peptidase IV in the Pathophysiology of Heart Failure. International Journal of Molecular Sciences, 16(2), 4226–4249.
Sandek, A., Bauditz, J., Swidsinski, A., Buhner, S., Weber- Eibel, J., von Haehling, S., … Anker, S. D. (2007).
Altered Intestinal Function in Patients With Chronic Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology, 50(16), 1561–1569.
Sandek, A., Rauchhaus, M., Anker, S. D., & von Haehling, S. (2008). The emerging role of the gut in chronic heart failure. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 11(5), 632–9.
Sarraju, A., Kim, S. H., & Knowles, J. W. (2016).
Cardiometabolic Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Agonists. Current Atherosclerose Reports, 18(7).
Savage, D. C. (1977). Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annual Review of Microbiology, 31(70), 107–133.
Schmidt, C. (2015). Mental health: Thinking from the gut.
Nature, 518(7540), S12–S15.
Sharma, A. N., Ligade, S. S., Sharma, J. N., Shukla, P., Elased, K. M., & Lucot, J. B. (2015). GLP-1 receptor agonist liraglutide reverses long-term atypical antipsychotic treatment associated behavioral depression and metabolic abnormalities in rats.
Metabolic Brain Disease, 30, 519–527.
18
Sherwin, E., Rea, K., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2016). A gut (microbiome) feeling about the brain. Current Opinion in Gastroenterology, 32(2), 96–102.
Sherwood, A., Blumenthal, J. a, Trivedi, R., Johnson, K.
S., O’Connor, C. M., Adams, K. F., … Hinderliter, A.
L. (2007). Relationship of depression to death or hospitalization in patients with heart failure.
Archives of Internal Medicine, 167(4), 367–373.
Sluiter, W., Pietersma, A., Lamers, J. M., & Koster, J. F.
(1993). Leukocyte adhesion molecules on the vascular endothelium: their role in the pathogenesis of cardiovascular disease and the mechanisms underlying their expression. J Cardiovasc Pharmacol, 22 Suppl 4, S37–44.
Sobol, C. V. (2014). How Microbiome Impact on the Cardiovascular System. Journal of Clinical Trials in Cardiology, 1(1), 1–4.
Swedberg, K., Hjalmarson, A., Waagstein, F., & Wallentin, I. (1980). Beneficial effects of long-term beta- blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J, 44(2), 117–133.
Takahashi, A., Ihara, M., Yamazaki, S., Asanuma, H., Asakura, M., & Kitakaze, M. (2015). Impact of Either GLP-1 Agonists or DPP-4 Inhibitors on
Pathophysiology of Heart Failure. International Heart Journal, 56, 372–376.
Tang, W. H. W., Wang, Z., Fan, Y., Levison, B., Hazen, J.
E., Donahue, L. M., … Hazen, S. L. (2014).
Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N- oxide in patients with heart failure: refining the gut hypothesis. American College of Cardiology, 64(18), 1908–1914.
Tang, W. H. W., Wang, Z., Levison, B. S., Koeth, R. A., Britt, E. B., Fu, X., … Hazen, S. L. (2013). Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. The New England Journal of Medicine, 368(17), 1575–84.
Ter Horst, G. J., Nagel, J. G., De Jongste, M. J. L., & Van Der Werf, Y. D. (1997). Selective blood–brain barrier dysfunction after intravenous injections of rTNFa in the rat. In A. Teelken & J. Korf (Eds.), Neurochemistry: Cellular, Molecular and Clinical Aspects (pp. 141–146). New York: Plenum.
Teramoto, S., Miyamoto, N., Yatomi, K., Tanaka, Y., Oishi, H., Arai, H., … Urabe, T. (2011). Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, provides neuroprotection in mice transient focal cerebral ischemia. Journal of Cerebral Blood Flow &
Metabolism, 31(8), 1696–1705.
Tousoulis, D., Antonopoulos, A. S., Antoniades, C., Saldari, C., Stefanadi, E., Siasos, G., … Stefanadis, C. (2010). Role of depression in heart failure - Choosing the right antidepressive treatment.
International Journal of Cardiology, 140(1), 12–18.
Van der Werf, Y. D., De Jongste, M. J. L., & Ter Horst, G.
J. (1995). The immune system mediates blood-brain barrier damage; Possible implications for
pathophysiology of neuropsychiatric illnesses. Acta Neuropsychiatrica, 7(4), 114–121.
van Melle, J. P., de Jonge, P., Honig, A., Schene, A. H., Kuyper, A. M. G., Crijns, H. J. G. M., … Ormel, J.
(2007). Effects of antidepressant treatment following myocardial infarction. The British Journal of Psychiatry : The Journal of Mental Science, 190, 460–466.
van Melle, J. P., Verbeek, D. E. P., van den Berg, M. P., Ormel, J., van der Linde, M. R., & de Jonge, P.
(2006). Beta-Blockers and Depression After Myocardial Infarction. A Multicenter Prospective Study. Journal of the American College of Cardiology, 48(11), 2209–2214.
Velez, M., Peterson, E. L., Wells, K., Swadia, T., Sabbah, H. N., Williams, L. K., & Lanfear, D. E. (2015).
Association of antidiabetic medications targeting the glucagon-like peptide 1 pathway and heart failure events in patients with diabetes. Journal of Cardiac Failure, 21(1), 2–8.
Waagstein, F., Hjalmarson, A., Varnauskas, E., &
Wallentin, I. (1975). Effect of chronic beta- adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. British Heart Journal, 37(10), 1022–1036.
Wallenborn, J., & Angermann, C. E. (2013). Comorbid depression in heart failure. Herz, 38(6), 587–596.
Wang, F., Li, Q., He, Q., Geng, Y., Tang, C., Wang, C., &
Li, J. (2013). Temporal variations of the ileal microbiota in intestinal ischemia and reperfusion.
Shock, 39(1), 96–103.
White, W. B., & Baker, W. L. (2016). Cardiovascular Effects of Incretin-Based Therapies. Annual Review of Medicine, 67, 245–260.
Yadav, H., Lee, J. H., Lloyd, J., Walter, P., & Rane, S. G.
(2013). Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. Journal of Biological Chemistry, 288(35), 25088–25097.
Zanotto, C., Simão, F., Gasparin, M. S., Biasibetti, R., Tortorelli, L. S., Nardin, P., & Gonçalves, C.-A.
(2016). Exendin-4 Reverses Biochemical and Functional Alterations in the Blood–Brain and Blood–CSF Barriers in Diabetic Rats. Molecular Neurobiology, [Epub ahea.
