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Dentritic cells and the battle against arthritis Duivenvoorde, L.M. van

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(1)Dentritic cells and the battle against arthritis Duivenvoorde, L.M. van. Citation Duivenvoorde, L. M. van. (2007, October 10). Dentritic cells and the battle against arthritis. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12372 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12372. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) Chapter 4. Immature Dendritic Cells Suppress Collagen-Induced Arthritis By In Vivo Expansion Of CD49b+ Regulatory T Cells. Leonie van Duivenvoorde, Louis-Marie Charbonnier, Florence Apparailly, Céline Cantos, Wanda Han, Danièle Noël, Christophe Duperray, Tom Huizinga, René Toes, Christian Jorgensen, and Pascale Louis-Plence Journal of Immunology 2006 Sep 15; 177(6):3806-3813.

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Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

Habets KLL, Van Puijvelde GHM, van Duivenvoorde LM, Litjes REJN, van Wanrooij EJA, van Berkel TJC, Toes R, Kuiper J: Immunomodulation with OCH- primed dendritic cells

Gezien de beperkte ruimte in de Senaatskamer is het bijwonen van de promotie alleen mogelijk op vertoon van een toegangsbewijs, welke kan worden aangevraagd bij de paranimfen.

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