Metabole disfunctie en de ontwikkeling van de ziekte van
Alzheimer
Gijs Bijl
Augustus 2010
Afdelingen: Moleculaire Neurobiologie & Neuroëndocrinologie Begeleiders: prof. dr. U.L.M. Eisel & prof. dr. G. van Dijk
Samenvatting
Er bestaat een verband tussen het metabool syndroom en neurodegeneratieve aandoeningen. Met name de correlatie tussen type 2 diabetes mellitus en de ziekte van Alzheimer wordt steeds meer onderzocht. Insuline resistentie ligt ten grondslag aan van de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus. Ook het hersenweefsels van patiënten met de ziekte van Alzheimer vertoont insuline hiervan zijn o.a de een ontwikkeling van amyloide plaques en de aanwezigheid van advanced glycation endproducts. Een nog weinig onderzocht aspect in de ontwikkeling van zowel diabetes als de ziekte van Alzheimer is, de rol van mitochondriale disfunctie en dan met name de werking van uncoupling proteins.
Door mitochondriale disfunctie is er sprake van een verhoogde productie van reactive oxygen species, welke DNA-‐schade aanrichten. Bij de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus leiden reactive oxygen species tot een verminderde werking van de insuline producerende β-‐cellen van de pancreas en in de hersenen tot neurodegeneratie. Type 2 diabetes leidt tot hyperglykemie en beïnvloedt hiermee de blood brain barrier. Dit kan weer gevolgen hebben voor de werking van astrocyten. Uncoupling proteins hebben een regulerende werking bij de productie van reactive oxygen species. Een verhoogde expressie van UCP2 leidt tot ontwikkeling van type 2 diabetes en een verlaging van reactive oxygen species.
Inhoudsopgave
Pagina
Samenvatting 2
Inhoudsopgave 3
Inleiding 4
Het Metabool Syndroom en de ontwikkeling 5 van type 2 diabetes mellitus
Metabool syndroom: een verzameling van 5 eigenschappen
Insuline resistentie 5
Type 2 diabetes mellitus 5 Type 2 diabetes mellitus en de blood brain barrier 6
Advanced glycation endproducts 6
De ziekte van Alzheimer 7
Algemene eigenschappen 7
Amyloid-β peptide 7
Fosforylatie van tau 8
Insuline in het centraal zenuwstelsel 8 Insuline resistentie in de hersenen 9
Astrocyten 9
Links tussen type 2 diabetes mellitus en 10 de ziekte van Alzheimer
Overeenkomsten en verhoogd risico 10
Mitochondriale disfunctie 11
Reactive Oxygen Species 11
De rol van Uncoupling proteins in type 2 diabetes mellitus 12 en Alzheimer’s disease
Uncoupling Proteins 12
Uncoupling Proteins en type 2 diabetes mellitus 12 Uncoupling proteins en de ziekte van Alzheimer 13 Conclusies en speculaties 15
Referenties 17
Inleiding
Tegenwoordig worden mensen gemiddeld ouder dan vroeger. Dit klinkt als een mooi gegeven, maar het kan ook problemen met zich meebrengen. Op dit moment moet de medische wereld vaak de strijd aangegaan met dementie. Eén van de vormen van dementie is de ziekte van Alzheimer en het aantal patiënten met deze ziekte neemt gestaag toe.
Een andere ziekte, die veel terug te vinden is in de westerse wereld, is diabetes type 2. Deze metabole stoornis lijkt van invloed te zijn op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Diabetes lijkt een ziekte waar vooral de westerse wereld onder leidt. Regiospecifieke onderzoeken laten zien dat de prevalentie van type 2 diabetes onder de Japanse bevolking significant lager ligt.
Daar de eetgewoontes van de Japanse bevolking veel verschillen vertonen met die van de bevolking van de westerse wereld, rijst het vermoeden dat eetgewoontes mogelijk een rol spelen in de ontwikkeling van type 2 diabetes. Dit kan voor de voedingsindustrie een zeer interessante factor zijn om op in te spelen.
Het doel van dit onderzoek is het onderzoeken van het eventuele verband tussen type 2 diabetes mellitus en de ziekte van Alzheimer. Daarin staan de volgende vragen centraal:
Hoofdvraag:
Wat is het gevolg van metabole disfunctie op de ontwikkeling en progressie van de ziekte van Alzheimer?
De focus van dit onderzoek zal liggen op de vermeende link tussen type 2 diabetes mellitus en de ontwikkeling en progressie van Alzheimer. Daarbij zal dieper worden ingegaan op mitochondriale disfunctie en uncoupling proteins.
Deelvragen:
• Wat is metabole disfunctie?
• Wat houdt type 2 diabetes in?
• Wat houdt de ziekte van Alzheimer in?
• Bestaat er verband tussen type 2 diabetes mellitus en de ziekte van Alzheimer ? Zo ja, welk verband?
• Wat is mitochondriale disfunctie?
• Wat is de functie van uncoupling proteins?
Het Metabool Syndroom en de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus Metabool syndroom: een verzameling van eigenschappen
Het Metabool Syndroom (MetS) is een verzameling van eigenschappen die het risico op cardiovasculaire ziekten en diabetes verhoogt. Ongeveer zestig jaar gelden is dit syndroom voor het eerst beschreven, maar nog steeds is er geen consensus over de definitie van dit syndroom. Verschillende instanties hanteren eigen definities om MetS vast te stellen. Toch is er een aantal eigenschappen van MetS, die algemeen erkend worden. Deze eigenschappen zijn: een hoge
bloeddruk, een hoge bloedsuikerspiegel, een hoog triglyceride gehalte en
overgewicht1. De verschillende instanties hanteren elk hun eigen eenheden voor de genoemde waardes om vast te stellen dat iemand een dergelijk syndroom heeft ontwikkeld. Verschillende cohort onderzoeken hebben aangetoond dat MetS de kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten verhoogt. Ook zijn er verschillende onderzoeken die laten zien dat MetS tot een groter risico leidt in de ontwikkeling van Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)2,3.
Insuline resistentie
Een eigenschap die ook lijkt samen te hangen met MetS is insuline resistentie.
Tijdens insuline resistentie is insuline niet meer voldoende in staat om de bloedsuikerspiegel te verlagen via een verhoging van de opname van glucose door weefsels en door onderdrukking van de glucoseproductie van de lever4. Hierdoor onderstaat er een hyperglykemie. Insuline resistentie kan worden veroorzaakt door erfelijke factoren of door levensstijl. Zo kunnen vrije vetzuren, die veel aanwezig zijn in obese personen, de werking van insuline inhiberen in de onderdrukking van hepatische glucoseproductie.
Bij insuline resistentie zijn de insulinereceptoren minder gevoelig zijn voor insuline. Een defect in de signaaltransductie van weefsels is het gevolg. Voor glucose opname door spier-‐ of vetweefsel wordt gebruik gemaakt van een specifieke pathway waarbij de insulinereceptor een rol speelt in de translocatie van het glucose transpoter eiwit GLUT4 in het insuline signaal transductie systeem. Bij insuline resistentie kan onder andere een defect in deze translocatie een rol spelen, maar er zijn meerdere oorzaken voor insuline resistentie5. Zo kunnen in deze pathway ook andere eiwitten of processen verstoord zijn of er kunnen wijzigingen zijn in de expressie of affiniteit van de insuline receptor.
Type 2 diabetes mellitus
Type 2 diabetes mellitus kent grote verschillen in prevalentie in de verschillende regio’s van de wereld. Zo komt T2DM veel voor in het Midden-‐
Oosten en in de westerse wereld, terwijl in een land als Japan dit getal een stuk lager ligt6. Door insuline resistentie kan zich uiteindelijk T2DM zich ontwikkelen4. Doordat cellen, door insuline resistentie, minder in staat zijn glucose op te nemen, wordt er door de ß-‐cellen van Langerhans meer insuline geproduceerd. Alsnog is door deze verhoging van de insulineconcentratie, insuline niet in staat het glucosetekort van de weefsels op te lossen. De perifere insuline concentratie kan dan toenemen met hyperinsulinemie als gevolg.
Uiteindelijk kan dit weer tot de ontwikkeling van T2DM leiden7. Door T2DM neemt de ß-‐cel functie van de pancreas af en daardoor neemt ook de insuline secretie van de ß-‐cellen af.
In patiënten met T2DM worden vaak amyloid afzettingen gevonden rond de pancreas cellen. Dit amyloid, islet amyloid polypeptide (IAPP), wordt gevormd in de ß-‐cellen in eenzelfde proces dat lijkt op da van de vorming van insuline. Door de vorming van afzettingen is de door glucose gestimuleerde insuline secretie van de ß-‐cellen geïnhibeerd. IAPP kan dus bijdragen aan de ontwikkeling van T2DM8. Door gebruik te maken van autoantibodies is aangetoond dat het serum gehalte van amyloid ß daadwerkelijk is toegenomen in patiënten met T2DM9.
Type 2 diabetes en de Blood-Brain Barrier
Verschillende onderzoeken laten zien dat de permeabiliteit van de Blood-‐
Brain Barrier (BBB) bij patiënten met T2DM is toegenomen10. Eén van de stoffen waar de BBB minder permeabel voor wordt is insuline11. Het is duidelijk dat T2DM een effect heeft op de BBB, maar nog niet alles is hiervan duidelijk en dient nog verder onderzocht te worden. In ieder geval is wel duidelijk ieder geval dat transport en barrier eigenschappen veranderd zijn door T2DM. Hoe deze aandoening de homeostase, immunologie en het metabolisme van de BBB beïnvloedt, is vooralsnog nog onduidelijk12.
Advanced glycation endproducts
Advanced glycation endproducts (AGEs) zijn onherstelbaar beschadigde eiwitten. Dit komt door degeneratie van die eiwitten waarbij er suikergroepen binden aan dat eiwit. Dit kan zich voordoen onder invloed van een hoge bloedsuikerspiegel.
AGEs ontstaan als gevolg van de reactie van reducering van suikers en andere niet-‐koolstof structuren met aminogroepen. Dit gebeurt niet alleen bij eiwitten maar ook bij lipiden en nucleine zuren. AGE is schadelijk voor de mens omdat hierdoor de oorspronkelijke functie van het eiwit verloren is gegaan, waardoor het een inflammatoire respons kan oproepen na binden met specifieke receptoren zoals RAGE. Eén van de pathways van RAGE is via de inflammatoire NF-‐κb pathway13. Via deze weg blijft de cel in een inflammatie toestand en wordt RAGE expressie verhoogd14. Een verhoogde concentratie van AGE is gevonden in ouderen en in patiënten met diabetes.
Pancreas cellen beschikken over RAGE en er is een verhoogde expressie van RAGE gevonden in pancreas cellen die met AGE behandeld zijn. AGE zou apoptose van β-‐cellen induceren en kan zo bijdragen aan ontwikkeling of verdere progessie van T2DM. Er wordt verder verondersteld dat AGEs de functie van β-‐cellen in de pancreas verslechtert onder invloed van langdurige hyperglykemie15.
De ziekte van Alzheimer
Algemene eigenschappen
De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurondegeneratieve aandoening, die wordt gekenmerkt door gekenmerkt door neurodegeneratie in de hersencortex, de vorming van neurofibrillaire tangles (NFT) en “senile plaques” vooral in de vorm van amyloide plaques. Vooral de vorming van amyloide plaques draagt bij aan de degeneratie van de neuronen. Deze amyloide plaques worden vooral gevormd door een extracellulaire agglomeratie van amyloid-‐β peptide (Aβ). NFT ontstaan door de afbraak van de microtubuli. Dit wordt veroorzaakt door aggregatie van hypergefosforyleerd tau eiwit. Tau is nodig voor een normale opbouw van de microtubulus.
Amyloid-β peptide
Aβ is veel teruggevonden in hersenen van patiënten met AD en is daarom al decennia lang het subject van onderzoek naar de oorzaken van neurodegeneratie. Amyloid-‐β peptide is afkomstig van het transmembraan Amyloid Precursor Protein (APP). Door het enzymatisch knippen van APP kunnen verschillende producten ontstaan. Door knippen met beta-‐ en gamma secretase ontstaat Aβ. In gezonde hersenen is de vorming van Aβ geen probleem, er zijn immers genoeg en eiwitten die fungeren als Aβ proteases, voorbeelden daarvan zijn insulin degrading enzym (IDE), neprilysine (NEP) en plasmine. Er komen verschillende isoformen voor van Aβ, maar tijdens AD is deze verhouding verstoord. Normaliter bestaat de in het lichaam aanwezige Aβ voor 90% uit Aβ isovorm-‐40 en voor ongeveer 10% uit Aβ isovorm-‐42. In patienten met AD is deze verhouding ongeveer 50/5016,17. Er bestaat ook de hypothese dat Aβ, naast de vorming van amyloide plaques in staat is tot het vormen van ion kanalen.
Deze kanalen zijn in staat de homeostase van ionen Deze kanalen zijn in staat de homeostase van ionen, met name die van Ca2+, te verstoren16.
Insuline heeft verschillende functies in het centraal zenuwstelsel zoals het bewerkstelligen van neuronengroei, proliferatie, differentiatie. Insuline verhoogt daarnaast het amyloid precursor protein metabolisme en daarmee ook de Aβ afgifte. Bij verstoorde insuline waarneming van de cellen vermindert deze afgigte dus ook. Door een verhoging van de perifere insuline levels i.e. hyperinsulemia neemt het transport van insuline over de blood brain barrier af. Dit leidt tot een verhoogde concentratie van Aβ42, een sterk aggregerende isovorm van amyloid beta18. Aβ vormt uiteindelijk zelf en in mindere mate met andere stoffen zogenaamde ”senile plaques”. Door deze plaques neemt de signaaltransductie van neuronen en astrocyten sterk af wat tot dusdanige complicaties leidt dat voornoemde zenuwcellen daardoor te gronde gaan.
Figuur 1: (Erol, A. 2009) door een verlaagde transport van insuline over de blood brain barrier, ondanks een extreem verhoogde insuline concentratie, is er sprake van een verlaagde concentratie van insuline in de hersenen. Een verstoorde pathway van PI3K/Akt is er geen inhibitie van FOXO en GSK3. Dit leidt naast een verhoogde produtie van Amyloid beta ook tot hyperfosforylatie van tau. Door een verstoorde insuline signaling van de astrocyten neemt productie van reactive oxygen species ook nog eens toe. Al deze factoren leiden tot apoptose19.
Fosforylatie van tau
Een verlaagde insuline concentratie in de hersenen verhoogt de fosforylatie van tau via een verstoorde PI3kinase/AKT pathway en dit verhoogt de GSK3β activatie18. In AD hersenen is er een verstoring van de insuline signaal transductie. Dit leidt tot inhibitie van het glucose metabolisme, ATP formatie en een verstoorde PI3-‐kinase signaling. PI3 kinase is betrokken bij celproliferatie, differentiatie, cel groei e.d. Dit zorgt verder in de pathway voor een downregulatie van PKB wat een gebrek aan inhibitie van GSK3β en een fosforylatie van tau tot gevolg heeft19,20, zoals te zien is in figuur 1.
Insuline in het centraal zenuwstelsel
Insuline speelt een belangrijke rol bij diverse hersenfuncties, waaronder het geheugen. Zo is gebleken dat een verhoging van de insuline concentratie, via intranasale insuline toediening, de geheugenfuncties verbetert21. Al eerder werd aangegeven dat insuline een functie vervult in het metabolisme van Aβ. Een overdadige insulineconcentratie in de hersenen zorgt voor een gelijktijdige verhoging van Aβ en inflammatoire agents. De verhoging van Aβ neemt toe door leeftijd en obesitas22.
Een onderzoek van Craft et al. liet zien dat er sprake is van abnormale insuline waardes in de cerebrospinale vloeistof van patiënten met AD23. Een andere onderzoek laat daarentegen zien dat er geen verschil bestaat tussen insuline concentratie in de cerebrospinale vloeistof van patiënten met AD en gezonde individuen24. Maar door onder andere het wegvangen van insuline en/of door insuline resistentie in de hersenen is er in ieder geval sprake van een verlaagde signaling van insuline. Insuline wordt in de hersenen weggevangen door het insulin degrading enzym, maar door competitie van insuline met Aβ zou het mogelijk kunnen zijn dat de insuline concentratie toeneemt wanneer er meer Aβ aanwezig is in de hersenen25.
Insuline resistentie in de hersenen
In patiënten met AD is ook insuline resistentie van de hersencellen aangetoond. Hier bleken hersencellen minder gevoelig te zijn voor insuline en daarom wordt in sommige onderzoeken gesproken over een ontwikkeling van type 3 diabetes26.
Door deze insuline resistentie is het metabolisme van neuronen, astrocyten en andere hersencellen onder meer verstoord door een defect in de glucose-‐
opname. Dit defect van glucose opname kan uiteindelijk leiden tot neurodegeneratie. Sommige inflammatoire processen leiden tot de ontwikkeling van insuline resistentie, een voorbeeld hiervan is via de NF kappa B pathway. Dit vindt zowel in de perifere weefsels plaats als in astrocyten13.
Door een chronische insulinemie wordt de centrale insulineconcentratie verlaagd. Dit leidt tot een verlaagde glucose opname van de astrocyten. Een overdaad aan leptine en glucose (gevolgen van insuline resistentie) kan de energievoorziening van astrocyten extra benadelen. Tegelijkertijd vindt er een inhibitie plaats van AMP kinases in astrocyten. Dit leidt tot verdere inflammatie.27
Astrocyten
Wanneer het gaat om de ontwikkeling en progressie van AD is er reeds veel onderzocht aan neuronen, maar in mindere mate aan astrocyten. Dit terwijl astrocyten een belangrijke ondersteunende functie vervullen voor neuronen.
Astrocyten zijn stervormige glia cellen. Zij hebben een ondersteunde functie voor neuronen. Ze staan in direct contact met de endotheel cellen van de BBB.
Astrocyten hebben dan ook een regulerende werking bij de BBB voor neuronen.
Astrocyten en neuronen staan in hecht metabool contact met elkaar door uitwisseling van verschillende neurotransmitters. Aan dit contact dragen ook bepaalde andere belangrijke structuren bij28.
Astrocyten staan in direct contact met elkaar via gap junctions. Via deze gap junctions vindt er uitwisseling plaats van verschillende structuren. Onder invloed van hyperglykemie neemt de communicatie tussen de astrocyten via de gap junctions af. Dit was getest door het verschil in uitwisseling te meten van astrocyten. De ene groep astrocyten was gekweekt met een 15-‐20 mmol/L glucoseoplossing en de andere met een 5.5 mmol/L glucoseoplossing. De astrocyten in 15-‐20 mmol/L glucose oplossing vertoonden een verminderde uitwisseling. Er wordt gesuggereerd dat dit een eerste selectieve gebeurtenis kan
zijn van een door diabetes geïnduceerde ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer29.
Astrocyten blijken Aβ-‐42 op te bouwen afkomstig vanuit de neuronen en daardoor ontstaan er amyloide plaques binnen de astrocyten. Dit is geconstateerd aan de hand van co-‐localisatie van neuronspecifieke eiwitten.
Dergelijke astrocyten gaan uiteindelijk over in lysis waardoor er extracellulaire amyloide plaques ontstaan. Dit draagt bij aan de AD pathologie30.
Links tussen type 2 diabetes mellitus en de ziekte van Alzheimer
Overeenkomsten en verhoogd risico
Door overeenkomsten in de pathologie van T2DM en AD bestaat de indruk dat deze twee ziekten aan elkaar gerelateerd zijn. Verschillende onderzoeken hebben deze relatie aangetoond31,32, maar er zijn ook onderzoeken waaruit dit verband niet direct op te maken valt33. Een heel duidelijke correlatie tussen diabetes en Alzheimer is onder andere onderzocht in de Rotterdam studie. Daar bleek dat patiënten met T2DM twee keer zoveel kans hebben op het ontwikkelen van Alzheimer dan de controle groep34. Verder kan AD geassocieerd zijn met MetS. Dit is gebleken uit een breed populatie-‐onderzoek35 en uit een populatie-‐
onderzoek onder ouderen36. Het is echter nog niet duidelijk op welke manier MetS de ontwikkeling van AD beïnvloedt.
Beide ziektebeelden vertonen een aantal overeenkomsten: bij beide is er sprake van processen die bijdragen aan een verstoord glucosemetabolisme, verhoogde oxidatieve stress, insuline resistentie en amyloidgenese. Voornoemde processen dragen bij aan een overlappende pathologie. Daardoor vertonen de symptomen van deze ziekten grote overeenkomst37.
Patiënten met diabetes lijken een verhoogde kans te hebben op de ontwikkeling van AD doordat AGEs zich opbouwen in neurofibrilaire tangels en in amyloide plaques in AD hersenen38. Ook het feit dat butyrylcholinesterase en acetylcholinesterase gerelateerde eiwitten veel gevonden worden bij zowel patiënten met AD als bij patiënten met diabetes versterkt het beeld van een link tussen beide ziektes. Mogelijk spelen ze een etiologische rol door het beïnvloeden van insuline resistentie en lipide metabolisme39.
Recentelijk zijn er ook onderzoeken gedaan aan de hand van calorie-‐inname:
uit dierproeven blijkt dat een hoge calorie intake in de vorm van verzadigd vet het AD type van amyloide plaquevorming verhoogt, terwijl een calorierestrictie deze juist verhindert40.
Mitochondriale disfunctie
Mitochondriale disfunctie is aangetoond in AD hersenen en leidt tot een verstoord energie metabolisme van astrocyten en de neuronen. DNA schade in astrocyten kan aangetoond worden door γH2AX, de schade hoeft niet specifiek veroorzaakt te zijn door ROS41. Mitochondriale disfunctie wordt gezien als een belangrijke oorzaak van overdadige ROS productie. Mitochondriale disfunctie is mede verantwoordelijk voor neuronale degeneratie en apoptose 42.
Aβ veroorzaakt het verlies van mitochondriaal potentieel in astrocyten, maar niet in neuronen. Het blijkt dat inhibitie van NADHP oxidase in astrocyten de vorming van ROS onder invloed van Aβ blokkeert en mitochondriale depolarisatie voorkomt. Aβ peptiden induceren daarmee mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress43. Verder zou Aβ accumuleren in de mitochondrie, alwaar het bindt met alcohol-‐dehydrogenase. Deze interactie verstoort het normale energie metabolisme van de mitochondrie 44.
Een verstoorde mitochondriale functie leidt tot insuline resistentie in myocyten en adipocyten ten gevolge van onvoldoende energievoorziening of een defect in de insuline signalering. Door inhibitie van respiratie en oxidatieve fosforylering werd de respons van adipocyten op insuline verstoord45.
Verschillende studies hebben mitochondriale disfunctie aangetoond in skelet spiercellen van patiënten met T2DM en in die van mensen, nog voordat deze T2DM ontwikkelden. Ze vonden vooral een lager aantal mitochondriën per cel.
Mogelijk is hier sprake van een verlaagde functionaliteit per mitochondrie46.
Reactive Oxygen Species
De hersenen hebben door hun aanzienlijke zuurstofverbruik een grote oxidatieve capaciteit. hun vermogen om oxidatieve stress aan te kunnen is echter laag. De grootste intracellulaire bron van Reactive Oxgen Species (ROS) is de mitochondriale ademhalingsketen. ROS vormen zich hier uit de reductie van zuurstof en zijn betrokken bij ‘cell signaling’47.
Een teveel aan Reactive Oxygen Species veroorzaakt DNA-‐schade. Deze schade kan in een gezond individu meestal gerepareerd worden door de cel zelf. Pas wanneer de ROS productie teveel toeneemt zal dit teveel aan ROS leiden tot dusdanige DNA-‐schade dat dit uiteindelijk leidt tot apoptose van de cel. Er is aangetoond dat Aβ de productie van ROS in de mitochondriën kan verhogen48. RAGE speelt ook een rol in de productie van ROS. Zo is aangetoond dat ligand binding aan RAGE leidt tot activatie van NADPH-‐oxidases. Deze activatie zorgt weer voor een verhoogde productie van ROS49. ROS worden in meerdere mate geproduceerd wanneer er sprake is van mitochondriale disfuntie. Een punt van discussie is of ROS zich vormen naar aanleiding van AD of dat AD ontstaat uit het teveel aan productie van ROS50
De rol van Uncoupling Proteins in diabetes mellitus en de ziekte van Alzheimer
Uncoupling Proteins
Op dit moment zijn er vijf Uncoupling Proteins (UCPs) beschreven UCP1 (Thermogenine), UCP2, UCP3, SLC25A27 (UPC4) en SLC25A14 (UCP5). Alle zijn binnen membraaneiwitten van de mitochondrie en gebruiken de protonengradiënt die hier gevormd wordt door de elektronen transport keten voor eigen doeleinden in plaats van deze te gebruiken voor oxidatieve fosforylatie. Een van deze eigen doeleinden is de zogenaamde mitochondriale ontkoppeling. Een definitie voor de UCP familie is nog niet te geven, aangezien de indeling van UCPs op basis van structurele overeenkomsten of op basis van functionele eigenschappen nog steeds ter discussie staat. Het is wel duidelijk dat de eerste drie UCPs een lengte hebben van ongeveer 300 aminozuren en een massa van ongeveer 30kDa51.
UCP1 komt alleen voor in ‘brown adipose tissue/fat’ en bestaat uit zes transmembrane α helices52. PPARγ agonisten verhogen de expressie van UCP1.
De uncoupling activiteit van UCP1 wordt verhoogd door vetzuren en verlaagd door purine nucleotide di-‐ of trifosfaten zoals; ATP, ADP, GTP, GDP. UCP1 gebruikt de protonen die vrijkomen uit de ademhalingsketen voor hitte productie i.e. thermogenese53.
UCP2 mRNA is gevonden in ‘white adipose tissue/fat’, de skeletspieren, het hart, nieren, longen, macrofagen, lymfocyten, β-‐cellen van de pancreas en de hersenen. Over het algemeen is de expressie van UCP2 in de hersenen laag, maar UCP2 mRNA is in meerdere mate gevonden in het limbisch systeem en bepaalde domeinen van de hypothalamus. Ook UCP2 kent een up-‐regulatie door PPAR agonisten, dit is aangetoond in de pancreas cellen. Ook vindt er up-‐regulatie plaats na een vetrijk dieet en dus wordt UCP2 upgereguleerd door vetzuren. De aminozuur volgorde komt voor 56% overeen met die van UCP1 maar lijkt geen grote rol te spelen in thermogenese. UCP2 zou betrokken zijn bij het verminderen van productie van ROS en zou verder een rol spelen in de regulatie van insuline secretie. Het lijkt er in ieder geval op dat UCP2 een rol heeft in het verminderen van schade door ROS54. Een hypothese is dat een verhoogd UCP2 een daling van de insuline secretie tot gevolg heeft52.
UCP3 mRNA is gevonden in spiercellen en ‘brown adipose tissue/fat’. De gensequentie komt voor 57% overeen met het menselijk UCP1 gen en voor UCP2 is dat 73%. De expressie van UCP3 in ‘brown adipose tissue/fat’ is 200-‐700 maal kleiner dan die van UCP1. UCP3 kan net als UCP2 een rol spelen in de bescherming van de cellen tegen de productie van ROS in de mitochondriën55. Verder kan UCP3 van invloed zijn op de regulatie van vetzuur metabolisme in skeletspieren.
Uncoupling proteins en type 2 diabetes mellitus
Het feit dat UCP2 een rol speelt bij de insuline secretie en de hypothese dat een verhoogd UCP2 een daling van de insuline secretie tot gevolg heeft, brengt een andere hypothese aan het licht. Deze omvat dat bij een verlaagd UCP2 tot een verhoging van de insuline moet leiden. Dat is inderdaad het geval, want in een diermodel met UCP2 deficiënte muizen bleek dat deze een hypersecretie van
insuline vertonen56. UCP2 stelt een protonen lek in werking waardoor deze protonen niet meer voor de ATP productie worden benut. Dit verlaagt de insuline secretie van de β-‐cellen van de pancreas. Bij muizen met obese geïnduceerde diabetes was UCP2 sterk upgereguleerd57. Op deze manier blijkt een upregulatie van UCP2 in de β-‐cellen een oorzaak te zijn van de β-‐cel disfunctie tijdens T2DM.
Figuur 2: (Andrews et al. 2005) (A) UCP2 gebruikt de protonen gradiënt voor ontkoppeling en voorkomt daarmee ATP synthese wel. Vervolgens vermindert dit de secretie van insuline. (B) Verhoogde concentratie vetzuren zorgen voor een upregulatie van UCP 2 in de β-‐cellen van de pancreas. Dit verlaagd de mitochondriale koppeling en kan leiden tot type 2 diabetes59.
Uncoupling proteins en de ziekte van Alzheimer
UCPs en dan met name UCP2 zijn gevonden in de hersenen. Daar spelen ze een rol in de calcium regulatie, ATP productie en ROS productie. Een verhoogde mitochondriale ontkoppeling via UCP2 vermindert de ROS productie,zie figuur 3.
Dit is gebleken bij transgene muizen die menselijk UCP2 tot expressie brachten.
Het wildtype liet meer productie van ROS zien in vergelijking met de transgene muis.
Figuur 3: (Andrews et al. 2005) (A) Door een verhoging van het
mitochondriaal membraan-‐
potentiaal, neemt de productie van ROS toe door electronen transport vanuit de electronen transport keten (ETC). (B) UCPs brengen het mitochondraal membraan-‐ potentiaal omlaag buiten de ETC om. Dit verlaagt de productie van ROS59.
UCPs spelen een belangrijke rol in homeostase. Een gebrek aan neuronale UCPs leidt tot mitochondriale disfunctie wat weer zorgt voor een verlaagde ATP aanmaak en verhoogde oxidatieve stress. Onderzoek heeft aangetoond dat tijdens de progressie van AD de expressie van UCP2, UCP4 en UCP5 significant afneemt. Dit ging samen met een verhoogde oxidatieve stress door onder andere een up-‐regulatie van stikstofoxide synthase en NADPH-‐oxidase genen. Door deze gelijktijdige gebeurtenissen kan oxidatieve schade zich verder ontwikkelen tijdens AD58. Er is verder nog weinig te vinden in de literatuur dat UCP direct linked aan AD. Maar UCPs kunnen van belang zijn in de regulatie van mechanismen die de ontwikkeling van neurodegeneratie initiëren59.
Conclusies en speculaties
Het is enigszins duidelijk dat type 2 diabetes mellitus (T2DM) en Alzheimer’s disease (AD) met elkaar verbonden zijn. Veel eigenschappen zijn in beide ziekten terug te vinden zoals: vorming van amyloide plaques en aanwezigheid van reactive oxygen species (ROS). Verder is gebleken dat de kans dat iemand AD ontwikkelt, hoger is wanneer er ook sprake is van T2DM. Over de mechanismen van die beïnvloeding is echter nog veel onduidelijk.
Het metabool syndroom (MetS) wordt gekenmerkt door een samenstelling van eigenschappen: een hoge bloeddruk, hoge bloedsuikerspiegel, hoog triglyceride gehalte en overgewicht. Individuen die leiden aan MetS hebben een verhoogd risico tot het ontwikkelen van T2DM.
Perifere insuline resistentie van weefels gaat vooraf aan T2DM. T2DM is een ziekte waarbij de β-‐cellen van de pancreas niet meer in staat zijn genoeg insuline te produceren om de insuline resistentie te overtreffen. T2DM heeft invloed op de Blood Brain Barrier en op die manier kan deze ziekte de functionaliteit van astrocyten beïnvloeden. Door aanwezige hyperglykemie in T2DM ontstaan er in meerdere mate advanced glycation end products (AGE). Deze induceren inflammatoire pathways en leiden tot apoptose van de β-‐cellen in de pancreas.
Er zijn regionale verschillen in de prevalentie van T2DM over de wereld. Wellicht dat de eetgewoontes van de mens een effect hebben op de ontwikkeling van T2DM en daarnaast ook sterk van invloed zijn op de lengte en kwaliteit van het leven60.
De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van neurodegeneratie, amyloide plaques en neurofibrillaire tangles door fosforylering van tau. Dit gebeurt via een verstoorde PI3kinase/AKT pathway. De rol van astrocyten in de ontwikkeling van AD is nog niet uitgebreid onderzocht.
Onderzoeken laten wel zien dat astrocyten gevoelig zijn voor veranderingen in de bloedsuikerspiegel en dat als gevolg van hyperglykemie er verminderde communicatie plaatsvindt tussen astrocyten. Daarnaast bouwen astrocyten de sterk aggregerende Aβ-‐42 op die na lysis ook verantwoordelijk zijn voor de vorming van amyloide plaques. Dit kan leiden tot verdere neurodegeneratie in en progressie van AD.
Mitochondriale disfunctie is een belangrijke oorzaak van productie van ROS.
Deze zijn in meerdere mate terug te vinden in hersencellen van AD patiënten.
Ook is mitochondriale disfunctie aangetoond in skeletspiercellen bij patiënten met T2DM.
In de mitochondriën zijn in het binnenmembraan Uncoupling Proteins aanwezig. Een verhoging van de expressie van UCP 2 zorgt voor de ontwikkeling van T2DM, maar tegelijkertijd ook voor een verlaging van ROS productie.
De rol van astrocyten, de ontwikkeling van disfunctie van mitochondriën en de rol die UCPs daarin vervullen in de ontwikkeling van AD kan nog verder onderzocht worden. Daar wordt nu ook aan gewerkt61. UCP kan een belangrijke factor zijn in de ontwikkeling van mitochondriale disfuntie en kan daarmee of via
een andere weg van invloed zijn op de ontwikkeling van AD. In ieder geval blijkt dat UCP2, UCP4 en UCP5 expressie significant verlaagd zijn tijdens AD58. Het belang van de (regulerende) functie van UCPs moet niet onderschat worden.
Want wat nu al blijkt is dat een teveel aan UCP ontkoppeling schadelijk is voor de cel, terwijl een milde vorm van ontkoppeling juist beschermend werkt59. De aanwezigheid van vetzuren is van invloed op de expressie van UCPs.
Eetgewoontes kunnen dus bijdragen aan een veranderde expressie van UCPs.
Ook dit dient nader onderzocht te worden.
Om verder onderzoek te kunnen doen naar UCPs in T2DM en AD is het mogelijk om gebruik te maken van ob/ob muizen waarbij T2DM geïnduceerd is en UCP gene knockout muizen. Het verschil in expressie van UCPs in verschillende weefsels en celstructuren (bijvoorbeeld in de pancreas, skeletspieren, astrocyten en neuronen) is vervolgens te meten.
Een mogelijke manier waarop MetS de ontwikkeling van AD kan beïnvloeden is dat Mets kan leiden tot ontwikkeling van perifere insuline resistentie wat T2DM als gevolg kan hebben. Door het ontstaan van hyperinsulinemie gaat er minder insuline over de Blood Brain Barrier. Via een inhibitie van PI3K/Akt pathway verhoogt dit de Aβ productie en tau fosforylatie.
De verlaagde insuline concentratie draagt bij aan een verlaagde insuline signaling in de hersenen. Dit zorgt weer voor mitochondriale disfunctie en samen zorgt dit voor insuline resistentie van de hersenen. Uiteindelijk heeft dit neurodegeneratie tot gevolg en wellicht draagt dit bij aan de ontwikkeling van AD. De rol van centrale insuline resistentie bij een eventuele verhoogde kans op ontwikkeling van AD is echter nog niet geheel duidelijk. Ook dit dient nader onderzocht te worden.
Referenties
1 Balkau, B., P. Valensi, et al. (2007). "A review of the metabolic syndrome." Diabetes Metab 33(6): 405-‐413.
2 Gami, A. S., B. J. Witt, et al. (2007). "Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-‐analysis of longitudinal studies." J Am Coll Cardiol 49(4): 403-‐414
3 Ballantyne, C. M., R. C. Hoogeveen, et al. (2008). "Metabolic syndrome risk for cardiovascular disease and diabetes in the ARIC study." Int J Obes (Lond) 32 Suppl 2: S21-‐24.
4 Fujimoto, W. Y. (2000). "The importance of insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus." Am J Med 108 Suppl 6a: 9S-‐14S.
5 Pessin, J. E. and A. R. Saltiel (2000). "Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance." J Clin Invest 106(2): 165-‐169.
6 Karvonen, M., M. Pitkaniemi, et al. (1997). "Sex difference in the incidence of insulin-‐dependent diabetes mellitus: an analysis of the recent epidemiological data. World Health Organization DIAMOND Project Group." Diabetes Metab Rev 13(4): 275-‐291.
7 Bratusch-‐Marrain P, Waldhäusl W (1987). “Hepatic and peripheral insulin resistance as a cause of hyperglycemia in non-‐insulin-‐dependent (type 2) diabetes mellitus: a review.” Wien Klin Wochenschr. 99(7): 211-‐216.
8 Johnson, K. H., T. D. O'Brien, et al. (1992). "Islet amyloid polypeptide: mechanisms of amyloidogenesis in the pancreatic islets and potential roles in diabetes mellitus." Lab Invest 66(5): 522-‐535.
9 Kim, I., Lee, J., Hong, H. J., Jung, E. S., Ku, Y. H., Jeong, I. K., et al. (2010). A relationship between Alzheimer's disease and type 2 diabetes mellitus through the measurement of serum amyloid-‐
beta autoantibodies. J Alzheimers Dis, 19(4), 1371-‐1376.
10 Starr, J. M., J. Wardlaw, et al. (2003). "Increased blood-‐brain barrier permeability in type II diabetes demonstrated by gadolinium magnetic resonance imaging." J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(1): 70-‐76.
11 Banks, W. A., J. B. Jaspan, et al. (1997). "Effect of diabetes mellitus on the permeability of the blood-‐brain barrier to insulin." Peptides 18(10): 1577-‐1584.
12 Huber, J. D. (2008). "Diabetes, cognitive function, and the blood-‐brain barrier." Curr Pharm Des 14(16): 1594-‐1600.
13 Granic, I., Dolga, A. M., Nijholt, I. M., van Dijk, G., & Eisel, U. L. (2009). Inflammation and NF-‐
kappaB in Alzheimer's disease and diabetes. J Alzheimers Dis, 16(4), 809-‐821.
14 Nass, N., B. Bartling, et al. (2007). "Advanced glycation end products, diabetes and ageing." Z Gerontol Geriatr 40(5): 349-‐356.
15 Lim, M., L. Park, et al. (2008). "Induction of apoptosis of Beta cells of the pancreas by advanced
glycation end-‐products, important mediators of chronic complications of diabetes mellitus." Ann N Y Acad Sci 1150: 311-‐315.
16 Shirwany, N. A., D. Payette, et al. (2007). "The amyloid beta ion channel hypothesis of Alzheimer's disease." Neuropsychiatr Dis Treat 3(5): 597-‐612.
17 Plant LD, Boyle JP, et al. 2003. The production of amyloid beta peptide is a critical requirement for the viability of central neurons. J Neurosci, 23(13):5531–5.
18 Merlo, S., Spampinato, S., Canonico, P. L., Copani, A., & Sortino, M. A. (2010). Alzheimer's disease: brain expression of a metabolic disorder? Trends Endocrinol Metab.
19 Erol, A. (2009). "Unraveling the molecular mechanisms behind the metabolic basis of sporadic Alzheimer's disease." J Alzheimers Dis 17(2): 267-‐276.
20 Sima, A. A. and Z. G. Li (2006). "Diabetes and Alzheimer's disease -‐ is there a connection?" Rev Diabet Stud 3(4): 161-‐168.
21 Benedict, C., M. Hallschmid, et al. (2007). "Intranasal insulin to improve memory function in humans." Neuroendocrinology 86(2): 136-‐142.
22 Craft, S. (2005). Insulin resistance syndrome and Alzheimer's disease: age-‐ and obesity-‐related effects on memory, amyloid, and inflammation. Neurobiol Aging, 26 Suppl 1, 65-‐69.
23 Craft, S., E. Peskind, et al. (1998). "Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype." Neurology 50(1):
164-‐168.
