University of Groningen
Regulatory mechanisms of energy metabolism in the pregnant rat Nieuwenhuizen, Arie Gijsbert
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
1998
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Nieuwenhuizen, A. G. (1998). Regulatory mechanisms of energy metabolism in the pregnant rat. s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.
More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne- amendment.
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter 10
Samenvatting
A child of five would understand this.
Send somebody to fetch a child of five.
Groucho Marx
Zwangere vrouwen hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van suikerziekte (diabetes mellitus). Suikerziekte is een ontregeling van de energiestofwisseling, onder andere gekenmerkt door een sterk verhoogde bloedsuikerspiegel. Oorzaak is een (absoluut of relatief) tekort aan het hormoon insuline, dat geproduceerd wordt door kleine groepjes cellen in de alvleesklier: de eilandjes van Langerhans. De vorm van suikerziekte die optreedt als gevolg van zwangerschap wordt zwangerschapsdiabetes genoemd. Vrouwen die reeds v66r hun zwangerschap wegens suikerziekte met insuline behandeld worden, moeten tijdens een zwangerschap de hoeveelheid toe te dienen insuline verhogen om de bloedsuikerspiegel niet te hoog te laten worden: zwangerschap heeft een
"diabetogeen" effect. Suikerziekte tijdens de zwangerschap draagt een aantal risico's in zich. Er is, nog steeds, een toegenomen kans op sterfte van het ongeboren kind, en ook de kans op aangeboren afwijkingen zoals een sterk verhoogde groei (macrosomie) is vergroot. Een goede regulatie van de energiestofwisseling tijdens de zwangerschap is dan ook een vereiste voor een goed verloop van de zwangerschap, temeer daar de zwangerschap zelf een aanzienlijke invloed uitoefent op de energiestofwisseling van het zwangere individu, en die uiteindelijk leidt tot een toegenomen behoefte aan het hormoon insuline.
Twee processen dragen bij aan de toegenomen behoefte aan insuline tijdens de zwangerschap. Ten eerste neemt tijdens de zwangerschap de vrijwillige voedselinname toe. Ten tweede neemt, met name tijdens de tweede helft van de zwangerschap, de gevoeligheid van de maternale weefsels voor insuline af: er ontstaat dan een toestand van "insulineresistentie". Dit betekent dat in de loop van de zwangerschap insuline minder effectief wordt in het belnvloeden van diverse stofwisselingsprocessen, zoals het stimuleren van de opname en de verbranding van glucose in spier- en vetweefsel, en het stimuleren van de synthese van vetzuren uit koolhydraten (lipogenese) en het onderdrukken van de aanmaak van glucose uit stoffen anders dan koolhydraten (gluconeogenese) in de lever. Om te voorkomen dat deze effecten van zwangerschap op de maternale stofwisseling resulteren in
1 7 2
een onbeheerste stijgir bloedsomloop, vernogen ( aanPassing van de eilt gekenmerkt door een t eilandjes, en een toegenc proefschrift beschrijft on eilandjes van Langernans toegenomen behoefte aa tildens zwangerschap er I de eilandies aan oe zw i n s u l i n e a n d e r z i j d s ' h o e placentaire lactogenen er van de eilandies van Lan Ook bii ratten tr insulineresistentie en ee L a n g e r h a n s o P . W a n n e e voldaan door het toediet zwangerschaP, terwijl ("normoglYcemisch' ) we zogenaamde "hYPerinsL aanPassing van de eilan treden [hoofdstuk 2]' eilandjes als ook de vergeleken met die van normoglYcemische clan de maternale bloedsor functie van de eilandiet aanwezigheid van Pta auteurs gesuggereero(
aanPassing van de eila belangrijke rol voor Pla placentaire hormonen ; eilandies van Langerha
D e h Y P e r i n s u l i n e t voor de eilandjes van L maternale weefsels hoeveelheid Elucose I
uld understand this.
fetch a child of five.
Groucho Marx
t ontwikkelen van rtregeling van de sterk verhoogde t aan het hormoon r de alvleesklier: de rcdt als gevolg van ven die reeds v66r ,ld worden, moeten re verhogen om de
rschap heeft een draagt een aantal lp sterfte van het r zoals een sterk regulatie van de
vereiste voor een lerschap zelf een zwangere individu,
oon insuline.
an tnsuline tijdens rap de vrijwiilige eede helft van de o r i n s u l i n e a f : er Jat in de loop van lden van diverse n de verbranding rese van vetzuren rk van glucose uit )m te voorkomen ling resulteren in
S r t m m a n t i n f ) t r t r h
een onbeheerste stijging van glucose en andere voedingsstoffen in de bloedsomloop, verhogen de eilandjes van Langerhans hun insuline produktie, Deze aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap wordt gekenmerkt door een toegenomen delingsactiviteit van de cellen binnen de eilandjes, en een toegenomen synthese en afgifte van insuline door deze cellen. Dit proefschrift beschrijft onderzoek naar de regulatie van de aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap, alsmede naar de regulatie van de toegenomen behoefte aan insuline tijdens de zwangerschap. Aangetoond wordt dat tijdens zwangerschap er een oorzakelijk verband bestaat tussen de aanpassing van de eilandjes aan de zwangerschap enerzijds, en de toegenomen behoefte aan insuline anderzijds, hoewel daarnaast typische zwangerschapshormonen zoals placentaire lactogenen en progesteron ook direct de celdelingsactiviteit en de functie van de eilandjes van Langerhans kunnen beinvloeden.
Ook bij ratten treedt in de loop van de zwangerschap (22 dagen) insulineresistentie en een toegenomen afgifte van insuline door de eilandjes van Langerhans op. Wanneer bij ratten aan de toegenomen behoefte aan insuline werd voldaan door het toedienen van exogeen insuline tijdens de dagen 8 tot 14 van de zwangerschap, terwijl tegelijkertijd de bloedsuikerspiegel op normaal peil ("normoglycemisch") werd gehouden door een intraveneus glucose infuus (een zogenaamde "hyperinsulinemische normoglycemische clamp"), bleek de normale aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap niet meer op te treden [hoofdstuk 2]. Dat wil zeggen, zowel de celdelingsactiviteit binnen de eilandjes als ook de synthese en de afgifte van insuline waren onderdrukt, vergeleken met die van niet "geclampte" zwangere ratten. De hyperinsulinemische normoglycemische clamp verminderde niet de hoeveelheid lactogene hormonen in de maternale bloedsomloop; de onderdrukking van de celdeling binnen, en de functie van de eilandjes kan dus niet worden toegeschreven aan een verminderde aanwezigheid van placentaire lactogenen. Dit betwist een, door verschillende auteurs gesuggereerde, vooraanstaande rol van placentaire lactogenen in de aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap. Zo'n dergelijke belangrijke rol voor placentaire lactogenen is daarom vaak geopperd, omdat deze placentaire hormonen zowel de celdeling als ook de insuline afgifte van geisoleerde eilandjes van Langerhans kunnen stimuleren.
De hyperinsulinemische normoglycemische clamp had niet alleen gevolgen voor de eilandjes van Langerhans, de behandeling deed ook de gevoeligheid van de maternale weeJsels voor insuline toenemen. Dit bleek uit de toenemende hoeveelheid glucose die moest worden geinfundeerd om de bloedsuikerspieger
Clupter 10
n o r m o g l y c e m i s c h t e h o u d e n ti j d e n s d e 7 d a g e n durende hyperinsulinemische, normoglycemische clamp. In de zwangere rat heeft insuline toediening blijkbaar een tweeledig effect: het onderdrukt zowel de insulineresistentie, als de aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan deze insulineresistentie. Dit veronderstelt een oorzakelijk verband tussen insulineresistentie aan de ene kant, en de functie van de eilandjes van Langerhans aan de andere kant: een toegenomen behoefte aan insuline als gevolg van de insulineresistentie stimuleert de afgifte van insuline terwijl i n s u l i n e z e l f d e g e v o e l i g h e i d v o o r in s u l i n e d o e t t o e n e m e n .
De verminderde gevoeligheid voor insuline tijdens de zwangerschap betreft verschillende weefsels, met name de lever, spierweefsel en vetweefsel. In niet geclampte ratten was op dag 15 van de zwangerschap de opname van 18F-fluoro-2- deoxy-D-glucose (FDG, een radioactief gelabeld, op glucose gelijkend en zich als zodanig gedragend molecuul) verminderd in de hadspier en in 2 soonen vetweefsel, namelijk het bruine en witte vetweefsel [hoofdstuk 3]. Dit ging gepaard met een verminderde aanwezigheid van het glucose-transporteiwit GLUT4 in deze weefsels:
GLUT4 is het transponeiwit dat verantwoordelijk wordt gehouden voor de insuline- afhankelijke opname van glucose door de weefsels. Het zou dus een bepalende factor kunnen zijn met betrekking tot de insuline gevoeligheid van deze weefsels.
Tijdens de hyperinsulinemische normoglycemische clamp was de opname van glucose, als aangegeven door de opname van FDG, verhoogd in diverse weefsels, zoals de lever, skeletspienveefsel en in het bruine en witte vetweefsel, maar niet in de haftspier en de hersenen. Alleen het in witte vetweefsel ging de verhoogde glucose opname samen met een verhoogde aanwezigheid van het GLUT4 eiwit [ h o o f d s t u k 3 ] . B i n n e n 2 4 u u r n a a f l o o p v a n d e h y p e r i n s u l i n e m i s c h e normoglycemische clamp was in de lever, het skeletspienareefsel en het bruine vetweefsel de glucose opname reeds teruggekeerd op het niveau van onbehandelde dieren, alleen in het witte vetweefsel was de glucose opname, en ook de aanwezigheid van GLUT4, nog steeds verhoogd [hoofdstuk 3] Op dat moment was ook de gevoeligheid voor insuline nog steeds toegenomen [hoofdstuk 2].
De effecten van de hyperinsulinemische normoglycemische clamp op de glucose opname door de verschillende weefsels, zoals beschreven in hoofdstuk 3, hadden grote gevolgen voor het energie metabolisme. Met name de synthese van vetten door middel van lipogenese was sterk gestimuleerd tijdens de clamp, dit ging gepaard met een toename in de hoeveelheid opgeslagen vet [hoofdstuk 4]. De verhoogde lipogenese is in overeenstemming met de verhoogde glucose opname in de lever en in het witte vetweefsel [hoofdstuk 3], aangezien in ratten het proces van lipogenese voornamelijk plaats vindt in deze weefsels. In tegenstelling tot niet-
zwangere (cyclische) ri opgeslagen vet te behou i n d e v e r b r a n d i n g v a n v liggen in de verhoogde 1 ratten na aflooP van dr toename in de beschikba
De hierboven bescl de effecten van de hyp opname en de hoevee i n s u l i n e r e s i s t e n t i e e n i n s u l i n e r e s i s t e n t i e v o o r t verbruik van glucose in I vetweefsel slechts in bt g l u c o s e o p n a m e . I n h e beoaald door de aanwe T r a n s g e n e m u i z e n d i e expressie brengen vefto insulineresistentie, terwii v e r m i n d e r d e h o e v e e l h e i t veronderstellingen dat C vetweefsel, en dat het wi mate van insulineresis' a f h a n k e l i j k k u n n e n z i i n t vetcellen, bijvoorbeeld, i door vetcellen van ratter tussen de hoeveelheid b dat ook in onze soort h€
v a n in s u l i n e g e v o e l i g h e i t De toegenomen v i n s u l i n e r e s i s t e n t i e , o o k I zwangere ratten werl delingsactiviteit van de c i n s u l i n e e e n m i n d e r s t e o n g e l i m i t e e r d m o c h t e n , v o e d s e l o p n a m e i n e e n I de zwangere ratten, he o o n i e u w e e n d o m i n a n t
1 7 4
Summarv in Dutch
ryperinsulinemische, liening btijkbaar een
de aanpassing van t veronderstelt een ln de functie van de rmen behoefte aan : van insuline terwijl uangerschap betreft
vetweefsel. In niet me van tBF-fluoro-2- elijkend en zich ats
soonen vetweefsel, g gepaard met een
4 in deze weefsels:
)n voor de insuline_
Jus een bepalende van deze weefsels.
s de opname van n diverse weefsels, eefsel, maar niet in ling de verhoogde r het GLUT4 eiwit yperinsulinemische lsel en het bruine
het niveau van
;e opname, en ook ll. Op dat moment rofdstuk 21.
:he clamp o0 de rn in hoofdstuk 3, ) de synthese van de clamp, dit ging roofdstuk 41. De lucose opname in en het proces van nstelling tot niet-
zwangere (cyclische) ratten, waren zwangere ratten in staat de hoeveelheid opgeslagen vet te behouden na afloop van de clamp, ondanks een sterke toename in de verbranding van vetten [hoofdstuk 4]. Een verklaring hiervoor zou kunnen liggen in de verhoogde glucose opname door het witte vetweefsel in de zwangere ratten na afloop van de clamp [hoofdstuk 3], wat zou kunnen leiden tot een toename in de beschikbaarheid van bouwstenen voor vetaanmaak.
De hierboven beschreven resultaten laten een sterke samenhang zien tussen de effecten van de hyperinsulinemische normoglycemische clamp op de glucose opname en de hoeveelheid GLUT4 eiwit in het witte vetweefsel enerzijds, en insulineresistentie en vetaanmaak anderzijds. Dit wekt de indruk dat insulineresistentie voor een groot gedeelte wordt bepaald door de opname en het verbruik van glucose in het witte vetweefsel. Toch wordt algemeen gedacht dat wit vetweefsel slechts in beperkte mate bijdraagt aan de totale insuline-afhankelijke glucose opname. In het witte vetweefsel wordt de insuline-afhankelijke glucose bepaald door de aanwezigheid van voldoende GLUT4 glucose transporleiwitten.
Transgene muizen die in het witte vetweefsel GLUT4 in verhoogde mate tot expressie brengen vertonen een verbeterde glucose tolerantie en een verminderde insulineresistentie, terwijl muizen die geen GLUT4 kunnen aanmaken over een sterk verminderde hoeveelheid vetweefsel beschikken. Deze gegevens ondersteunen de veronderstellingen dat GLUT4 van essentieel belang is voor het functioneren van vetweefsel, en dat het witte vetweefsel een cruciale rol vervult in het bepalen van de mate van insulineresistentie. Echter, deze rol van het witte vetweefsel zou afhankelijk kunnen zijn van het soort organisme. Glucose opname door menselijke vetcellen, bijvoorbeeld, is veel minder gevoelig voor insuline dan glucose opname door vetcellen van ratten. Niettemin is er bij mensen een sterk verband aangetoond tussen de hoeveelheid buik ("abdominaal")-vet en insulineresistentie, wat er op wijst dat ook in onze soort het witte vetweefsel een belangrijke rol vervult in de regulatie v a n in s u l i n e g e v o e l i g h e i d .
De toegenomen vraag naar insuline tijdens de zwangerschap wordt, naast insulineresistentie, ook veroorzaakt door een toegenomen voedselinname. Wanneer zwangere ratten werden beperkt in hun voedselinname veftoonden de delingsactiviteit van de cellen binnen de eilandjes van Langerhans en de afgifte van insuline een minder sterke stijging dan wanneer ratten tijdens de zwangerschap ongelimiteerd mochten eten [hoofdstuk 5]. Daarnaast resulteerde de beperking in voedselopname in een grotere hoeveelheid lactogene hormonen in het plasma van de zwangere ratten, hetgeen, gezien de verminderde celdeling en insuline afgifte, opnieuw een dominante rol van placentaire lactogenen in de regulatie van de
Chaoter 10
aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap betwist [zie ook hoofdstuk 21. Bovendien leidde beperking van de voedselopname tijdens de zwangerschap ook tot een ogenschijnlijke vermindering van de insulineresistentie.
Samengenomen wijzen de resultaten beschreven in dit proefschrift op een cruciale rol voor de toegenomen behoefte aan insuline tijdens de zwangerschap bij de aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap, terwijl een direct efJect van zwangerschapshormonen (zoals placentaire lactogenen) op de eilandjes een ondergeschikte rol lijkt te spelen bij dit aanpassingsproces [hoofdstukken 2 & 5]. De invloed van deze hormonen op de eilandjes van Langerhans zou evenwel een indirecte kunnen zijn, aangezien ze insulineresistentie, en daarmee een toegenomen behoefte aan insuline kunnen veroorzaKen.
Dit proefschrift laat zien dat de vetcel een bepalende rol inneemt in de regulatie van de behoefte aan insuline. Er kan verondersteld worden dat dit met name een rol speelt in de zwangere toestand of in gevallen van vetzucht. De vetcel is betrokken bij zowel de regulatie van insulineresistentie [hoofdstukken 3 & 4] als bij de hormonale regulatie van voedselinname door middel van de afgifte van leptine [hoofdstukken 5 & 6j. Het hormoon leptine wordt in de zwangere rat alleen geproduceerd door de vetcel, en niet, zoals in zwangere muizen en in zwangere vrouwen, ook door de placenta. Een beperking van de voedselinname tijdens de zwangerschap leidt tot verlaagde leptine concentraties in het plasma [hoofdstuk 5].
Lagere leptine concentraties als gevolg van een verminderde voedselopname (wat kan worden geinterpreteerd als een verminderd eetlustremmend signaal vanuit de vetcel) zijn ook aangetroffen in niet-zwangere ratten. Nochtans blijkt de leptine afgifte door de vetcel wel degelijk onder invloed van factoren, betrokken bij de voorlplanting, te staan. Dit blijkt onder andere uit het feit dat, terwijl tijdens de zwangerschap leptine afgifte verhoogd is ondanks een verhoogde voedselinname [hoofdstuk 5], de leptine afgifte tijdens de luteale fase van de ovari6le cyclus juist is verlaagd [hoofdstuk 6]. Ook steroiden, geproduceerd door de geslachtsklieren (gonaden), blijken een belangrijke rolte spelen bij de regulatie van de functie van de vetcel: oestradiol remt, en progesteron stimuleert de leptine afgifte in intacte, vrouwelijke ratten [hoofdstuk 6]. De effecten van deze steroiden op de afgifte van leptine zijn echter afhankelijk van de aanwezigheid van ovaria: in gecastreerde vrouwelijke ratten heeft progesteron geen invloed op de afgifte van leptine, terwijl oestradiol in deze ratten de afgifte van leptine juist stimuleert [hoofdstuk 6]. Hieruit kan worden geconcludeerd dat, naast oestradiol en progesteron, de functie van de vetcel ook wordt gereguleerd door (een) andere, vooralsnog onbekende, factor(en)
| / o
vanuit de gonaden.
Het steroid hormt vetcel, maar ook op Langerhans: toedienir g e d u r e n d e 7 e n 1 4 [hoofdstuk 7]. Boven ook het aantal celd, zwangerschap. Proget van de zwangerschap aanwezigheid van e delingsactiviteit van ce
Het sttmulerend [hoofdstuk 7] is echtt effect of zelfs een ot binnen de eilandjes betrokkenheid van a progesteron in vivo. Nt de vetcel, is het effect van de aanwezigheid invloeden uit op de af1 8 l ; d e g o n a d e n , i m m e zoals inhibine, activine
De gegevens be samenhang tussen de vetcel. De afgifte van aan insuline, terwijl dt beoaald door de ve veranderl met de voo de aanpassing van c beschouwd als het rt producerende F cel e binnen het systeer Zwangerschapshormc lactogenen en progel als van de eilandjes tussen de insuline-prt oati6nten. waar de v
:hap betwist [zie ook opname tijdens de : insulineresistentie.
hrift op een cruciale ,vangerschap bij de erschap, terwijl een lactogenen) op de aanpassingsproces : de eilandjes van t , aangezien ze a n i n s u l i n e k u n n e n reemt in de regulatie iit met name een rol r vetcel is betrokken
3 & 4l ats bij de afgifte van leptine wangere rat alleen :en en ln zwangere llinname tijdens de sma [hoofdstuk S].
redselopname (wat d s i g n a a l v a n u i t de rs blijkt de leptine t, betrokken bij de :, tenruijl tijdens de
; d e v o e d s e l i n n a m e a r i d l e c y c l u s j u i s t is le geslachtsklieren n de functie van de
afgifte in intacte, r op de afgifte van r: in gecastreerde van leptine, terwijl ofdstuk 61. Hieruit de functie van de ekende, factor(en)
. Q t r m m e n r i n D r i r h
v a n u i t d e g o n a d e n .
Het steroid hormoon progesteron heeft niet alleen invloed op de functie van de vetcel, maar ook op de delingsactiviteit van de cellen binnen de eilandjes van Langerhans: toediening van progesteron aan niet-zwangere vrouwelijke ratten gedurende 7 en 14 dagen resulteerde in een toegenomen delingsactiviteit [hoofdstuk 7]. Bovendien stimuleert progesteron toediening gedurende 7 dagen ook het aantal celdelingen in de eilandjes van ratten op dag 14 van de zwangerschap. Progesteron toediening had geen effect op de celdeling op dag 20 van de zwangerschap, hetgeen de voorheen door andere auteurs veronderstelde aanwezigheid van een factor die aan het eind van de zwangerschap de delingsactiviteit van cellen binnen de eilandjes onderdrukt, bevestigt.
Het stimulerend effect van progesteron op de delingsactiviteit in vivo fhoofdstuk 7] is echter in tegenspraak met verschillende in vitro studies die geen effect of zelfs een onderdrukkend effect van progesteron op de delingsactiviteit binnen de eilandjes van Langerhans laten zien. Dit zou kunnen wijzen op betrokkenheid van andere weefsels bij de stimulatie van de celdeling door progesteron in vivo. Net als het effect van progesteron op de afgifte van leptine door de vetcel, is het effect van progesteron op de celdeling in de alvleesklier afhankelijk van de aanwezigheid van de gonaden [hoofdstuk 8]. Wellicht oefent progesteron invloeden uit op de afgifte van bepaalde groeifactoren door de gonaden [hoofdstuk 8l; de gonaden, immers, zijn bekende produktieplaatsen van diverse groeifactoren zoals inhibrne, activine en zogenaamde "insulin-like growth factors".
De gegevens beschreven in dit proefschrift wijzen op een nauwe functionele samenhang tussen de insuline-producerende cel van de alvleesklier (de B cel) en de vetcel. De afgifte van insuline door de B cel wordt gecontroleerd door de behoefte aan insuline, terwijl de behoefte aan insuline weer voor een groot gedeelte wordt bepaald door de vetcel. Deze functionele samenhang is niet constant, maar verandefi met de voortplantingssituatie van het individu. Vanuit dit perspectief kan de aanpassing van de eilandjes van Langerhans aan de zwangerschap worden beschouwd als het resultaat van een veranderde verhouding tussen de insuline- producerende P cel en de vetcel; deze verandering is secundair aan veranderingen binnen het systeem dat de voortplanting reguleert (gonaden, placenta).
Zwangerschapshormonen afkomstig van de placenta en gonaden zoals placentair lactogenen en progesteron beinvloeden inderdaad de functie van zowel de vetcel als van de eilandjes van Langerhans. Een vergelijkbare verandering in de relatie tussen de insuline-producerende B cel en de vetcel doet zich ook voor in vetzuchtige pati6nten, waar de verhoogde vetmassa en leptine concentraties samen gaan met
Chaoter 1O
een verhoogde afgifte van insuline en een vergroot aantal cellen in de eilandjes van Langerhans. Doorredenerend zou men kunnen suggereren dat zwangerschaps- diabetes en type ll diabetes mellitus in combinatie met vetzucht uiteindelijk wordt veroorzaakt door een verstoorde relatie tussen de vetcel en de insuline- producerende B cel.
1 7 8
