POST-OPERATIEVE EVALUATIE VAN DE STANDAARD STOLLINGSTESTEN NA LEVERCHIRURGIE
Jasper D’Eer
Stamnummer: 01206290
Promotor: Prof. dr. Luc De Baerdemaeker Copromotor: dr. Jurgen Van Limmen
Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde
Academiejaar: 2017- 2018
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef.”
Datum: 13/12/2017
Jasper D’Eer dr. Jurgen Van Limmen
Dankwoord
Bij deze wil ik graag de gelegenheid nemen de personen te bedanken die mij mee geholpen hebben bij het schrijven van deze masterproef.
Mijn promotor Prof. Dr. Luc De Baerdemaeker en co-promotor dr. Jurgen Van Limmen, bedankt voor jullie raad en begeleiding. Ik heb er veel uit kunnen leren.
Mijn medepartner, Pieter Lammens, wil ik graag bedanken voor de goede samenwerking bij het maken van de database en de verdere uitwerking van deze masterproef. Ik wens hem nog veel succes in zijn verdere studies en zijn professioneel leven.
Personen die mee geholpen hebben bij het maken van de database: dr. Manu Annaert en dr.
Laurent Coeman.
Verder wil ik graag mijn vriendin, familie en vrienden bedanken voor de steun tijdens mijn studies en het schrijven van deze masterproef.
Abstract ... 1
Inleiding ... 1
Methodieken ... 1
Resultaten ... 1
Patiëntenpopulatie ... 1
Preoperatief vs postoperatief ... 2
Laparoscopie vs Laparotomie... 2
Verschil van type resectie ... 2
Discussie en conclusies ... 2
Inleiding ... 3
Methodieken ... 5
Aanmaak database: ... 5
Duur van de operatie ... 5
Methode van resectie: ... 5
Soort resectie... 5
Wigresectie of metastasectomie ... 7
Radiofrequente Ablatie, Microwave ablatie en alcoholisatie ... 7
Alcoholisatie ... 7
Diagnostische ... 7
‘Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy’ of ALPPS 7 Reden van resectie ... 8
Bloedwaarden ... 8
Patiëntengegevens ... 8
Inclussie en exclussie criteria ... 9
Inclussie ... 9
Exlussie ... 9
Ethisch comité ...10
Statistiek ...10
Gebruikte statistische testen:...10
Missing data ...10
Resultaten ...11
Patiëntenpopulatie ...11
Pre-operatieve setting vs. Post-operatief ...14
INR ...14
PT ...15
Trombocyten ...16
Laparascopie vs. Laparatomie ...16
INR ...16
PT ...17
Trombocyten ...18
Verschil van type resectie ...19
INR ...19
PT ...24
Trombocyten ...28
Discussie en conclusies ...32
Relevantie INR, PT en trombocyten als parameters voor stolling. ...32
Type van de resectie ...32
Laparoscopische versus laparotomische leverresecties ...33
Gebruik van epidurale analgesie bij leverresectie ...33
Conclussie ...33
Referentielijst ...35
1
Abstract
Inleiding
Stollingsproblemen zijn een zeer complex gegeven, ze zijn afhankelijk van verschillende factoren in het lichaam die een cascade vormen. Deze factoren vormen normaal een mooie balans tussen het vormen en verwijderen van een stollingsprop. Aangezien een groot deel van deze factoren in de lever worden aangemaakt, is het dan ook logisch dat wanneer men een “resectie” of verwijdering van een ziek leverdeel uitvoert, dit een effect zal hebben op de stollingsstatus van de patiënt.
De standaard stollingsparameters geven voor de clinicus een beeld hoe het met de stolling van de patiënt zit. Deze studie tracht dan ook meer inzicht te geven naar wat de evolutie in de tijd is van deze als standaard beschouwde stollingsparameters, pre- en postoperatief, om zo een juiste interpretatie en evaluatie te kunnen maken van deze in functie van de
coagulatie van patiënten die een leverresectie ondergaan.
Methodieken
Voor dit onderzoek werd een database aangemaakt van alle patiënten die een leverresectie operatie in het UZGent hebben ondergaan gedurende periode 2010-2016. Dit aan de hand van Excel lijsten voorzien door de dienst anesthesie. De patiënten werden case by case opgezocht in het “Elektronische Patiënten Dossier” of EPD van het UZGent. Hierbij werden de volgende gegevens verzameld: datum van operatie, duur van operatie, laparoscopie of laparotomie, soort resectie, indicatie voor de resectie, bloedwaarde (preoperatief t.e.m. dag 7) en enkele patiëntengegevens.
Dit waren 1027 ingrepen in totaal, waarvan we 112 ingrepen weerhouden hebben uit deze analyse. Op deze 915 lever resecties werd dan verder statistisch onderzoek gevoerd.
Resultaten
Patiëntenpopulatie
De populatie die in het UZGent een leverresectie onderging waren overwegend mannen: 562 of 57.9% mannen tegenover 408 of 42,1% vrouwen. De patiënten waren vooral van oudere leeftijd, de mediaan voor mannen was 64 jaar en voor vrouwen was deze 56 jaar. Een lichte voorkeur werd gegeven aan de laparotomische leverresectie: 423 leverresecties zijn met laparotomie gedaan en 388 met laparoscopie. De grootste indicatie voor deze leverresectie waren metastasen, een leverresectie werd 524 keer gedaan voor deze indicatie. De andere indicaties waren: benigne levertumoren, primair maligne levertumoren en andere redenen (bv. Klatskin tumor).
2 Het meest uitgevoerde type van leverresectie was een wigresectie/metastasectomie, 283 operaties. De andere types van leverresectie waren: segmentectomie van één leversegment, segmentectomie van meer dan één segment, rechter hepatectomie en linker hepatectomie.
Preoperatief vs postoperatief
Analyse toonde aan dat alle stollingsparameters significant verschilden over de tijd. De slechtste dag was hier steeds dag 2, waarna herstel optrad.
Laparoscopie vs Laparotomie
Een significant verschil in INR- en PT-waarden werd vastgesteld op dag 0,1 en 2
postoperatief. Hierbij hadden patiënten waarbij laparoscopie was gebeurd betere waarden.
Bij trombocyten kon dit enkel op dag 0 en dag 1 worden vastgesteld.
Verschil van type resectie
Aan de hand van statistische analyse werd vastgesteld dat INR-, PT- en trombocytwaarden significant verschilden naargelang het type resectie dat was gebeurd op dag 0, 1, 2, 3 en 4.
Voor de trombocytwaarden was dit zelfs ook preoperatief. Hierbij hebben rechter
hepatectomie patiënten de slechtste waarden en deze met een wigresectie/metastasectomie de beste.
Discussie en conclusies
Over de relevantie van INR, PT en trombocyten als standaardstollingsparameters en hun correcte weergave van de effectieve stolling van een patiënt is veel discussie. Verder onderzoek d.m.v. andere technieken zoals thrombo-elastometry of TEG en andere pro- en antistollingsfactoren in het bloed is aangewezen om de effectieve stolling van de patiënt beter te kunnen evalueren.
Duidelijk was dat hoe zwaarder het type resectie was, hoe slechter de
standaardstollingsparameters evolueerden over de tijd. Hierbij deden patiënten met een rechter hepatectomie het duidelijk slechter dan andere types van resectie en
metastasectomie/wigresectie het beste. Verder onderzoek aan de hand van liver remnant volume of volume verwijderde lever is aangewezen.
3
Inleiding
Stollingsproblemen zijn een zeer complex gegeven, ze zijn afhankelijk van verschillende factoren in het lichaam die een cascade vormen. Deze factoren vormen normaal een mooie balans tussen het vormen en verwijderen van een stollingsprop. Aangezien een groot deel van deze factoren in de lever worden aangemaakt, is het dan ook logisch dat wanneer men een “resectie” of verwijdering van een ziek leverdeel uitvoert, dit een effect zal hebben op de stollingsstatus van de patiënt.
De standaard stollingsparameters geven voor de clinicus een beeld hoe het met de stolling van de patiënt zit. Deze studie tracht dan ook meer inzicht te geven naar wat de evolutie in de tijd is van deze als standaard beschouwde stollingsparameters, pre- en postoperatief, om zo een juiste interpretatie en evaluatie te kunnen maken van deze in functie van de
coagulatie van patiënten die een leverresectie ondergaan.
De achtergrond van waaruit vertrokken wordt is deze van de anesthesie. Stollingsproblemen zijn interessant voor de anesthesist in de context van epiduraalkatheter beleid. Op dit
moment wordt er in het UZGent gebruik gemaakt van een postoperatieve intraveneuze verdoving/analgesie, dit heeft als nadeel dat het ook de darmmotiliteit stil legt waardoor de revalidatie nadien moeilijker is.
Het gebruiken van een postoperatieve epidurale verdoving/analgesie zou hiervoor een oplossing kunnen bieden aangezien deze de darmmotiliteit in tegenstelling tot de
intraveneuze verdoving niet stillegt, waardoor de morbiditeit van deze operatie dan ook lager is dan wanneer men een intraveneuze verdoving/analgesie zou geven[1]. Het nadeel
daarentegen van deze methode is dat hiervoor een verblijfskatheter moet geplaatst worden om de epidurale verdoving te kunnen geven. Het plaatsen van deze katheter is niet zo zeer het probleem, maar het verwijderen ervan wel. Wanneer een patiënt stollingsproblemen zou hebben en vervolgens de katheter verwijderd wordt, heeft deze een substantieel risico op het ontwikkelen van een epiduraal hematoom met mogelijks ernstige gevolgen.[2]
Het beleid voor het verwijderen van een epidurale katheter berust zich dan ook op het evalueren van de stolling aan de hand van de standaardstollingsparameters INR en bloedplaatjes (= trombocyten).
Niet alleen het verwijderen van katheters, maar ook het langdurige ter plaatse laten van de verblijfskatheter neemt zekere risico’s met zich mee. Er is een zekere kans dat de
verblijfskatheter vroegtijdig loskomt, al dan niet door de patiënt zelf, waardoor er een risico bestaat op de vorming van een epiduraal hematoom. De kans op een epiduraal katheter gerelateerde infectie neemt ook toe bij langdurig ter plaatse blijven van een epidurale
4 verblijfskatheter met het risico dat deze vroegtijdig verwijderd moet worden.[3]
Er moet dus een zekere afweging gemaakt worden tussen de betere revalidatie enerzijds en het nemen van een groter risico door het gebruik van een epidurale verdoving/analgesie anderzijds. Een correcte interpretatie van de standaardstollingsparameters heeft hier dus zeker zijn nut.
De onderzoeksvraag van mijn werk is dan ook:
1. Wat is het effect van leverchirurgie op de stolling?
2. Interfereert dit effect potentieel met de veiligheid van postoperatieve analgesie via een epiduraal katheter?
5
Methodieken
Aanmaak database:
Voor dit onderzoek werd een database aangemaakt van alle patiënten die een leverresectie operatie in het UZGent hebben ondergaan gedurende periode 2010-2016. Dit aan de hand van Excel lijsten voorzien door de dienst anesthesie. Deze database werd aangemaakt met het programma SPSS.
De patiënten werden case by case opgezocht in het “Elektronische Patiënten Dossier” of EPD van het UZGent en de volgende gegevens werden verzameld:
- Datum van operatie - Duur van de operatie
- Laparoscopie of laparotomie (=methode van resectie) - Soort resectie
- Reden van resectie
- Bloedwaarden preoperatief t.e.m. dag 7 (indien mogelijk) - Patiëntengegevens
Duur van de operatie
Dit gezien vanaf de eerste incisie tot de laatste hechting, enkel de tijd van chirurgie dus.
Methode van resectie:
Hierbij werd een verschil gemaakt tussen laparotomie en laparoscopie, dit om het verschil van chirurgische techniek te kunnen vergelijken. Bij laparotomie gebeurt eigenlijk een “open”
resectie van het leversegment. Deze techniek is dan ook veel invasiever dan een
laparoscopie waarbij gebruik gemaakt wordt van scopen en ander chirurgisch materiaal om het gewenste stuk van de lever te verwijderen zonder dat hiervoor een grote insnede nodig is.
Het gebeurt wel dat wanneer bij laparoscopische leverresectie moeilijkheden ondervonden worden er wordt overgeschakeld op een laparotomie. Dit event werd dan ook in de database als laparotomie geklasseerd en niet als laparoscopie.
Soort resectie
Deze werd uit het chirurgisch verslag in EPD gehaald. Hierin werd een klassering gemaakt van de meest voorkomende leverresecties:
- Rechter hepatectomie
6 - Linker hepatectomie
- Extended rechter hepatectomie - Extended linker hepatectomie - Segmentectomie van één segment
- Segmentectomie van meer dan één segment - Wigresectie of Metastasectomie
- “Radiofrequente Ablatie” (of RFA), “Microwave Ablatie” (of MWA) en alcoholisatie - Diagnostiche
- “Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy” (of ALPPS) deel 1
De lever wordt verdeeld in acht segmenten volgens Couinaud (I tot VIII). (zie figuur 1)
Figuur 1: visualisatie verdeling lever in 8 segmenten volgens Couinaud
De benaming van de resecties gebeurde volgens de Brisbane 2000 hepatische resectie terminologie.[4] (zie tabel 1)
7 Tabel 1: Leverresectie en verwijderde segmenten
Resectie Verwijderde segmenten
Rechter hepatectomie V, VI, VII, VIII Extended rechter hepatectomie IV, V, VI, VII, VIII Linker hepatectomie II, III, IV
Extended linker hepatectomie II, III, IV, V, VIII
Wigresectie of metastasectomie
Hierbij wordt enkel het verdachte stuk leverweefsel verwijderd om zo veel mogelijk leverweefsel te sparen. Deze techniek volgt dan ook niet de resectie van de standaard segmentanatomie zoals eerder voorgesteld.
Radiofrequente Ablatie, Microwave ablatie en alcoholisatie
RFA is een techniek waarbij hitte opgewekt wordt door middel van radiogolven om necrose te induceren van verdachte levercellen. Dit om verdere progressie van tumoren te
voorkomen. Deze techniek is wel niet specifiek voor kankercellen en zal dan ook gezonde levercellen doden.
MWA is hetzelfde als RFA, maar hierbij wordt gebruik gemaakt van microgolf stralen in plaats van radiogolven om de gewenste hitte op te wekken.
Alcoholisatie
Hierbij wordt een lokale injectie ethanol gegeven om zo necrose van de verdachte levercellen te induceren. Net zoals de hiervoor besproken ablatie technieken is deze techniek niet selectief, hierdoor zullen dus ook gezonde levercellen beschadigd worden.
Diagnostische
Dit zijn operaties waarbij geen resectie van leverweefsel is het gebeurd. Deze categorie bevat exploratieve laparotomie, biopt name, debulking.
‘Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy’ of ALPPS
Dit is een speciale chirurgische techniek waarbij de leverresectie in 2 delen gebeurd. In de eerste tijd gebeurt er een chirurgische exploratie, de ligatie van de rechter portaal vene en het splitsen van het leverparenchym. Dit om hypertrofie van het gezonde leverdeel te bewerkstelligen en nadien het zieke leverdeel in de tweede tijd te verwijderen.[5] Deze
8 techniek wordt vooral gebruikt bij patiënten waarbij na een normale resectie niet genoeg gezond leverweefsel zou overblijven.
In deze database werd enkel het eerste deel als een aparte categorie opgenomen en het tweede deel als een anatomische resectie volgens de klassering van Brisbane 2000.
Reden van resectie
De reden van resectie werden in de volgende vier grote groepen geklasseerd:
- Metastasen
- Benigne levertumoren
- Primair maligne levertumoren - Andere (bv. Klatskin tumor)
Bloedwaarden
Bloedwaarden werden opgenomen in de databank vanaf dag 0 (dag van de operatie) tot en met dag 7 als ook preoperatieve bloedwaarden. Dit uiteraard enkel wanneer deze voor handde waren. De volgende waarden werden verzameld:
- Hemoglobine - Hematocriet - Trombocyten - PT
- INR
- Fibrinogeen
- Creatinine (nieuwe) - AST
- ALT
Voor al deze waarden werd de afronding gebruikt die het klinisch labo van het UZGent hanteert, deze zijn specifiek per waarde.
Patiëntengegevens
De volgende gegevens werden over de patiënt verzameld:
- Patiëntennummer UZgent - Leeftijd
- Lengte - Gewicht
9 - Geslacht
Lengt en gewicht werden enkel bepaald voor enkele patiënten aangezien deze gegevens nodig waren voor een andere thesis en niet noodzakelijk waren bij deze masterproef.
Inclussie en exclussie criteria Inclussie
Alle patiënten die tussen 2010 en 2016 een leverresectie ondergingen in het UZGent
Exlussie
De volgende patiënten werden niet opgenomen in deze studie:
- Patiënten waarbij onvoldoende data beschikbaar was:
o Geen soort resectie o Geen reden van resectie o Geen methode van resectie o Ontbrekende bloedwaarden
- Patiënten die inoperabel werden bevonden na exploratie bij chirurgie
- Patiënten die enkel een diagnostische ingreep ondergingen (zoals een biopt bv.) - ALPPS-deel 1 werd apart beschouwt aangezien dit geen strictu sensu resectie is
Figuur 2: Stroomdiagram met omschrijving van inclusie en exclusiecriteria gebruikt in de studie
10
Ethisch comité
Deze studie werd aanvaard door een ethisch comité. De gegevens mochten verzameld worden zonder informed consent.
Statistiek
Voor statistisch onderzoek werd de categorie type resectie verder samengevat in de volgende categorieën:
- Rechter hepatectomie (= rechter + extended hepatectomie) - Linker hepatectomie (=linker + extended hepatectomie) - Segmentectomie van één leversegment
- Segmentectomie van meer dan één leversegment - Wigresectie of metastasectomie
- Andere (RFA/MWA/alcoholisatie, diagnostische en ALPPS-deel 1) Deze “Andere” categorie werd voor de verdere analyse weerhouden.
Gebruikte statistische testen:
- Voor het vergelijken van meer dan 2 gepaarde steekproeven werd er in deze studie gebruik gemaakt van de niet-parametrische Friedmann test. Hierbij werd een significantieniveau van α=0,05 gehanteerd.
- Voor het vergelijken van 2 ongepaarde steekproeven werd er gebruik gemaakt van de Mann-Whitney U-test, waarbij een significantieniveau van α=0,05 werd
gehanteerd.
- Voor het vergelijken van meer dan 2 ongepaarde steekproeven werd de niet- parametrische Kruskall-wallis test gebruikt. Hierbij werd gebruik gemaakt van de Bonferroni correctie voor significantie.
- Voor het bepalen van normaliteit werd er gekeken naar de Kolmogorov-Smirnov-test, waarbij een significantie van α=0,05 werd gehanteerd. Aanvullend werd ook naar de QQ-plots gekeken.
Missing data
Deze werd verondersteld ‘at random’ verdeeld te zijn. Bij de verschillende types testen is dus zo veel mogelijk data gebruikt, in SPSS werd hiervoor de functie ‘ANALYSIS’ gebruikt. Dit vooral omdat wanneer men zuiver zou excluderen en enkel patiënten overhouden met alle gegevens voor preoperatief tot en met dag 4 postoperatief, men de studiepopulatie zou vertekenen.
11
Resultaten
Patiëntenpopulatie
De populatie die in het UZGent een leverresectie onderging waren overwegend mannen: 562 of 57.9% mannen tegenover 408 of 42,1% vrouwen (P<0.001). (figuur 3)
Figuur 3: grafiek met weergave van geslachtsverdeling studiepopulatie
De leeftijd van de patiëntenpopulatie was vooral een oudere patiënt. De mediaan leeftijd voor mannen lag hierbij op 64 jaar, bij vrouwen iets lager, op een leeftijd van 56 jaar. Deze
leeftijdsverdeling was significant verschillend voor het geslacht van de patiënt (p<0.001).
Hierbij merken we in deze studie dat er meer vrouwen op vroegere leeftijd een leverresectie ondergaan dan mannen, maar dat vanaf een leeftijd van 50 jaar duidelijk de mannelijke groep patiënt sterk overheerst. (figuur 4)
0 100 200 300 400 500 600
Vrouwen Mannen
12 Figuur 4: grafiek met weergave verdeling van geslacht naar leeftijd in de patiëntenpopulatie Bij deze operatie werd er iets meer gebruik gemaakt van laparotomie in plaats van
laparoscopie, maar dit verschil is niet zo groot. Respectievelijk zijn er 388 leverresecties met laparoscopie gedaan en 423 met laparotomie (zie figuur 5).
Figuur 5: grafiek met weergave van aantal laparoscopie ’s en laparotomie ‘s 0
50 100 150 200 250 300 350 400 450
Laparoscopie Laparotomie
Aantal
Methode van Leverresectie
13 De indicaties voor leverresecties waren vooral metastasen (524) gevolgd door primair
maligne levertumoren (119), benigne levertumoren (101) en andere oorzaken (67) waaronder bv. Klatskin tumoren. (figuur 6)
Figuur 6: taartdiagram met weergave indicaties van leverresectie in de patiëntenpopulatie Voor het type resectie zijn er zoals reeds eerder gezegd twee onderverdelingen. In figuur 7 weergegeven is de samenvattende vorm. Wigresecties en metastasectomieën zijn de meest voorkomende types van leverresectie.
524 101
119
67
Metastase Benigne lever tumor Primair maligne lever tumor Andere
14 Figuur 7: taartdiagram met weergave van verschillende types leverresectie
Pre-operatieve setting vs. Post-operatief INR
De pre-operatieve en post-operatieve INR-waarden verschilden significant van elkaar (P<0.001). Hierbij merken we dat de pre-operatieve gemiddelde stijgt van 1,01 naar 1,35 op dag 2, om vervolgens op dag 3 en 4 terug te beginnen dalen. Dit patroon werd ook duidelijk teruggevonden wanneer we kijken naar de uitzetting van de INR over de tijd. (figuur 8)
108
86
172
162 283
Rechter Hepatectomie Linker Hepatectomie Segmentectomie =1 Segmentectomie >1 Wigresectie/metastasectomie
15 Figuur 8: grafiek verandering van INR-waarden over de tijd
PT
De pre-operatieve en post-operatieve PT-waarden verschilden significant van elkaar (P<0.001). De pre-operatieve gemiddelde PT-waarde was 99,38 en deze daalde tot zijn laagste punt 68,27 op dag 2 om dan terug op dag 3 en 4 te beginnen stijgen. Dit patroon werd ook duidelijk vastgesteld wanneer we de PT-waarden verder uitzetten over de tijd.
(figuur 9)
Figuur 9: grafiek verandering PT-waarde over de tijd Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Mediaan ,99 1,16 1,23 1,28 1,17 1,12
25ste percentiel 0,94 1,09 1,14 1,15 1,07 1,04
75ste percentiel 1,05 1,28 1,36 1,44 1,31 1,23
,00 ,20 ,40 ,60 ,80 1,00 1,20 1,40 1,60
INR
Mediaan 25ste percentiel 75ste percentiel
Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Mediaan 100 78 73 69 79 83
25ste percentiel 92 69 63 58 66 71,25
75ste percentiel 108 87 81 80 87 93
0 20 40 60 80 100 120
PT
Astitel
Mediaan 25ste percentiel 75ste percentiel
16
Trombocyten
Het aantal trombocyten in het bloed was ook significant verschillend over de tijd (P<0,001).
Hier werd vastgesteld dat de trombocytenwaarden van gemiddeld 238,43 preoperatief daalt tot zijn laagste punt op dag 2, met een gemiddelde van 161,91. Na dag 2 beginnen de trombocyten dan ook terug te stijgen. (figuur 10)
Figuur 10: grafiek verandering trombocyten over de tijd
Laparascopie vs. Laparatomie
In deze sectie van het onderdeel resultaten wordt gekeken naar het verschil in chirurgische methode en hun verband met de standaardcoagulatieparameters.
INR
Een significant verschillende verdeling werd gevonden op de post-operatieve dagen 0 , 1 en 2 (allen P<0,001). Hierbij lagen de INR waarden van een patiënt die een resectie had ondergaan met gebruik van laparoscopie lager dan de INR waarden van een patiënt waarbij een laparotomie werd gedaan. (figuur 11)
Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Mediaan 225 177 165 146 157 177
25ste percentiel 177,5 140 124 112 118 134,5
75ste percentiel 283 226 209 193,5 210 237
0 50 100 150 200 250 300
Trombocyten
Mediaan 25ste percentiel 75ste percentiel
17 Figuur 11: grafiek gemiddelde INR-waarden naar methode
Het grootste verschil is te merken op dag 2, waarbij de gemiddelde INR-waarde van patiënten die een laparoscopie ondergingen 1,27 was t.o.v. een waarde van 1,41 bij
patiënten met een laparotomie. Vanaf dag 3 was er geen significant verschil te maken tussen de 2 methoden van operatie. Dit is ook te zien in de grafiek waarbij de gemiddelden dichter bij elkaar komen te liggen.
PT
Net zoals bij INR, waren de PT-waarden significant verschillend van elkaar verdeeld op dag 0 (P<0,001), dag 1 (P<0,001) en dag 2 (P<0,001). Er werd ook vastgesteld dat post-operatief dag 2 de slechtste dag was met een gemiddelde PT waarde van 73 voor laparoscopie en 65 voor laparotomie. (figuur 12)
Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Laparoscopie 1,02 1,18 1,24 1,27 1,21 1,15
Laparotomie 1,01 1,26 1,31 1,41 1,27 1,19
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
INR
Laparoscopie Laparotomie
18 Figuur 12: grafiek gemiddelde PT-waarde naar methode
Ook het grootste verschil werd gevonden op dag 2 waarbij patiënten met een laparoscopie zoals reeds eerder gezegd, het beter doen dan patiënten met een laparotomie. Na dag 2 kon er geen significant verschil meer gemaakt worden tussen patiënten met een laparoscopie of laparotomie. Als we kijken naar de gemiddelden zien we dan ook dat deze dichter bij elkaar liggen.
Trombocyten
Analyse toonde aan dat er alleen op dag 0 (P<0,001) en dag 1 (P=0,011) een significant verschil was in de verdeling tussen laparoscopie en laparotomie. Net zoals bij de andere standaard coagulatieparameters was dag 2 de slechtste dag. Bij alle dagen lag de mediaan waarde van laparascopie lager dan deze van laparotomie. (figuur 13)
Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Laparoscopie 99 80 74 73 78 84
Laparotomie 100 75 70 65 74 81
0 20 40 60 80 100 120
PT
Gemiddelde PT-waarde naar methode
Laparoscopie Laparotomie
19 Figuur 13: grafiek gemiddelde trombocytenwaarde naar methode
Na dag 2 beginnen de trombocyten ook terug te stijgen.
Verschil van type resectie
Hier wordt gekeken naar het verschil van type resectie en het verband met de
standaarcoagulatieparameters. Zoals reeds eerder besproken in de methodieken werd er gebruik gemaakt van samenvattende groepen.
INR
Er werd een significant verschillende verdeling gevonden tussen de verschillende types van resectie op dag 1 (P=0,002), dag 2 (P=0,026), dag 3 (P=0,001) en dag 4 (P=0,013). Hierbij enkele box and whisker die de verdeling van de INR-waarden op de verschillende dagen postoperatief weergeven. (figuur 14 t.e.m. figuur 19)
Pré-
operatief Dag 0 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
Laparoscopie 228 178 165 150 162 182
Laparotomie 247 204 187 170 182 206
0 50 100 150 200 250 300
Trombocyten
Laparoscopie Laparotomie
20 Figuur 14: Box and whisker plot type resectie t.o.v. preoperatieve INR-waarden
Figuur 15: Box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatief dag 0 INR-waarden
21 Figuur 16: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 1 INR-waarden
Figuur 17: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 2 INR-waarden
22 Figuur 18: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 3 waarden
Figuur 19: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 4 INR-waarden
De gebruikte test toont enkel aan dat er een significant verschil is tussen alle groepen. Er werd ook verder onderling vergeleken met behulp van Mann-Whitney U testen om
significante verschillen op te sporen.
23 Wanneer we de INR-waarden van patiënten vergeleken die een rechterhepatectomie hadden ondergaan met de andere operaties werd er gevonden dat deze significant verschilden met:
- Linker hepatectomie: dag 0 (P=0,001), dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P<0,001) en dag 4 (P=0,001).
- Segmentectomie van één leversegment: op dag 0 (P<0,001), op dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001) en dag 4 (P<0,001).
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: preoperatief (P=0,008), op dag 0 (P=0,009), op dag 1 (P<0,001), op dag 2 (P<0,001), op dag 3 (P<0,001) en op dag 4 (P<0,001)
- Wigresectie/metastasectomie: op dag 0 (P<0,001), op dag 1 (P<0,001), op dag 2 (P<0,001), op dag 3 (P<0,001) en op dag 4 (P<0,001)
Hierbij valt op dat de INR-waarden van patiënten die een rechthepatectomie hebben ondergaan steeds hoger vallen dan de patiënten die een andere type van resectie hebben ondergaan.
Wanneer we de INR-waarden van patiënten vergeleken die een linker hepatectomie hadden ondergaan met de andere operaties werd er gevonden dat deze significant verschilden met:
- Segmentectomie van één leversegment: preoperatief (P=0,036) en op dag 2 (P=0,033)
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: preoperatief (P=0,002) - Wigresectie/metastasectomie: op dag 2 (P=0,017)
Hierbij valt op dat patiënten die een linker hepatectomie hebben ondergaan over het algemeen een hogere INR-waarde hebben dan patiënten die een ander type resectie hebben ondergaan.
Wanneer de INR-waarden van patiënten die een segmentectomie van één leversegment hadden ondergaan vergeleken werd met de andere operaties werd er gevonden dat deze significant verschilden met:
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: op dag 1 (P=0,024) en op dag 3 (P=0,016).
Aan de hand van de boxplots werd er vastgesteld dat patiënten waarvan slechts één
leversegment werd weggenomen, de INR-waarden over het algemeen lager waren dan deze van de patiënten waarvan meerdere segmenten waren weggenomen.
24 Wanneer we als laatse de INR-waarden van patiënten vergeleken met patiënten die een een segmentectomie van meer dan één leversegment hadden ondergaan met patiënten die een wigresectie/metastasectomie hadden ondergaan, werd er gevonden dat deze significant van elkaar verschilden preoperatief (P=0,042), op dag 1 (P=0,003), op dag 2 (P=0,041) en op dag 3 (P=0,003). Hierbij zijn de INR-waarden van patiënten waarbij meer dan één
leversegment weggenomen werd hoger dan deze van patiënten waarbij een wigresectie/metastasectomie werd gedaan.
PT
Er werd een significant verschil gevonden in PT-waarden tussen de verschillende types van resectie op dag 0 (P=0,001), dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P<0,001) en dag 4 (P<0,001). Preoperatief was dit verschil net niet significant (P=0,056). Hierbij enkele box and whisker plots van de PT-waarde op deze dagen ten opzichte van het type resectie. (figuur 20 t.e.m. figuur 24)
Figuur 20: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 0 PT-waarden
25 Figuur 21: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 1 PT-waarden
Figuur 22: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 2 PT-waarden
26 Figuur 23: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 3 PT-waarden
Figuur 24: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 4 PT-waarden
Net zoals bij de INR-waarden werd vervolgens gebruik gemaakt van “Mann-Whitney U”
testen om zo verder het verschil tussen verschillende types van resectie onderling aan te tonen.
27 Zo werd er gevonden dat de PT-waarden van een patiënt die een rechter hepatectomie significant verschilden van de volgende andere types van operatie:
- Linker hepatectomie: dag 0 (P=0,004), dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P<0,001) en dag 4 (P=0,003).
- Segmentectomie van één leversegment: dag 0 (P<0,001), dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P<0,001) en dag 4 (P<0,001)
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: dag 0 (P<0,024), dag 1 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P=0,002) en dag 4 (P<0,001)
- Wigresectie/metastasectomie: dag 0, dag 1, dag 2, dag 3 en dag 4 (Allen P<0,001) Hierbij werden over het algemeen steeds lagere PT-waarden gevonden voor patiënten die een rechter hepatectomie hadden ondergaan in vergelijking met de andere types resecties.
Wanneer we patiënten vergelijken met een linker hepatectomie ten op zicht van andere types resectie zijn de PT-waarden significant verschillend met:
- Segmentectomie van één leversegment: dag 2 (P=0,022)
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: preoperatief (P=0,007) - Wigresectie/metastasectomie: dag 2 (P=0,018) en net niet significant op dag 1
(P=0,054)
Wanneer we patiënten vergelijken die een segmentectomie van één leversegment vergeleken met de andere types resectie werd gevonden dat deze significant verschilden met:
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: dag 1 (P=0,028) en dag 3 (P=0,014).
Hierbij werden over het algemeen steeds lagere PT-waarden gevonden voor patiënten waarvan slecht één leversegment was weggenomen in plaats van meerdere.
Wanneer we de laatste 2 resterende types van resectie met elkaar vergeleken, namelijk segmentectomie van meer dan één leversegment en wigresectie/metastasectomie, waren de PT-waarden van deze patiënten significant verschillend op dag 1 (P=0,003) en op dag 3 (P=0,001). Deze was net niet significant op dag 2 (P=0,051). Hierbij liggen de PT-waarden over het algemeen lager bij patiënten die een segmentectomie van meer dan één
leversegment hebben ondergaan dan een wigresectie/metastasectomie.
28
Trombocyten
Er werd gevonden dat de trombocyt waarden onderling bij patiënten met verschillende types van resectie op iedere dag significant van elkaar verschilden: preoperatief (P<0,001), dag 0 (P<0,001), dag 2 (P<0,001), dag 3 (P<0,001) en dag 4 (P=0,015). Hierbij enkele box and whisker plots van de verandering van de trombocyt waarden en de verschillende types van resectie pre- en postoperatief. (figuur 25 t.e.m. figuur 29)
Figuur 25: box and whisker plot type resectie t.o.v. preoperatieve trombocyt-waarden
Figuur 26: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 0 trombocyt-waarden
29 Figuur 27: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 1 trombocyt-waarden
Figuur 28: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 2 trombocyt-waarden
30 Figuur 28: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 3 trombocyt-waarden
Figuur 29: box and whisker plot type resectie t.o.v. postoperatieve dag 4 trombocyt-waarden Er werd verder onderzocht of er verschil was tussen de verschillende types van resectie onderling. Hierbij werd bevonden dat de trombocytwaarden van patiënten die een rechter hepatectomie hadden ondergaan statistisch significant verschilden van patiënten die een ander type resectie hadden ondergaan:
31 - Linker hepatectomie: preoperatief (P=0,003), dag 0 (P=0,021), dag 1 (P=0,013), dag
2 (P=0,024)
- Segmentectomie van één leversegment: preoperatief, dag 0, dag 1 (alle 3 P<0,001), dag 2 (P=0,009), dag 3 (P=0,009) en dag 4 (P=0,006)
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: preoperatief, dag 0, dag 1 (alle 3 P<0,001), dag 2 (P=0,001), dag 3 (P=0,003) en dag 4 (P=0,017)
- Wigresectie/metastasectomie: preoperatief, dag 0, dag 1, dag 2, dag 3 (allen P<0,001) en dag 4 (P=0,003)
Hierbij lagen de trombocytwaarden voor patiënten die een rechter hepatectomie hebben ondergaan over het algemeen hoger dan patiënten die een ander type van resectie hebben gehad.
Wanneer we patiënten hun trombocytwaarden vergeleken die een linker hepatectomie hadden ondergaan met andere types resectie vonden we de volgende significanties:
- Segmentectomie van één leversegment: dag 3 (P=0,029)
- Segmentectomie van meer dan één leversegment: dag 3 (P=0,009)
- Wigresectie/metastasectomie: preoperatief (P=0,01), dag 0 (P=0,037), dag 1 (P=0,03), dag 2 (P=0,046), dag 3 (P=0,001)
Hierbij lagen de trombocytwaarden patiënten die en linker hepatectomie hadden gehad over het algemeen hogere dan patiënten die een ander type resectie hebben gehad.
Tussen de segmentectomie van één leversegment, deze van meer dan één leversegment en de wigresectie/metastasectomie was er enkel een significant verschil preoperatief.
32
Discussie en conclusies
Relevantie INR, PT en trombocyten als parameters voor stolling.
Waar zeker mee rekening gehouden moet worden is dat deze studie enkel iets zegt over de standaard coagulatie parameters INR, PT en trombocyten. Deze parameters worden
momenteel gebruikt om de stolling van de patiënt te beoordelen, aan de hand hiervan zijn ook de protocollen geschreven. Toch is er zeer veel discussie over het feit of deze
parameters al dan niet de effectieve stolling van een patiënt juist weergeven.
Er wordt door meerdere studies gesteld dat deze waarden de effectieve stollingsstatus van de patiënt onderschatten.[6] Hierbij wordt zelfs gesteld door een studie dat de stollingsstatus van de patiënt normaal was[7] ,of zelfs sterker was.[8] Bij deze studies wordt dan vooral gekeken naar thrombo-elastometry of TEG en andere pro- en antistollingsfactoren in het bloed zelf. Verder onderzoek naar deze verschillende technieken, hun invloed op de stolling en hun link met de standaardstollingsparameters is aangewezen om de effectieve stolling van de patiënt beter te kunnen evalueren.
Type van de resectie
Een duidelijk invloed op de standaardstollingsparameters was het type van resectie. Hoe ingrijpender deze was, hoe slechter de standaardstollingsparameters van de patiënt na de operatie waren. Hierbij heeft de rechter hepatectomie dan ook het grootste effect, de kleinere segmentectomie van één leversegment en de wigresectie/metastasectomie het kleinste effect.
Het zou interessant zijn aan de hand van het volume van het weggenomen leverdeel of volume van het resterende leverdeel, de invloed op de standaardstollingsparameters te bepalen. Dit was helaas niet mogelijk aangezien dit een retrospectief onderzoek was en hierover geen gegevens beschikbaar waren. Een studie met dit in het achterhoofd zou zeer interessant kunnen zijn naar de evaluatie van stolling na leverchirurgie.
Ook een onderzoek naar de andere types van resectie in deze databank zoals RFA, MWA of alcoholisatie en hun effect op de standaardstollingsparameters zou interessant zijn
aangezien deze operaties minder ingrijpend zijn dan de resectie van een stuk lever.
33
Laparoscopische versus laparotomische leverresecties
Een verschil tussen deze twee methodes was in deze studie vindbaar. Vooral op de postoperatieve dagen 1 en 2 werd er gevonden dat de laparoscopie betere
standaardcoagulatieparameters heeft dan wanneer men laparotomie heeft gebruikt.
Gebruik van epidurale analgesie bij leverresectie
Zoals reeds eerder in de inleiding beschreven, zou het gebruik maken van een epidurale analgesie een potentieel voordeel kunnen hebben in de revalidatie van een patiënt die een leverresectie heeft gehad (referentie toevoegen). Hierbij is weliswaar het probleem zoals reeds eerder besproken het plaatsen en of verwijderen van deze katheter waarbij men het risico loopt op het krijgen van een epiduraal hematoom indien de stolling van de patiënt abnormaal is.
Een studie toonde hierbij aan dat wanneer de stolling van de patiënt abnormaal was de incidentie van epiduraal hematoom 1 in 315 patiënten was. Dit is hoger dan de verwachte incidentie van epiduraal hematoom bij het plaatsen en of verwijderen van een epidurale katheter bij mensen met een normale stolling, namelijk 0,01 tot 0,03 %.[3]
Hiervoor kijkt men naar de INR, waarbij men liever geen epidurale katheter verwijderd wanneer deze groter is of gelijk is aan 1,3.[9] Wanneer we dan kijken naar de resultaten valt te bemerken dat deze op dag 2 de INR reeds een gemiddelde waarde van 1,35 heeft en dus boven onze waarde zit. Hierbij nog geen rekening gehouden met het type resectie of de methode die gebruikt is.
Men kijkt hiervoor ook naar de trombocytenwaarden en men stelt hierbij dat deze waarde niet onder de 100.000 mag gaan. Bij het kijken naar de resultaten uit deze studie kunnen we bemerken dat dit minder vaak gebeurd, maar het toch ook nog een risico vormt.
In meerdere studies is terug te vinden dat deze epidurale verdoving/analgesie alsnog mogelijk is, zonder merkbaar verdere gevolgen.[9],[6] Voor het al dan niet gebruiken van een epidurale katheter moet men kijken naar de risico’s die de patiënt loopt: in deze studie werd aangetoond dat patiënten waarbij een groter stuk lever werd weggenomen of laparotomie werd gebruikt, men meer risico heeft op een abnormale coagulatie. Dit zijn dan bijvoorbeeld al 2 factoren waarmee rekening gehouden kan worden. Verder onderzoek naar mogelijke factoren die een risico vormen voor een abnormale coagulatie zijn dan ook aangeraden.
Conclussie
Deze studie heeft mooi de evolutie van de standaardstollingsparameters over de tijd kunnen weergeven. Enkele belangrijke verschillen in de evolutie van deze parameters door methode van resectie en type van resectie zijn aangetoond. De databank die werd aangemaakt is een
34 mooie start om nog meer statistisch onderzoek te doen naar nog andere factoren die deze parameters kunnen beïnvloeden. Verder onderzoek naar stolling en leverresectie is zeker nodig om bv. epidurale analgesie als techniek te kunnen gebruiken. Hierbij is het gebruik van technieken buiten de standaardstollingsparameters zeker aangeraden.
35
Referentielijst
1. Nishimori M, Low JH, Zheng H, et al. Epidural pain relief versus systemic opioid- based pain relief for abdominal aortic surgery. Cochrane Database Syst Rev.
2012;7:CD005059
2. P. Gulur, B. Tsui, R. Pathak, et al. Retrospective analysis of the incidence of epiduralhaematoma in patients with epidural catheters and abnormal coagulation.
2015 parameters British Journal of Anaesthesia 114 (5): 808–11
3. Tsui SL, Yong BH, Ng KF, et al. Delayed epidural catheter removal: the impact of postoperative coagulopathy. Anaesth Intensive Care. 2004;32:630–6.
4. Belgihiti J, , Clavien PA, , Gadzijev, et al. . The Brisbane 2000 terminology of liver anatomy and resections. HPB 2000;2:333–9.
5. Sotiropoulos GC, Kouraklis G. The ALPPS procedure for extended indications in liver surgery: an old finding applied in surgical oncology. Ann Surg. 2013 Jun;257(6):e26.
6. Scott G. Louis, M.D.*, Jeffrey S. Barton, M.D., Gordon M. Riha, M.D., et al. The international normalized ratio overestimates coagulopathy in patients after major hepatectomy. The American Journal of Surgery (2014) 207, 723-727
7. Dumitrescu G, Januszkiewicz A, Ågren A, et al. The temporal pattern of postoperative coagulation status in patients undergoing major liver surgery. Thromb Res. 2015 Aug;136(2):402-7.
8. Mallett SV, Sugavanam A, Krzanicki DA, et al. Alterations in coagulation following major liver resection. Anaesthesia. 2016 Jun;71(6):657-68.
9. Kelly G. Elterman, Zhiling Xiong. Coagulation profile changes and safety of epidural analgesia after hepatectomy: a retrospective study. J Anesth (2015) 29:367–372
