Cover Page
The handle
https://hdl.handle.net/1887/3158736
holds various files of this Leiden
University dissertation.
Author: Munting, L.
Title: Functional imaging of the brain vasculature in pre-clinical models of amyloidosis
Issue Date:
2021-04-01
158 |
De ziekte van Alzheimer en de ziekte cerebrale amyloïde angiopathy (CAA) worden beiden gekenmerkt door opstapeling van het amyloïd-β peptide in het brein, ook wel amyloïdose genaamd. Ook worden beide ziektes gekenmerkt door een verminderd functioneren van de hersenvaten. Het doel van het onderzoek in dit proefschrift was om de kennis over de relatie tussen amyloïdose en het functioneren van de hersenvaten uit te breiden. Om dit doel te bereiken werden technieken uit de medische beeldvorming, ook wel kortweg aangeduid met “imaging”, verder geoptimaliseerd voor het meten van het functioneren van de hersenvaten, en vervolgens toegepast in muismodellen met en zonder amyloïdose. In hoofdstuk 1 werden een aantal belangrijke begrippen geïntroduceerd over de samenstelling en het functioneren van gezonde en aangedane hersenvaten. Daarnaast werden verschillende soorten muismodellen met amyloïdose geïntroduceerd. Ook werden verschillende imaging technieken besproken die het functioneren van de hersenvaten kunnen meten, met extra nadruk op de techniek “Arterial Spin Labeling” (ASL), de meest gebruikte imaging techniek in dit proefschrift. ASL is een MRI-techniek die de hersendoorbloeding in absolute waardes kan meten zonder dat daarbij invasieve handelingen zoals injecties van contrastvloeistof vereist zijn. Het bloed in de halsslagaders wordt daartoe magnetisch gelabeld, waarna het als endogeen contrastmiddel gebruikt wordt om de hersendoorbloeding te meten. Een aanpassing op de al bestaande ASL-techniek werd beschreven in hoofdstuk 2, waarmee niet alleen de hoeveelheid bloed, maar ook de aankomsttijd van het bloed in verschillende breinregio’s van het muizenbrein gemeten kan worden. Deze bloedaankomsttijd is een belangrijke parameter bij de berekening van de hersendoorbloeding, maar kan op zichzelf ook een belangrijke graadmeter zijn om vasculaire pathologie te detecteren. Met de aangepaste ASL-techniek kon de bloedaankomsttijd voor het eerst in het muizenbrein gemeten worden op een tijdsefficiënte manier.
Anesthesie is praktisch onvermijdelijk bij het uitvoeren van MRI in muizen. In hoofdstuk 3 werd daarom het effect beschreven van verschillende soorten anesthesie op de dynamiek van de bloedtoevoer naar het muizenbrein. Een specifiek anesthesie protocol waarbij gebruik gemaakt wordt van lage isofluraan concentraties werd beschreven, waarmee herhaalde metingen van hersendoorbloeding gedaan kunnen worden, zowel onder normale conditie als onder hypercapnie.
In hoofdstukken 4 en 5 werden de opgedane kennis en de ontwikkelde imaging technieken van de voorgaande hoofdstukken gebruikt om het functioneren van de hersenvaten in muismodellen met amyloïdose te meten. Hoofdstuk 4 richtte zich op het APP/PS1 model, waarin amyloïd-β zich voornamelijk opstapelt in het hersenparenchym (tussen de hersencellen), net zoals bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Opvallend was dat het functioneren van de hersenvaten in deze muizen niet verschilde ten opzichte
Nederlandse Samenvatting |159
van muizen zonder amyloïd-β opstapeling. In hoofdstuk 5 werd het Tg-SwDI muis-model gebruikt. Dit muis-model vertoont hevige microvasculaire amyloïd-β opstapeling, zoals ook voorkomt bij sommige patiënten met CAA. Echter, wederom werd geen verschil gevonden tussen het functioneren van de hersenvaten van deze muizen ten opzichte van muizen zonder amyloïd-β opstapeling. De bevindingen van dit proefschrift werden in hoofdstuk 6 verder bediscussieerd.
Verder onderzoek is nodig om uit te vinden of de negatieve resultaten in dit proefschrift verklaard kunnen worden door een beperkte validiteit van de muismodellen, of dat parenchymale en microvasculaire amyloïdoise geen belangrijke rol spelen bij het verminderd functioneren van de hersenvaten in patiënten met AD en CAA. Ondanks dat negatieve bevindingen niet heel spannend klinken, dragen ze wel bij aan het beter begrijpen van de precieze verhouding tussen amyloïdose en het functioneren van de hersenvaten. Uiteindelijk zal dat belangrijke informatie kunnen zijn om een broodnodige therapie te ontwikkelen voor patiënten met de ziekte van Alzheimer en CAA.
