Right ventricular function and pregnancy in congenital heart disease
Siegmund, Anne
DOI:
10.33612/diss.144690990
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Siegmund, A. (2020). Right ventricular function and pregnancy in congenital heart disease. University of
Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.144690990
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Appendices
DUTCH SUMMARY | NEDERLANDSE
SAMENVATTING
ACKNOWLEDGEMENTS | DANKWOORD
LIST OF PUBLICATIONS
ABOUT THE AUTHOR
Dutch summary | Nederlandse samenvatting
Dit proefschrift richtte zich op het verbeteren van risicostratificatie bij zwangere vrouwen met een aangeboren hartafwijking (AHA). Dit werd gedaan op basis van het vergroten van de kennis over de mogelijke onderliggende pathofysiologische mechanismen tussen het hart en de placenta (deel I) en op klinische factoren die verband houden met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties (deel II). In hoofdstuk 2 en hoofdstuk 3 hebben we laten zien dat niet alleen in een populatie
met rechtszijdige AHA (gecorrigeerde Tetralogie van Fallot, ToF) maar ook in een populatie met linkszijdige AHA (gecorrigeerde coarctatie van de aorta), verminderde maternale rechter ventrikel (RV) functie geassocieerd is met eenhogere weerstand in de uteroplacentaire vaten (oftewel de vaten in de baarmoeder en navelstreng) in het tweede en derde trimester. Deze verhoogde vaatweerstand bleek geassocieerd te zijn met een ongunstige zwangerschapsuitkomst. In hoofdstuk 4 hebben we
bij zwangere vrouwen met gecorrigeerde ToF aangetoond dat een verminderde RV functie vóór de zwangerschap geassocieerd is met een hogere weerstand in de uteroplacentaire vaten al in het eerste trimester van de zwangerschap. Daardoor kan vroege controle van de weerstand in de uteroplacentaire vaten van toegevoegde waarde zijn bij vrouwen met AHA met (sub)klinische verminderde RV functie, om op deze manier patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij meer frequente obstetrische controles.
In hoofdstuk 5 zijn we dieper in gegaan op de onderliggende relatie tussen een verminderde RV functie en hogere weerstand in de uteroplacentaire vaten bij zwangere vrouwen met een gecorrigeerde ToF, door nu de hartfunctie met MRI te meten in plaats van met echocardiografie. Opnieuw vonden we dat een verminderde RV functie, en niet de linker ventrikel functie, geassocieerd was met een hogere weerstand in de uteroplacentaire vaten. Hierdoor is er toenemend bewijs dat een verminderde RV functie een predisponerende factor is voor een verminderde placenta functie, mogelijk als gevolg van veneuze congestie. Om deze hypothese te onderbouwen, onderzochten we in hoofdstuk 6 de veneuze bloeddoorstroming in
de lever en de nieren bij zwangere vrouwen met een gecorrigeerde ToF. We hebben in deze pilot studie geobserveerd dat zwangere vrouwen met gecorrigeerde ToF een abnormale veneuze bloeddoorstroming in zowel de lever als de nieren hebben. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat er sprake is van veneuze congestie bij zwangere vrouwen met (sub)klinische verminderde RV functie. In hoofdstuk 7
Dutch summary | Nederlandse samenvatting
A
hebben we de literatuur onderzocht om cardiovasculaire determinanten van een verminderde placentafunctie bij vrouwen met een hartaandoening te beschrijven. De relatie tussen een verminderde hartfunctie en de ontwikkeling en functie van de placenta is tot op heden nog niet duidelijk, maar lijkt multifactorieel met enkele synergetische effecten. Verminderde bloedtoevoer door de afgenomen hartfunctie, een verhoogde centraal veneuze druk, een hoge bloeddruk en chronisch zuurstofgebrek bij de moeder leiden allemaal tot een verminderde functie van de placenta en interacties hiertussen kunnen deze negatieve vicieuze cirkel versterken. In deel II onderzochten we mogelijke klinische factoren die verband houden met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties. In hoofdstuk 8 hebben we laten
zien dat een verhoogde waarde van de hartfalen biomarker ‘NT-proBNP’ (> 235 pg/ ml) in het eerste trimester geassocieerd is met het optreden van cardiovasculaire complicaties en met een afname van de RV functie later in de zwangerschap bij vrouwen met AHA. Bepaling van het NT-proBNP vroeg in de zwangerschap lijkt daarom van toegevoegde waarde voor het inschatten van de benodigde controles tijdens de verdere duur van de zwangerschap. In hoofdstuk 9 hebben we het
beloop van echocardiografische parameters beschreven die worden gebruikt voor de evaluatie van hartklepaandoeningen tijdens de zwangerschap, wat eveneens van toegevoegde waarde lijkt om onderscheid te maken tussen normale en risicovolle zwangerschappen. Als gevolg van verschillende fysiologische veranderingen, nam de Doppler gradiënt van de aortaklep bij vrouwen met een aortaklepaandoening tijdens de zwangerschap toe. Bij vrouwen met een pulmonalisklepaandoening werd deze toename van Doppler gradiënt niet geobserveerd, welke mogelijk verklaard kan worden door de verminderde RV functie in deze patiëntengroep. Om een inschatting te kunnen maken van een mogelijke risicovolle zwangerschap, kan het daarom van belang zijn de RV functie tijdens de zwangerschap te controleren, zodat de mate van pulmonalisklepstenose minder snel zal worden onderschat.
Concluderend heeft dit proefschrift waardevolle nieuwe inzichten geleverd over de onderliggende pathofysiologische mechanismen tussen het hart en de placenta bij vrouwen met AHA. Veneuze congestie, gerelateerd aan een (sub)klinische verminderde RV functie, lijkt hierin een belangrijke rol te spelen. Vroegtijdige evaluatie van RV functie, NT-proBNP en het meten van de weerstand in de uteroplacentaire vaten is van toegevoegde waarde voor de identificatie van zwangere vrouwen met AHA die een verhoogd risico hebben op complicaties. Deze metingen dragen eraan bij om zorg te leveren voor elke patiënt specifiek, waarbij er beter gekeken wordt naar de individu en niet naar de populatie van zwangere vrouwen met AHA als één geheel.
Acknowledgements | Dankwoord
Dit proefschrift zou natuurlijk niet tot stand zijn gekomen zonder de hulp en steun van vele mensen. Daarom wil ik graag een aantal van deze mensen persoonlijk bedanken. Allereest mijn promotores, prof. dr. D.J. van Veldhuisen en prof. dr. C.M. Bilardo, en co-promotores, dr. P.G. Pieper en dr. M.G. Dickinson.
Beste Dirk Jan, ik wil je ontzettend bedanken voor jouw rol binnen mijn promotietraject. Als promotor hield jij het overzicht en bewaakte de koers van mijn traject. Jouw kritische mening en ervaring bracht mijn onderzoek tot waar het nu is gekomen. Daarnaast gaf je mij de ruimte en steun waar nodig in de organisatie van mijn traject, maar nam je ook de tijd voor persoonlijke gesprekken. Bedankt voor de mogelijkheden om zowel op wetenschappelijk gebied als op persoonlijk vlak enorm te ontwikkelen.
Beste Katia, helemaal in het begin had ik mijn twijfels of ik wel aan dit traject moest beginnen gezien ik mij, als 3e jaars geneeskunde student, nog niet volledig wilde richten op de Cardiologie of Gynaecologie. De gesprekken met jou hierover gaven mij vertrouwen en motiveerde mij om voor dit traject te gaan, en kijk wat het resultaat is geworden! Verder wil ik je bedanken voor jouw kennis en kunde op het gebied van prenatale diagnostiek, zonder jou was dit proefschrift niet geworden zoals het nu is. Als laatste, het bijwonen van jouw oratie in Amsterdam liet mij inzien hoeveel je als persoon door inzet op wetenschappelijk gebied kan bereiken, wat een enorme inspiratie voor mij is geweest.
Beste Els, zonder jou had dit traject niet bestaan en daar ben ik je erg dankbaar voor. Jouw kritische blik en scherpe vragen hielpen mij verder en jouw passie en kennis van congenitale hartafwijkingen en zwangerschap zijn bewonderingswaardig en enthousiasmerend. Vanaf het eerste moment maakte je altijd tijd vrij wanneer nodig en jouw verhuizing naar Rotterdam maakte de betrokkenheid niet minder. Overleg in jouw kamer in het UMCG veranderde in telefonisch overleg of zelfs in overleg tijdens een diner bij jullie thuis. Hans, ook jou wil ik bedanken, met speciale dank voor de hulp tijdens de voorbereiding van mijn MD/PhD sollicitatie.
Beste Michael, halverwege mijn traject werd jij erbij gevraagd als versterking en niets was minder waar. In het begin gaf je aan veel van congenitale hartafwijkingen te weten, maar dat zwangere vrouwen (nog) niet echt jouw expertise was. Ik ben je ontzettend dankbaar voor alle tijd en energie die je in mijn onderzoek hebt gestoken, waardoor je
Acknowledgements | Dankwoord
A
voor mij een hele waardevolle dagelijkse begeleider werd. Bedankt voor het altijd tijd vrij maken om te sparren over zowel dingen binnen als buiten het onderzoek. Graag wil ik de leden van de leescommissie hartelijk bedanken voor het lezen en beoordelen van dit proefschrift; prof. dr. R.A. de Boer, prof. dr. B. Thilaganathan en prof. dr. W. Budts.
Verder wil ik een aantal mensen persoonlijk bedanken die betrokken waren bij mijn onderzoeken in het UMCG: Dr. T.P. Willems, beste Tineke, bedankt voor jouw betrokkenheid vanuit de Radiologie. Jouw hulp bij het analyseren van de MRI’s en de kritische opmerkingen op mijn onderzoeken waren van onmisbare waarde.
Drs. K.M. Sollie-Szarynska, beste Krystyna, na het vertek van Katia werd aan jou gevraagd mij te helpen bij de opzet van de HEPROF studie. Ik ben je erg dankbaar voor jouw hulp en enthousiasme in de organisatie van deze studie en het onder de knie krijgen van de nieuwe echo metingen, zonder jou was dit niet gelukt!
Dr. A.H. Maas, beste Alexander, ontzettend bedankt voor het meedenken in mijn planning omtrent de afronding van mijn promotietraject en het starten in de kliniek, maar bovenal bedankt voor toelating tot de opleiding cardiologie.
Dr. Y.M. Hummel, beste Yoran, als broekie kwam ik met meer dan 1000 ZAHARA echo’s onder mijn arm bij jou aankloppen of ik die bij jou op het corlab kon nameten. Met een grote grijns wenste je me succes. Later begreep ik waarom. Bedankt voor al je hulp! Maar met name dank voor alle uren die ik bij jou op het corlab heb doorgebracht met goede gesprekken, humor en muziek waardoor de tijd daar voorbij vloog.
Dr. M.A.M. Kampman, beste Marlies, als opvolgster van jou binnen de ZAHARA onderzoekslijn, ben ik je erg dankbaar voor de volledige overdracht en de nauwkeurigheid van alle data zodat ik een hele prettige start had van mijn promotietraject.
Anneke Boer, veel dank voor de hulp en inzet bij de inclusie van de HEPROF patiënten. Mannen van de thorax ICT, bedankt voor jullie geduld en hulp om ervoor te zorgen dat ik de echo’s en MRI’s kon analyseren. Zonder jullie had dit veel vertraging opgeleverd! Vanwege de multicenter opzet van de studies, wil ik ook graag de volgende mensen persoonlijk bedanken voor hun bijdrage en snelle reacties wanneer nodig; prof.
dr. B.J.M. Mulder, dr. B.J. Bouma, dr. M.A. Oudijk, dr. S.A. Clur, prof. dr. J.W. Roos-Hesselink, dr. J.M.J. Cornette, drs. K.P. Ramlakhan, dr. G.T. Sieswerda en dr. A.P.J. van Dijk. Speciale dank aan prof. dr. W. Gyselaers, ik heb met veel plezier bij u in Hasselt de nieuwe echo metingen voor de HEPROF studie geleerd. Erg bedankt voor uw hartelijkheid, enthousiasme en kritische opmerkingen.
Verder wil ik alle co-auteurs bedanken voor hun belangrijke bijdrage aan de hoofdstukken in dit proefschrift.
Bedankt aan de patiënten die vrijwillig hebben deelgenomen aan de ZAHARA en HEPROF studies, zonder jullie was dit proefschrift niet mogelijk geweest.
Alma, Audrey, Margreet en Danielle, bedankt voor jullie logistieke begeleiding en hulp en antwoorden bij de uiteenlopende vragen aan jullie.
Dan niet te vergeten al mijn collega-onderzoekers en ganggenoten die ik ontzettend wil bedanken voor het nog zo veel leuker maken van mijn promotieonderzoek! Allereerst mijn kamergenoten: Thomas, Joylene, Bastiaan, Gijs, Haye, Sebastiaan en Victor. Bedankt voor al het sparren, ouwehoeren en aanhoren van mijn verhalen. De buren van de hartfalen kamer: Bernadet, Koen, Jan, Eva en Rebecca, veel dank voor de tijd die jullie altijd hadden als ik aanklopte voor hulp, maar zeker ook erg bedankt voor alle koffiepauzes en de vele biertjes aan het einde van de dag. Hilde, Marie-Sophie, Luis, Jan Walter, Abdullah, Lawien, Yldau, Tom, Daan, Yordi, Mariëlle, Joost, Lisa, Valentina, Bao-Oanh, Agustina, Vicente, Anne, Biniyam, Iziah, Ruben, Wouter, Laura, Mathilde, Marloes, Martijn, Nils, Martin, Tim, Aad, Annet, Arnold en alle andere collega’s van de (experimentele) cardiologie wil ik bedanken voor een onvergetelijke en gezellige tijd met vele lunches, koffies, borrels, dansen in de stad, cursussen, congressen en vele andere uitjes.
Daarnaast wil ik Diederik, Quint, Guido, Anne-Marie, Shari, Sophie, Niek, Karel, Sanne, Marlies, Graziëlla, Lisanne en Floris bedanken voor een fantastisch congres in Barcelona! Jan en Heleen, jullie erg bedankt voor de leuke tijd in Bologna tijdens het CPP congres.
Derk, als mede MD/PhD maat, waren onze koffiepauzes een goede break om weer even bij te praten, elkaar te motiveren en maar soms ook nodig om gewoon even te klagen over alles. Vincent, ook de koffiepauzes met jou hebben mij erg geholpen. Dank voor je advies en betrokkenheid, vooral tijdens de afronding van mijn proefschrift. Verder wil ik alle cardiologen en arts-assistenten in de kliniek bedanken voor de fijne werksfeer waardoor ik met veel plezier op de afdeling Cardiologie werk!
Acknowledgements | Dankwoord
A
Naast alle mensen die op de werkvloer betrokken waren bij mijn promotieonderzoek, wil ik ook zeker mijn dankwoord richten aan mijn vrienden en familie.
Lieve jaarclub, jullie hebben zowel mijn studententijd als de periode van mijn promotieonderzoek zo veel waardevoller gemaakt. Ik ben erg dankbaar voor onze hechte vriendschappen.
Lieve finalisten van cg55, ik kan ontzettend genieten van het geouwehoer, de vele biertjes maar toch ook de serieuze gesprekken over al onze carrières binnen de geneeskunde, dank hiervoor!
Lieve huisgenoten, dank voor jullie medelijden wanneer ik op een zondag toch even weer naar het ziekenhuis moest voor onderzoek. Maar vooral dank voor de vele leuke momenten die ik met jullie allen heb gehad!
Lieve vriendinnen en vrienden uit Duiven, de combinatie coschappen en promotietraject maakte het voor mij moeilijker om in de weekenden nog geregeld jullie kant op te komen. Desalniettemin geniet ik er altijd enorm van als ik jullie weer zie.
Thomas, ook aan jou en je familie, wil ik graag mijn dank uiten voor de steun tijdens het grootste gedeelte van mijn promotietraject.
Een speciale dank gaat uit naar mijn paranimfen:
Lieve Bernadet, als duo blondine en brunette begonnen wij tegelijkertijd op de afdeling Cardiologie met ons promotietraject. Als snel werd mij duidelijk dat jij naast een hele fijne collega ook een hele waardevolle vriendin bent voor mij. Op de afdeling, op congressen, op vakantie en gewoon in Groningen, kan ik heerlijk met je lachen maar ook veel met je delen. Ondanks dat ik je het ontzettend had gegund dat je nu in Boston zou zitten, ben ik stiekem erg blij dat jij fysiek aanwezig bent bij al mijn hoogtepunten in 2020!
Lieve Sebastiaan, wij gaan samen nog een stukje verder terug. Al in het begin van onze stage wetenschap had ik je al bestempeld als mijn onderzoeksmaat, maar toen wisten we nog niet dat deze vriendschap hieruit voort zou komen. Bedankt voor het vele sparren over onderzoeks dingen, maar vooral enorm bedankt voor het uren lang ‘relativeren’ op het terras, wat mijn promotietraject zo veel leuker en makkelijker maakte!
Lieve familie, het was voor iedereen bijna onmogelijk om te begrijpen wanneer ik nou met mijn onderzoek bezig was in Groningen of wanneer ik ineens toch weer coschappen deed in Deventer. Ik wil jullie ontzettend bedanken voor de interesse en een luisterend oor bieden voor alle verhalen over mijn promotietraject en alles wat
daarbij kwam kijken. Jullie trots en steun heeft mij zo veel verder gebracht.
Lieve Ilse en Floor, jullie zusjes zijn ontzettend belangrijk voor mij. Van goede gesprekken tot het samen dansen op tiktok, bedankt voor alle waardevolle momenten die ik met jullie meemaak!
Lieve Freek, Kiki en Joris, ook jullie wil ik speciaal bedanken voor jullie altijd oprechte interesse en steun.
Lieve pap en mam, als laatste wil ik jullie samen bedanken. Jullie onvoorwaardelijke steun, liefde, adviezen en de mogelijkheden die jullie mij hebben kunnen bieden, hebben mij gemaakt wie ik ben en waar ik nu sta. Ik ben jullie hier enorm dankbaar voor.
List of publications
A
List of publications
Siegmund AS, Pieper PG, Bilardo CM, Gordijn SJ, Khong TY, Gyselaers W, van
Veldhuisen DJ, Dickinson, MG. Cardiovascular Determinants of Impaired Placental Function in Women with cardiac dysfunction. Submitted
Siegmund AS, Pieper PG, Bouma BJ, Rosenberg FM, Groen H, Bilardo CM, van
Veldhuisen DJ, Dickinson MG. Early NT-proBNP is associated with Cardiac Complications and Function during Pregnancy in Congenital Heart Disease.
Submitted
Siegmund AS, Willems TP, Pieper PG, Bilardo CM, Gorter TM, Bouma BJ, Jongbloed
MRM, Sieswerda GJ, Roos-Hesselink JW, van Dijk APJ, van Veldhuisen DJ, Dickinson MG. Pregnancy in women with Tetralogy of Fallot: the association of reduced right ventricular function and impaired uteroplacental circulation. A cardiac magnetic resonance imaging study. J Cardiovasc Magn Reson 2020 Jul
16;22(1):52-020-00645-9.
Siegmund AS, Pieper PG, Mulder BJM, Sieswerda GJ, van Dijk APJ, Roos-Hesselink
JW, Jongbloed MRM, Konings TC, Bouma BJ, Groen H, Sollie-Szarynska KM, Kampman MAM, Bilardo CM, van Veldhuisen DJ, Aalberts JJJ. Doppler gradients, valve area and ventricular function in pregnant women with aortic or pulmonary valve disease: left versus right. Int J Cardiol. 2020 May 1;306:152-157.
Siegmund AS, Kampman MAM, Oudijk MA, Mulder BJM, Sieswerda GJ, Koenen
SV, Hummel YM, de Laat MWM, Sollie-Szarynska KM, Groen H, van Dijk APJ, van Veldhuisen DJ, Bilardo CM, Pieper PG. Maternal right ventricular function, uteroplacental circulation in first trimester, and outcome in women with congenital heart disease. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019 Sep;54(3):359-366
Siegmund AS, Kampman MAM, Bilardo CM, Balci A, van Dijk APJ, Oudijk MA, Mulder
BJM, Roos-Hesselink JW, Sieswerda GJ, Koenen SV, Sollie-Szarynska KM, Ebels T, van Veldhuisen DJ, Pieper PG. Pregnancy in women with corrected aortic coarctation: uteroplacental Doppler flow and pregnancy outcome. Int J Cardiol.
Kampman MAM, Siegmund AS, Bilardo CM, van Veldhuisen DJ, Balci A, Oudijk
MA, Groen H, Mulder BJM, Roos-Hesselink JW, Sieswerda GJ, de Laat MWM, Sollie-Szarynska KM, Pieper PG. Uteroplacental Doppler flow and pregnancy outcome in women with Tetralogy of Fallot. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017
About the author
A
About the author
Anne Suzan Siegmund was born on May 19th 1993 in Zoetermeer, the Netherlands. At 5 months of age together with her parents she moved to Duiven. In 2011, she graduated high school in two chosen profiles, after which she moved to Groningen to study Medicine at the University of Groningen. During her bachelor’s degree, Anne developed an aptitude for research and combined the regular university program with an extracurricular Junior Scientific Masterclass project at the Department of Allergology and Pulmonary Diseases of the University Medical Center Groningen (UMCG).
After completing her bachelor’s degree and doing an internship abroad at the Cardiothoracic Department (Surabaya, Indonesia), she became interested in cardiology and decided to begin a scientific master’s project investigating pregnancies in congenital heart disease at the Department of Cardiology of the UMCG under supervision of dr. P.G. Pieper. This project formed the basis for her first scientific publication, which she enabled her to successfully apply for a personal MD-PhD grant in 2016. This, combined with a personal research grant from The Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen), allowed her to pursue a PhD degree while simultaneously completing her master’s studies in Medicine. Anne completed her internships and graduated medical school in May 2020. Her research in the field of congenital heart disease involved managing and completion of the prospective, multicenter ZAHARA III study (Zwangerschap bij Aangeboren HARtAfwijkingen, pregnancy in congenital heart disease) and starting a prospective, multicenter study: HEPROF (HEmodynamics in PRegnant women with Tetralogy of Fallot). Anne presented her research at various international congresses including the World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiothoracic Surgery (Barcelona, 2017), Cardiac Problems in Pregnancy (Bologna, 2018), and was an invited speaker at the course ‘Pregnancy and Heart Disease’ of the Netherlands Institute for Continuing Cardiovascular Education (Utrecht, 2019). The MD-PhD tract resulted in this thesis entitled “Right ventricular function and pregnancy in congenital heart disease”, which she plans to defend on Novemer 25th 2020. In June 2020 Anne started working as a physician at the Department of Cardiologie of the UMCG. She will start her clinical cardiology training on December 1st.
