The moral limits of medical research with children
Westra, A.E.
Citation
Westra, A. E. (2011, June 30). The moral limits of medical research with children. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/17752
Version: Corrected Publisher’s Version
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/17752
Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable).
AppeNDICeS
appendiX 1: eXample studies
appendiX 2: wmo
appendiX 3: checklists
APPENDIX 1: EXAMPLE STUDIES
Study 1: PK and safety of a new antiretroviral drug
1Disease Human Immunodeficiency Virus (HIV)- infection.
Rationale Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are important components of anti-HIV combination therapy. Given the relatively small number of approved NNRTIs and the rapid emergence of resistant viral strains, more NNRTIs need to be developed, for both adults and children. After several studies in adults, this study was designed to test the pharmacokinetics (PK) and safety of a new NNRTI in children.
Design The study was to be performed in 40 HIV-infected children aged 6-18 years old showing a good reaction on the existing therapy. HIV- infected children not responding well to the existing therapy would have a chance of benefiting from the experimental therapy to be tested, but the risk of developing drug resistance when performing the study in such children was considered too high. If such drug resistance would occur, the subjects would, at the time the drug would become commercially available, not be able to benefit from this new drug. Thus, performing the study in already optimally treated HIV-infected children was considered safer.
For each subject, one study-period would consist of: swallowing several additional tablets a day for seven days, visiting the outpatient clinic several times (including blood draws), two times fasting for ten hours, and a one-day hospital admission, including the insertion of an intravenous (IV) cannula and frequent blood sampling. The children could choose whether to participate in one or both study periods.
Evaluation The study was rejected by the CCMO because the committee did not judge the risks and burdens to be minimal (See Chapter 2, Table 3, study 1). The study was approved in several other countries.
134
Study 2: Tolerability, safety, PK and efficacy of a new chemotherapeutic agent
2ClinicalTrials.gov identifier NCT00418327 Disease Malignant brain tumor.
Rationale If a child has a malignant brain tumor that is treatment-resistant or that has relapsed, the prognosis is poor. In children with brain stem gliomas the median survival does not even exceed 9 months. Studies of a new chemotherapeutic agent had shown variable response rates in adults with relapsing gliomas; the best one being 6-8 out of 25 patients. These results and the lack of alternative effective treatment options for the children at stake had suggested the evaluation of this new chemotherapeutic agent in children. This phase I/II study aimed to define the maximum tolerated dose, safety profile, PK and efficacy of the new drug.
Design In the Netherlands, the study was to be performed in patients with refractory and relapsed malignant brain tumors aged 1-21 years.
Outside the Netherlands, also children with newly diagnosed brain stem gliomas would be invited to participate. The members of the Dutch Children’s Oncology Group (SKION), however, had ethical concerns regarding this part of the study and had decided to limit the study group to children with refractory and relapsed malignant brain tumors.
The subjects would be allowed to continue the study drug until progression of their disease. In order to define the maximum tolerated dose, dose-escalation would take place per cohort of 3-6 children. Over a period of three months, the subjects would have to visit the hospital ten times, including blood draws, three MRI scans and three chest radiographs. The study also comprised three one-day-admissions to hospital including the insertion of an IV cannula (if necessary) and frequent blood sampling.
Evaluation The study was rejected by the CCMO because the committee did not judge the risks and burdens to be minimal (See Chapter 2, Table 3, study 2). The study was approved in several other countries.
Study 3: Safety and local effect of a potential gene correction therapy for Duchenne
57Disease Duchenne’s muscular dystrophy.
Rationale Duchenne’s muscular dystrophy is caused by a mutation in the dystrophin gene and is associated withsevere, progressive muscle weakness leading to wheelchair dependency and early death (20-35 years). Currently, there is no treatment available except for ventilation techniques and drugs that may improve fitness and prolong mobility. Antisense oligonucleotideswere recently shown to restore dystrophin expression in animal models. This study aimed to explore the safety and local effects of one antisense oligonucleotide: PRO051.
Design This ‘proof of concept’ study was to be performed in four children aged 8-16 years (in older patients, more muscle tissue has been lost which renders them unfit for participation). The patients would be selected on the basis of their mutational status, muscle condition (by means of an MRI scan), and positive exon-skipping response to PRO051 in vitro. All patients would receive four injections of PRO051 into their tibialis anterior muscle, given along a line measuring 1.5 cm running between two small skin tattoos.
The local effects would be evaluated by means of a muscle biopsy 28 days later. In total, the children would have to undergo four venipunctures.
Evaluation The study was approved by the CCMO after a long debate and a site-visit (See Chapter 2, Table 3, study 4).
136
Study 4: Safety, PK and PD of inhaled growth hormone as compared with injections
153Disease Growth hormone deficiency.
Rationale Until this study was conducted, injections had been the only method of administering growth hormone replacement therapy.
Growth hormone injections are associated with discomfort, and as a result, with compliance issues. Thus, the development of an inhaled delivery system as an alternative to injections was appealing. Before this study, the inhalation-product had undergone a toxicology study in primates, PK and pharmacodynamic (PD) studies in healthy adults, and a safety and PD study in adults with mild to moderate asthma. All demonstrated safety and tolerability without any negative effects on lung function tests. This study was the first in children and aimed to assess the safety, PK and PD of inhaled growth hormone as compared with injections.
Design The study would be randomized, double blind, placebo-controlled and cross over. Twenty-four growth hormone deficient children aged 6-16 years old (all of whom already used to daily injections) would be randomized to one of three dose levels. During two 7-days treatment phases, the children would have to inhale growth hormone and would receive growth hormone via injection in the alternate phase. Placebo would be administered by the route opposite from the active drug. No growth hormone would be provided during 7 to 28 days before the first treatment phase, during the 6 to 13 days between the two treatment phases, and during 5 to 7 days after the second treatment phase. In total, during the study period, the subjects would have to spend six nights in hospital, with an IV cannula for in total 51 (if < 40 kg) or 77 (if > 40 kg) blood draws. When in the hospital, the subject also would have to undergo lung function tests (42), electrocardiograms, and chest radiographs. In addition, they would have to visit the out patient clinic twice, including venipunctures. Lastly, the researchers would eight times visit each subject at home.
Evaluation The study eventually was regarded as a therapeutic study. As a consequence, the risks and burdens did not need to be minimal (See Chapter 2, Table 3, study 3).
APPENDIX 2: WET MEDISCH-WETENSCHAPPELIJk ONDERZOEk MET MENSEN (STB. 1998, 161)
Paragraaf 1: Algemene bepalingen.
Artikel 2
1. Wetenschappelijk onderzoek wordt verricht overeenkomstig een daartoe opgesteld onderzoeksprotocol.
2. Over dit onderzoeksprotocol moet een positief oordeel zijn verkregen:
a. van een commissie die daartoe bevoegd is, wanneer onderdeel b, onder 2, 3 en 4, niet van toepassing is;
b. van de centrale commissie, wanneer het betreft:
i. een beslissing op een administratief beroep;
ii. een wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in de tweede volzin van artikel 4 , eerste lid, dat niet aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen en waarbij diens toestand opzettelijk wordt gewi- jzigd;
iii. een wetenschappelijk onderzoek waarvan de beoordeling ingevolge artikel 19 bij de centrale commissie berust;
iv. overige bij algemene maatregel van bestuur aangewezen vormen van wetenschappelijk onderzoek waarvan beoordeling door de cent- rale commissie gewenst is gelet op de aan het onderzoek verbonden maatschappelijke, ethische of juridische aspecten.
3. De beoordeling door de onderscheiden commissies geschiedt op de grond- slag van de paragrafen 2, 3 en voor zover het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen betreft, 5a.
Paragraaf 2: Regels voor wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen.
Artikel 3
De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie kan slechts een positief oordeel over een onderzoeksprotocol geven, indien:
a. redelijkerwijs aannemelijk is dat het wetenschappelijk onderzoek tot de vaststelling van nieuwe inzichten op het gebied van de medische weten-
138
wetenschappelijk onderzoek;
e. het onderzoek wordt uitgevoerd in daarvoor geschikte instellingen en door of onder leiding van personen die deskundig zijn op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en waarvan er ten minste één deskundig is op het gebied van de verrichtingen die ter uitvoering van het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden;
f. redelijkerwijs aannemelijk is dat aan de proefpersoon te betalen ver- goedingen niet in onevenredige mate van invloed zijn op het geven van toestemming voor deelneming aan het onderzoek;
g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert en de instelling waar dit onderzoek plaatsvindt, een vergoeding ontvangen die niet hoger is dan een bedrag dat in redelijke verhouding staat tot de aard, de omvang en het doel van het wetenschappelijk onderzoek;
h. in het onderzoeksprotocol duidelijk is aangegeven in hoeverre het weten- schappelijk onderzoek aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen;
i. in het onderzoeksprotocol op het wetenschappelijk onderzoek toeges- neden criteria voor de werving van proefpersonen zijn opgenomen;
j. het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen.
Artikel 4
1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefperson- en die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de ri- sico’s verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn.
2. Indien de betrokken proefpersoon zich bij een in het eerste lid, tweede volzin, bedoeld wetenschappelijk onderzoek verzet tegen een handeling waaraan hij wordt onderworpen of tegen een aan hem opgelegde gedragswijze, vindt het onderzoek niet plaats met die proefpersoon.
Artikel 6 (relevante passages)
1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten:
a. indien de proefpersoon meerderjarig is, en onderdeel c niet van toepass- ing is: zonder de schriftelijke toestemming van de betrokkene;
b. indien de proefpersoon minderjarig is doch de leeftijd van twaalf jaar heeft bereikt en onderdeel c niet van toepassing is: zonder schriftelijke toestemming van de betrokkene alsmede die van de ouders die het gezag uitoefenen of van zijn voogd;
c. indien de proefpersoon twaalf jaar of ouder is en niet in staat is tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake: zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag uitoefenen of van de voogd dan wel indien hij meerderjarig is, van de wettelijke vertegenwoordiger van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd of, bij het ontbreken van zodanig persoon, van de echtgenoot, geregistreerde partner of andere levensgezel van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, de ouders van de betrokkene of, indien ook dezen ontbreken, de redelijkerwijs bereik- bare meerderjarige kinderen dan wel, indien dezen eveneens ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige broers en zussen van de be- trokkene;
d. indien de proefpersoon de leeftijd van twaalf jaar nog niet heeft bereikt:
zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag ui- toefenen of van zijn voogd.
5. Alvorens toestemming wordt gevraagd, draagt degene die het onderzoek uitvoert er zorg voor dat de persoon wiens toestemming is vereist, schriftelijk en desgewenst in een aan de toestemming voorafgaand onderhoud wordt ingelicht over:
a. het doel, de aard en de duur van het onderzoek;
b. de risico’s die het onderzoek voor de gezondheid van de proefpersoon met zich zou brengen;
c. de risico’s die het tussentijds beëindigen van het onderzoek voor de ge- zondheid van de proefpersoon met zich zou brengen;
d. de bezwaren die het onderzoek voor de proefpersoon met zich zou kunnen brengen.
7. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, draagt ervoor zorg dat proefpersonen die de leeftijd van twaalf jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake, over het onderzoek worden ingelicht door een daartoe geschoolde persoon op een wijze die past bij hun bevattingsvermogen.
Paragraaf 5a. Aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met
140
b. de desbetreffende door het Europese Bureau voor de geneesmiddelen- beoordeling vastgestelde wetenschappelijke richtsnoeren in acht worden genomen;
c. het risico, bedoeld in artikel 4, en de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd;
d. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beschikt over ex- pertise op het gebied van kindergeneeskunde of pediatrisch advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten van het onderzoek;
e. de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetensc- hap en de samenleving.
Selection and emphasis: AW.
APPENDIX 3: CHECkLISTS
Checklist 1: Risk-benefit assessment per (cluster of) procedure(s)
1. Identification of the risks and burden posed by the procedure.
2. Minimization of these risks and burdens (on the basis of the IOM checklist)82 3. Is it a therapeutic procedure? That is, is the procedure administered with ther-
apeutic (or diagnostic, or preventive) warrant and on the basis of evidence that justifies the belief that it may benefit the subject?
4. a. Yes: Does clinical equipoise apply? That is, does a state of honest professional disagreement exist as to the preferred treatment?
» Yes: acceptable
» No: not acceptable
b. No: Can the burden and risks be regarded as minimal? That is,
i. Do empirical data, expert opinions and/or the procedural character- istics suggest that at most a quarter of the persons concerned will experience considerable discomfort? And;
ii. Do empirical data and/or expert opinions suggest that in the persons concerned, the likelihoods that the procedure(s) will cause small, moderate, and/or serious harm are < 1/100, < 1/10,000, and <
1/1,000,000, respectively?
» Yes: acceptable
» No: the central review board must determine whether making an exception to the requirement of minimal risk and burden in this case is acceptable
Checklist 2: Evaluating potential exceptions to the requirement of minimal risk and burden
1. Are the potential subjects able to give their assent to participate in the study at stake?
2. Are the desired data truly indispensable for improving medical care for children?
That is,
i. Are no or insufficient treatment (or diagnostic, or preventive) options
