University of Groningen
Early onset sepsis in Suriname
Zonneveld, Rens
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Zonneveld, R. (2017). Early onset sepsis in Suriname: Epidemiology, Pathophysiology and Novel Diagnostic Concepts. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
A PP EN D IX I
&
APPENDIX I: MEASUREMENT OF FUNCTIONAL AND
MORPHODYNAMIC NEUTROPHIL PHENOTYPES IN
SYSTEMIC INFLAMMATION AND SEPSIS
Rens Zonneveld, Grietje Molema, Frans B. Plötz
Letter to the editor of Critical Care Critical Care 2016, 20:235-36.
We read with great interest the review by Leliefeld et al. [1] published in Critical Care, on the role of neutrophils in immune paralysis during systemic inflammation (SI). This is of high clinical importance since immune paralysis potentially increases susceptibility to new infections or may cause inability to clear existing infections leading to detrimental outcome. One mechanism proposed for immune paralysis is the release of neutrophil populations with decreased microbicidal properties [1]. During SI heterogeneous subsets of neutrophils exist with different priming states and functions [2]. In particular, large numbers of immature neutrophils appear in the circulation with diminished expression of receptors, important for pathogen killing [3]. We recently reviewed literature on morphodynamic changes in neutrophils during sepsis [4]. Sepsis increases their circulating numbers (and percentages of immature neutrophils) and cell size and stiffness, and decreases migration/chemotaxis, compared to non-diseased conditions or mild infection. Septic neutrophils are also prone to produce neutrophil extracellular traps (NETs).
Both reviews outline shifting neutrophil identity from an innate responder to a complex immune cell with different functional and morphodynamic phenotypes depending on the underlying pathology. The relationship between changes in functional and morphodynamic phenotypes is not completely understood. For example, inability of circulating neutrophils to migrate to infectious sites during SI may be the result of diminished expression of chemotactic receptors (e.g., CXCR2), which is most profound in newly released immature granulocytes [1]. Others have suggested a hyperadhesive state to the endothelium, due to overexpression of integrins (e.g., CD11b/CD18) on their membrane, thereby decreasing their ability to migrate [5]. Whether this impaired migration interferes with pathogen killing capacity needs to be investigated.
It is important to know that detecting morphodynamic changes in neutrophils is nowadays clinically feasible with novel technologies [4]. Automated hematology analysers can measure (immature) neutrophil counts and cell sizes, while microfluidic devices can measure migration velocities. These methods represent a diagnostic toolbox that enables multi-parameter analysis of neutrophils during SI and sepsis. When combined with technologies that are still in their infancy (e.g., flowcytometry to measure degranulation), bedside measurement of functions of neutrophils and in vitro studies as proposed by Leliefeld (e.g., measurement of intra-or extracellular killing activity) will become feasible. This approach will combine functional and morphodynamic neutrophil phenotypes into clinical settings for better understanding of the exact role of neutrophils in SI and sepsis. Ultimately, this may help to determine whether neutrophils can be considered rational targets for therapy.
A PP EN D IX I
&
DECLARATIONS
Ethical approval and consent to participate
Not applicable
Consent for publication
Not applicable
Availability of supporting data
Not applicable
Competing interests
The authors declare that they have no competing interests
Funding
RZ was sponsored by the Thrasher Research Fund
Author’s contributions
RZ, GM and FBP conceived, drafted and finalized the manuscript
Acknowledgments
Not applicable
Authors’ information
A PP EN D IX I
&
REFERENCES
1. Leliefeld PH, Wessels CM, Leenen LP, Koenderman L, Pillay J. The role of neutrophils in immune dysfunction during severe inflammation. Crit Care 2016, 20(1):73.
2. Pillay J, Ramakers BP, Kamp VM, Loi ALT, Lam SW, Hietbrink F, et al. Functional heterogeneity and differential priming of circulating neutrophils in human experimental endotoxemia. J Leukoc Biol 2010, 88:211–20. 3. Navarini AA, Lang KS, Verschoor A, Recher M,
Zinkernagel AS, Nizet V, et al. Innate immune-induced depletion of bone marrow neutrophils aggravates systemic bacterial infections. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106:7107–12.
4. Zonneveld R, Molema G, Plötz FB. Analyzing Neutrophil Morphology, Mechanics, and Motility in Sepsis: Options and Challenges for Novel Bedside Technologies. Crit Care Med 2016, 44(1):218-28.
5. Blom C, Deller BL, Fraser DD, Patterson EK, Martin CM, Young B, Liaw PC, Yazdan-Ashoori P, Ortiz A, Webb B, Kilmer G, Carter DE, Cepinskas G. Human severe sepsis cytokine mixture increases β2-integrin-dependent polymorphonuclear leukocyte adhesion to cerebral microvascular endothelial cells in vitro. Crit Care 2015, 19:149.
A PP EN D IX II
&
APPENDIX II: SAMENVATTING (SUMMARY IN DUTCH)
Early Onset Sepsis (EOS) wordt gedefinieerd als een ernstige bacteriële infectie in de bloedbaan van een pasgeborene die zich manifesteert binnen 72 uur na geboorte. In Westerse landen krijgt 1 op de 1000 (0.1%) pasgeborenen EOS. Het aantal gevallen van EOS in Suriname is niet bekend, maar ligt waarschijnlijk veel hoger. Tijdens EOS ontstaat een ontstekingsreactie in de bloedvaten waarbij met name afweercellen (zogenaamde witte bloedcellen) en het endotheel - de binnenbekleding van bloedvaten en de barrière tussen bloed en de weefsels - betrokken zijn. Tijdens EOS kan door verlies van de barrièrefunctie van het endotheel vocht in de weefsels uittreden wat leidt tot ernstige problemen met de ademhaling en een lage bloeddruk. Het tijdig starten van antibiotica kan sterfte als gevolg van EOS voorkomen. Echter, EOS kan alleen worden bevestigd met een kweek van het bloed die pas na enkele dagen groei van aanwezige bacteriën laat zien. Daarnaast zijn symptomen van EOS slecht te onderscheiden van symptomen die elke pasgeborene kan vertonen als gevolg van aanpassingsproblemen door de geboorte. Hierdoor is het tijdig aantonen of uitsluiten van EOS niet goed mogelijk en worden veel pasgeborenen te laat of juist onnodig behandeld met antibiotica.
Het onderzoek in dit proefschrift richt zich op EOS in Suriname en op aspecten van de ontstekingsreactie in het bloedvat en daarop gebaseerde methoden van detectie die bij kunnen dragen aan het stellen van de juiste diagnose. In Suriname wordt gespecialiseerde zorg aan pasgeborenen geleverd in de Neonatal Care Facility van het Academisch Ziekenhuis Paramaribo. Het eerste deel van dit proefschrift beschrijft hoe vaak EOS onder de daar behandelde pasgeborenen voorkomt. In het tweede deel worden twee reeds beschikbare en toegankelijke methoden getoetst als mogelijk diagnostische test voor EOS in Suriname. Dit betreft een online verkrijgbaar risicomodel voor EOS, de zogenaamde EOS Calculator, en de geautomatiseerde kwantitatieve meting van een bepaald type afweercel, de immature
granulocyt. In het derde deel worden drie groepen circulerende eiwitten gemeten in het bloed van
Surinaamse pasgeborenen. Dit zijn de endothelial cell adhesion molecules (CAMs) en sheddases, die samen de interactie tussen afweercellen en het endotheel verzorgen, en de Angiopoietins, die betrokken zijn bij het onderhouden van de barrièrefunctie van het endotheel tijdens ontsteking. Voor deze studies stelden we ons de vraag of deze eiwitten een voorspellende waarde hebben voor het beloop van de bacteriële infectie.
De resultaten van het onderzoek zijn als volgt. Na vernieuwing van de Neonatal Care Facility in Paramaribo blijft EOS een groot probleem. Het aantal gevallen van met een bloedkweek bewezen EOS na de vernieuwing was nog steeds tussen de 50-100 (5-10%) op 1000 pasgeborenen, hetgeen vele malen hoger is dan in de Westerse landen. 30% van de pasgeborenen kreeg antibiotica voor een verdenking op EOS. De EOS Calculator helpt om het risico op EOS in te schatten. Lage bloedwaarden van de immature granulocyt waren voorspellend voor afwezigheid van EOS en kunnen helpen om onnodige behandeling met antibiotica te voorkomen of de duur van de behandeling te verkorten. De bloedspiegels van de CAMs en sheddases waren hoog maar niet geassocieerd met het voorkomen van EOS. Waarschijnlijk hebben deze hoge waarden een andere oorzaak dan EOS, zoals stress omtrent de geboorte. Meting van de Angiopoietins in
A PP EN D IX II
&
dezelfde groep Surinaamse pasgeborenen liet zien dat er een disbalans ontstaat tijdens EOS tussen de twee belangrijke vormen Ang-1 en Ang-2. Ang-1 bloedwaarden zijn lager en Ang-2 waarden hoger in pasgeborenen met EOS waardoor de Ang-2/Ang-1 ratio verandert. Deze bevindingen geven aan dat het endotheel wordt geactiveerd en betrokken is bij de ontstekingsreactie in de bloedvaten tijdens EOS. Verder onderzoek moet uitwijzen of het meten van deze eiwitten ook kan worden gebruikt om EOS aan te tonen of uit te sluiten.
De bevindingen van dit proefschrift laten zien dat EOS een groot probleem is in Suriname. De combinatie van risico inschatting op EOS met de EOS calculator, mits aangepast voor de Surinaamse situatie, meting van de immature granulocyt en seriële meting van de Angs kan in de toekomst mogelijk helpen om onnodig gebruik van antibiotica te reduceren.
A PP EN D IX III
&
APPENDIX III: DANKWOORD
Het onderzoek in dit proefschrift werd uitgevoerd op drie verschillende continenten en bracht mij van de kinderafdeling van Tergooi Ziekenhuizen in Blaricum naar het laboratorium van Harvard Medical School in Boston, en vervolgens van de kinderafdeling van het Academisch Ziekenhuis Paramaribo naar het laboratorium van het Universitair Medisch Centrum in Groningen. Ik heb de eer gehad om samen te werken met een groot aantal zeer inspirerende mensen door wie dit proefschrift tot stand is gekomen.
Allereerst, copromotor en mentor dr. Frans Plötz. Beste Frans, man van het eerste uur van al het werk in dit proefschrift. In de afgelopen vijf jaar wil ik graag zeggen dat ik een vriend rijker ben geworden. Ik kan me onze eerste ontmoeting nog herinneren in de assistentenkamer van Tergooi Ziekenhuizen in Blaricum in 2011. Je eerste vraag was of ik onderzoek wilde doen. Hierna ben jij van het eerst geschreven woord van de eerste beursaanvraag tot het laatst geschreven woord van dit proefschrift zeer betrokken geweest. Onderzoek doen in het buitenland, ver van familie en vrienden, was niet altijd even makkelijk en je bent me letterlijk overal gevolgd om steun, zowel inhoudelijk als persoonlijk, te bieden waar nodig. Je was altijd bereikbaar, maar wist ook feilloos wanneer ik ruimte nodig had. Ik neem jou (levens)lessen mee als het me in de toekomst lukt om ook anderen te gaan begeleiden in het onderzoek. Ik hoop in ieder geval met je te kunnen blijven samenwerken.
Mijn promotor, prof. dr. Grietje Molema. Beste Ingrid, dankzij Kate leerde ik je kennen in Boston, alwaar je mijn poster stond te lezen in de gang van de CVBR. Ik had op dat moment geen promotor en jij durfde het direct aan om die rol op je te nemen. Door jou zijn de verschillende hoofdstukken in dit boekje tot een proefschrift geworden. Met jouw steun waagde ik me aan nog een avontuur in Suriname. Voor jonge onderzoekers heb je de unieke gave om vertrouwen te geven terwijl je ze blijft uitdagen en grenzen laat opzoeken. Hierin erken je ook altijd de persoon achter de onderzoeker en geef je ze een eigen plekje. Gelukkig mocht deze onderzoeker bij jou en Nicoline op de zolder slapen als ik weer eens in Nederland was met een doos met samples en zonder dak boven mijn hoofd. En het was je dan zelfs niet teveel om in de ochtend boterhammen te smeren om de dag op het lab mee door te komen. Ik hoop dat ik nog vaak langs mag komen voor gezelligheid en wetenschap.
Mijn tweede copromotor, Dr. Matijs van Meurs. Beste Matijs, toen ik jou leerde kennen was het heel fijn om de ervaringen uit Boston met je te kunnen delen en om te merken dat jij vergelijkbare ervaringen hebt gehad. Vervolgens kon ik op jouw kennis en kunde bouwen om de uitdagende projecten in Suriname tot een goed einde te brengen. Het was leuk om te merken dat je gaandeweg steeds enthousiaster werd over de boodschap van mijn proefschrift. Hierdoor kreeg ik daar zelf ook meer vertrouwen in. Uiteindelijk hebben gesprekken met jou een belangrijke rol gespeeld in de keuzes die ik heb gemaakt voor de toekomst. Dank hiervoor. Ik hoop dat ik, naast voor wetenschap, nog vaak langs mag komen voor je advies.
A PP EN D IX III
&
Aan de leden van de beoordelingscommissie prof. dr. J Smit, prof. dr. J.G. Zijlstra en prof. dr. J. van Woensel: hartelijk dank voor de vlotte en unanieme beoordeling van het proefschrift. I would also like to express my gratitude to all co-authors who helped perform and improve research for this thesis: prof. dr. Taco Kuijpers, dr. Nathan Shapiro, Nathanael Holband, Anna Bertoline, Francesca Bardi, dr. Peter Dijk, Niek Achten, and Ellen Tromp.
Mijn paranimfen Philip Cotterell en Maurice Seleky, makkers van het eerste uur. Zonder onze gezamenlijke geschiedenis was dit niet mogelijk geweest. Al bijna 30 jaar maken wij alles samen en van dichtbij mee en deze dag hoort daarbij. Dank dat jullie mij willen bijstaan.
Rianne Jongman, lieve Rianne, dank voor jouw bereidheid om de uitdagende sample analyse met mij uit te voeren voor dit proefschrift. Een analist is inderdaad de spil in een onderzoeksgroep. Je hebt me heel veel vaardigheden in het laboratorium geleerd. Toen ik met jou aan de slag kreeg ik weer plezier en vertrouwen in de pipet. Je was zelf bezig met je promotieonderzoek en toch maakte je altijd tijd voor me als ik uit Suriname kwam met een doos met samples. Ik hoop dat laatste nog vaak te kunnen doen en ook onze vriendschap te onderhouden.
In Suriname wil ik beginnen met het bedanken van Amadu Juliana. Lieve Amadu, dank voor het creëren van een plek om voor het eerst dit soort onderzoek te doen in Suriname, en dank voor jouw vriendschap. Met alles wat je hebt bereikt en doet blijf je uiterst bescheiden, en dat is zeer leerzaam. Zoals jij mij begeleidde in de kliniek in Suriname, ben ik bereid om jou in je onderzoek te begeleiden. Laten we elkaar vooral hier in Suriname tegen blijven komen om nieuwe projecten te ondernemen, ook samen met Ming-Jan Tang. Lieve Ming, toen we elkaar in Suriname leerden kennen waren we eigenlijk direct met elkaar bevriend. Ik denk dat het goed voor ons beiden goed is geweest dat we elkaar hadden om te kunnen sparren over de projecten waar we mee bezig waren. De uitdagingen waren enorm, maar het is ook jou gelukt om een stempel te drukken op de zorg voor pasgeborenen in Suriname. Ik hoop in de toekomst veel met je te kunnen samenwerken om deze lijn door te zetten. Hiervoor is de eerste stap gezet: Stichting P.R.E.S. Neirude Lissone (boegbeeld van de NICU), Aartie Toekoen (baken van de pediatrie) en Shirley Heath, jullie ook dank voor jullie deelname aan deze stichting en voor de prettige samenwerking en steun die ik van jullie heb gehad in mijn tijd in Suriname. Het is altijd weer leuk om jullie te zien. Peter Moons, dank voor de avonturen die we samen hebben beleefd in Paramaribo en de fietstochten daarbuiten. Aan mijn collega arts-assistenten van de kinderafdeling Laurindo, Kevin, Safir, Charleen, Majenge, Rhea, Louella, Natasha, Ritesh, Priya, Marit, Susanne, Femke, Pieter, en alle verpleegkundigen: grantangi voor de samenwerking en het helpen met de inclusies voor de InSepSur studie. Jullie hulp is onmisbaar geweest. Ik wil hier ook graag de ouders en pasgeborenen bedanken voor deelname aan één van de studies.
Van het Scientific Research Center wil ik graag Wilco Zijlmans danken voor de ruimte die daar ik kreeg om onderzoek te doen. Succes met de verdere opbouw van wetenschap in Suriname. We
A PP EN D IX III
&
hebben samen drie mooie publicaties over Rhesus D van de grond gekregen met een significante boodschap voor de zorg voor pasgeborenen in Suriname. Shellice, Anisma en Iris, volgens mij ben ik de eerste die gaat promoveren, maar er zullen er nog vele volgen! Ik zal de ‘keek op de week’ missen. Sigrid Ottevanger, ook onze banksessies onder de mangoboom zal ik missen, maar ik hoorde dat we hetzelfde vak gaan uitoefen. Ik voorzie een vruchtbare toekomst!
Van het Academisch Ziekenhuis Paramaribo wil ik dr. John Codrington bedanken. Toen ik je leerde kennen zette je direct de deur van het klinisch laboratorium wagenwijd open. Zonder jou en de hulp van alle analisten in het laboratorium was het niet gelukt om deze resultaten te bereiken. In het bijzonder wil ik ook Sheldon Simson, Judith Liong a Kong en Jimmy Roosblad hartelijk bedanken voor onze directe samenwerking in het laboratorium. Met elkaar hebben we ook nog een verfrissend project over het Zika virus tot twee prachtige publicaties gebracht. Dit laatste was niet mogelijk geweest zonder dr. Stephen Vreden in Paramaribo en prof. dr. Jan Wilschut in Groningen. Dank voor jullie steun in al mijn projecten en de samenwerking. Volgens mij zitten we heel erg op één lijn en onze gesprekken hebben er mede toe geleid dat ik heb besloten om het roer om te gooien en arts-microbioloog te worden. Voor dat laatste dank ik ook Sandra Hermelijn, want ook jij zette de deur open en ik voelde me altijd zeer welkom op de koffie (met gebak) bij jou op kantoor. Patricia Wong Lie Song en alle andere analisten van het serologisch laboratorium van het AZP, dank voor jullie fantastische hulp met sample opslag voor de RheSuN studie. Voor dit project wil ik ook graag alle verloskundigen en analisten van het AZP, RKZ, Diakonessen en ’s Lands Hospitaal bedanken. Het was inspirerend om te zien hoe goed er werd samengewerkt en met wat voor resultaat! Ik wil ook graag Margriet Lamers, Jedda Eppink, en Peter Schmitz bedanken voor de hulp met dataverzameling. Ik had eigenlijk geen tijd, maar door jullie is het toch gelukt. Henk Schonewille, Anneke Brand, en Humphrey Kanhai, ik denk dat we iets moois hebben neergezet en dat we begonnen zijn om de zorg voor pasgeborenen in Suriname, op dit vlak te verbeteren. Laten we vooral doorgaan. Ik dank het ministerie van Volksgezondheid van Suriname hierbij voor de unieke kans om dit onderzoek te doen.
In the United States I would like to express my gratitude to the people from the Center for Vascular Biology Research at Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston. Dr. Christopher Carman and dr. Roberta Martinelli, it all began in your lab. Thank you for letting me work there and learn about the endothelium, neutrophils, microscopy, and science in general. Also, many thanks to the members of the Carman lab Grace Teo and Peter Sage. Dr. Nathan Shapiro, thank you for helping us with samples to analyse. Kate Spokes, thank you for guiding me those two years, our coffee talks in the hallway of the CVBR, the dinner parties at your place, and for introducing me to Ingrid. I am sure you and Ann and myself will stay in touch. To the members of the Aird and Dvorak (in particular prof. dr. W.C. Aird and prof. dr. H. Dvorak), my next-door neighbours, thank you for the two years of science and fun we had. Stanley, Salvatore and Brian, I had a great time with you, both in and outside the lab. I still remember how you helped with an online application for a job in the Netherlands. I did not get the job, but it doesn’t matter. I wish you all well in all your future endeavours. I am also grateful for all of the friendships I made throughout my stay in Boston.
A PP EN D IX III
&
Vincent, ik mis je, maar volgens mij gaat het heel goed met jou en Pauline en de kids. Ik zie je snel, waar ook ter wereld.
Van Tergooi Ziekenhuizen Blaricum wil ik graag alle kinderartsen en arts-assistenten uit het magische jaar 2011-2012 bedanken. Tevens wil ik Karen Verloop van het wetenschapsbureau de stichting tot Bijstand Tergooi bedanken voor de inhoudelijke en financiële steun voor het onderzoek en proefschrift. Van de kinderafdeling in het Reinier de Graaf Gasthuis in Delft wil ik alle kinderartsen, in het bijzonder de opleider Boudewijn Bakker, bedanken voor de gelegenheid om als arts-assistent te werken en de ruimte om mijn proefschrift af te ronden. Daarnaast dank ik al mijn collega arts-assistenten voor de ruimte die jullie mij hiervoor hebben gegeven. In het Universitair Medisch Centrum Groningen wil ik graag alle leden van de EBVDT groep bedanken voor de vrolijke verwelkomingen en gastvrijheid tijdens de momenten dat ik op het laboratorium was.
Aan al mijn dierbare vrienden en vriendinnen, ik ben even weg geweest. Iedere keer als ik even terug was realiseerde ik me hoeveel ik jullie miste, maar merkte ik vooral dat de vriendschap weer hechter was. Ik ben weer terug in Amsterdam. Laten we vooral doorgaan waar we gebleven waren. Papa, mama, Erik en Janna. Dank voor de steun in de afgelopen vijf jaar. Jullie hebben me geleerd om, ondanks tegenslag, toch vooral vooruit te blijven kijken en dat heeft geholpen. Opa, je blijft mijn inspiratie, en nu op naar de 100 en verder. Lieve T, ik ken je al heel lang, maar sinds kort leer ik je iedere dag weer beter kennen.
Rens Zonneveld
A PP EN D IX IV
&
APPENDIX IV: LIST OF PUBLICATIONS
Vroon P, Roosblad J, Poeze F, Wilschut J, Codrington J, Vreden S, Zonneveld R. Severity of acute Zika virus infection: an emergency room surveillance study during the 2015-2016 outbreak in Suriname. Accepted for Publication.
Zonneveld R, Jongman RM, Juliana A, Molema G, Van Meurs M, Plötz FB. Early onset sepsis in Surinamese newborns is not associated with elevated serum levels of endothelial cell adhesion molecules and their shedding enzymes. Submitted.
Zonneveld R, Simson S, Codrington J, Juliana A, Plötz FB. Immature-to-total-granulocyte ratio as a guide for antibiotic treatment in suspected early onset sepsis in Surinamese newborns. Submitted.
Zonneveld R, Holband N, Bertolini A, Bardi F, Lissone N, Dijk P, Plötz FB, Juliana A. Improved referral and survival of newborns after scaling up of intensive care in Suriname. BMC Pediatrics 2017 – Accepted for Publication.
Achten N, Zonneveld R, Tromp E, Plötz FB. Association between early onset sepsis calculator and infection parameters for newborns with suspected early onset sepsis. Journal of Clinical Neonatology 2017, 6:159-62.
Zonneveld R, Jongman RM, Juliana A, Zijlmans W, Plötz F, Molema G, Van Meurs M. Low serum Angiopoietin-1, high Serum Angiopoietin-2, and high Ang-2/Ang-1 protein ratio are associated with early onset sepsis in Surinamese newborns. Shock 2017, May 22.
Zonneveld R, Kanhai HHH, Lamers M, Brand A, Zijlmans CWR, Schonewille H. RhD antibodies in pregnant women in multi-ethnic Suriname: The bservational RheSuN study. Transfusion 2017, 57(10):2490-2495.
Zonneveld R, Lamers M, Schonewille H, Brand A, Kanhai HHH, Zijlmans CWR. Prevalence of positive direct antiglobulin test and clinical outcomes in Surinamese newborns from RhD negative women. Transfusion 2017, 57(10):2496-2501.
Zonneveld R, Schonewille H, Brand A, Kanhai, HHH, Zijlmans CWR. Evaluation of the presence of clinically significant hemolytic disease of the fetus and newborn due to RhD antibodies in multi-ethnic Suriname. Annals of Global Health 2016, 82(3):395-96.
Zonneveld R, Molema G, Plötz FB. Measurement of functional and morphodynamic neutrophil phenotypes in systemic inflammation and sepsis. Critical Care 2016, 20:235-36.
A PP EN D IX IV
&
Zonneveld R, Roosblad J, Van Staveren JW, Wilschut JC, Vreden SGS, Codrington J. Three atypical lethal cases associated with acute Zika virus infection in Suriname. IDCases 2016, 5:49-53.
Zonneveld R, Schmitz P, Eppink J, MacDonald MS, Nahar - van Venrooij LMW, Kanhai HHH, Zijlmans CWR. Rhesus D negativity amongst pregnant women in multiethnic Suriname. Transfusion 2016, 56(2):321-4.
Zonneveld R, Molema G, Plötz FB. Analyzing neutrophil morphology, mechanics, and motility in sepsis: options and challenges for novel bedside technologies. Critical Care Medicine 2016, 44(1):218-28.
Zonneveld R, Martinelli R, Shapiro NI, Kuijpers TW, Plötz FB, Carman CV. Soluble adhesion molecules as markers for sepsis and the potentia pathophysiological discrepancy between neonates, children and adults, Critical Care 2014, 18(1):204-18.
Hew MN, Zonneveld R, Kümmerlin IP, Opondo D, de la Rosette JJ, Laguna MP. Age and gender related differences in renal cell carcinoma in a European cohort. Journal of Urology 2012, 188(1):33-8.
A PP EN D IX V
&
APPENDIX V: CURRICULUM VITAE
Rens Zonneveld was born in Breda on the 8th of April 1983 and lived there for 18 years with his
parents and older brother. He completed the Gymnasium of Breda in 2001 before moving to Amsterdam to study English Language and Literature in 2002. He started Medical School at the Academic Medical Center (AMC) in 2004. During his studies, he was able to participate on several research projects at the Departments of Vascular Medicine and Urology at the AMC. He finished Medical School with an elective internship in Neonatology at St. Lucas Andreas Hospital in Amsterdam. After he received his medical degree in December 2010, Rens started working as a resident of pediatrics at Tergooi Hospitals in Blaricum. Here, he met dr. Frans Plötz who encouraged him to continue research and supervised him on preparing his first research proposal on human sepsis. He obtained funding from Tergooi Hospitals, ‘De Drie Lichten’ Foundation and the Ter Meulen Fund, and received the Young Investigator Exchange Programme Award of the IPRF European Society for Pediatric Research. This enabled him to start a research fellowship on the cell biology of human sepsis in the laboratory of dr. Christopher Carman at the Center for Vascular Biology Research at Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School in Boston, USA. He received training in basic and specific laboratory skills, such as cell culturing, human cell separation, flow cytometry, and fixed and live cell imaging. Here, he also met his promotor prof. dr. Grietje Molema and copromotor dr. Matijs van Meurs. The knowledge he obtained on cell biological and molecular aspects of leukocyte-endothelial interactions provided the rationale behind the work on early onset sepsis (EOS) in newborns. He moved to Suriname in 2014 to start working on clinical studies on EOS. Funding through the Thrasher Early Career Award enabled setting up and executing the clinical studies on newborn EOS, in collaboration with the staff of the Academic Hospital Paramaribo in Suriname and the University Medical Center Groningen. This led to the various observational studies into the vascular pathophysiology of EOS, reported in this thesis. He also participated as a physician in the transition of Suriname’s neonatal care facility to a modern environment. He coordinated various other research projects in Suriname, such as a nationwide evaluation of the presence of Rhesus D antibodies amongst pregnant women and alloimmunization and hemolytic disease of the fetus and newborn in their offspring, and severity of acute Zika virus infection during the recent outbreak. His main interest is to make clinically feasible and affordable diagnostic tools for complex diseases, such as sepsis, become accessible to developing countries. He intends to maintain his personal and professional relationship with Suriname to continue to enhance care for its newborns and children. For this purpose he co-founded the Pediatric Research & Education Suriname (P.R.E.S.) foundation together with Surinamese and Dutch colleagues. He will start his residency to become a clinical microbiologist at the Department of Microbiology of the AMC in January 2018. Rens loves travelling, fitness, road cycling, and reading.
