Chemo and enantioselective addition of grignard reagents to ketones and enolizable
ketimines
Ortiz, Pablo
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Ortiz, P. (2017). Chemo and enantioselective addition of grignard reagents to ketones and enolizable ketimines. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse Samenvatting
Chirale α-tertiaire alcoholen en aminen zijn veelvoorkomende motieven in zowel natuurlijke als in door de mens gemaakte biologisch actieve verbindingen. Omdat deze structuren zo relevant zijn, bestaan er reeds verscheidene strategieën voor het effectief verkrijgen van deze moleculen. De meest eenvoudige en veel bestudeerde methode is gebaseerd op een asymmetrische additie van nucleofielen aan ketonen of ketiminen. Voor de introductie van een alkyl- of aryl-groep is het gebruik van organometaal reagentia een vereiste. In de laatste decennia was het gebruik van organozink reagentia de meest effectieve methode. Het gebruik van Grignard reagentia, welke goedkoper, beter beschikbaar, niet licht ontvlambaar en een hogere atoom efficiëntie hebben, konden niet worden gebruikt voor de asymmetrische additie aan ketonen en iminen. De hogere reactiviteit zorgde ervoor dat katalyse hierdoor onmogelijk was. Bovendien, nevenreacties zoals enolisering en reductie gaven significante problemen. In 2012 heeft onze groep een katalytisch system ontdekt, gebaseerd op koper(I) en een chiraal difosfine, dat het wel mogelijk maakt om alkyl Grignard reagentia toe te passen in asymmetrische 1,2-additie, eerst aan enonen, en later ook aryl alkyl ketonen en acylsilanen.
Hoofdstuk 2 beschrijft het gebruik van dit katalytische systeem voor het eerste
voorbeeld van katalytische asymmetrische alkylering van (di)(hetero)aryl ketonen. De verkregen producten; chirale α-tertiaire diarylmethanolen, zijn zeer nadrukkelijk aanwezig als motief in verscheidene geneesmiddelen. Ze worden nu nog voornamelijk gesynthetiseerd door middel van aryl-additie aan aryl alkyl ketonen. De ontwikkeling van een complementaire methodologie bracht enkele problemen met zich mee, waaronder de lage reactiviteit van de substraten, concurrerende reductie als nevenreactie, lastige enantiodiscriminatie vanwege gelijkenissen in beide enantiotopische aanzichten en de instabiliteit van sommige producten die de neiging hebben om een eliminatie reactie te ondergaan. Ondanks al deze uitdagingen, was het mogelijk om schappelijke tot zelfs goede opbrengsten en enantioselectiviteiten in deze nieuwe benadering van kostbare moleculen te behalen.
Hoofdstuk 3 omvat de Brook herschikking/stereospecifieke reactie van allylische
α-tertiaire silylalcoholen, die waren verkregen door middel van katalytische asymmetrische alkylering van acylsilanen. De reactie met diethylzink zorgt ervoor dat het zink alkoxide wordt gevormd, waarna de Brook herschikking plaats kan vinden en het gevormde chirale carbanion reageert met een electrofiel carbonyl met volledige overdracht van chiraliteit. Als verklaring voor deze verbazingwekkende stereospecificiteit dragen wij een geconcerteerd reactiemechanisme voor, waarbij het electrofiele carbonyl een sleutelrol speelt. In de eerste plaats ontketent het de Brook herschikking, waarna het kan worden aangevallen door het nabijgelegen carbanion in een stoelvormige overgangstoestand.
Hoofdstuk 4 vervolgt met de Brook herschikking van α-tertiaire silylalcoholen,
maar dit keer met benzyl hydroxysilane als uitgangsstof. Interessant en in tegenstelling tot allyl substraten, besproken in hoofdstuk 3, gedragen deze benzylische substraten zich op een volstrekt andere manier. In dit geval bleken alkalimetalen nodig om de Brook herschikking te bewerkstelligen en alle pogingen om het gevormde carbanion in een stereospecifieke manier te vangen resulteerden slechts in racemische producten. Een mogelijke oorzaak voor deze observatie is wellicht een snelle racemisatie van het carbanion, waardoor het zijn absolute configuratie verliest. Protonen daarentegen konden wel stereospecifiek worden gevangen wanneer een katalytische hoeveelheid base (LiOtBu) werd gebruikt. Waarschijnlijk doordat het een geconcerteerd reactiemechanisme betreft met daarin een vijfvoudig gecoördineerde silicaat intermediair. Dit zou ook kunnen verklaren waarom de reactie met inversie van configuratie opereert.
Nederlandse Samenvatting
Chirale α-tertiaire alcoholen en aminen zijn veelvoorkomende motieven in zowel natuurlijke als in door de mens gemaakte biologisch actieve verbindingen. Omdat deze structuren zo relevant zijn, bestaan er reeds verscheidene strategieën voor het effectief verkrijgen van deze moleculen. De meest eenvoudige en veel bestudeerde methode is gebaseerd op een asymmetrische additie van nucleofielen aan ketonen of ketiminen. Voor de introductie van een alkyl- of aryl-groep is het gebruik van organometaal reagentia een vereiste. In de laatste decennia was het gebruik van organozink reagentia de meest effectieve methode. Het gebruik van Grignard reagentia, welke goedkoper, beter beschikbaar, niet licht ontvlambaar en een hogere atoom efficiëntie hebben, konden niet worden gebruikt voor de asymmetrische additie aan ketonen en iminen. De hogere reactiviteit zorgde ervoor dat katalyse hierdoor onmogelijk was. Bovendien, nevenreacties zoals enolisering en reductie gaven significante problemen. In 2012 heeft onze groep een katalytisch system ontdekt, gebaseerd op koper(I) en een chiraal difosfine, dat het wel mogelijk maakt om alkyl Grignard reagentia toe te passen in asymmetrische 1,2-additie, eerst aan enonen, en later ook aryl alkyl ketonen en acylsilanen.
Hoofdstuk 2 beschrijft het gebruik van dit katalytische systeem voor het eerste
voorbeeld van katalytische asymmetrische alkylering van (di)(hetero)aryl ketonen. De verkregen producten; chirale α-tertiaire diarylmethanolen, zijn zeer nadrukkelijk aanwezig als motief in verscheidene geneesmiddelen. Ze worden nu nog voornamelijk gesynthetiseerd door middel van aryl-additie aan aryl alkyl ketonen. De ontwikkeling van een complementaire methodologie bracht enkele problemen met zich mee, waaronder de lage reactiviteit van de substraten, concurrerende reductie als nevenreactie, lastige enantiodiscriminatie vanwege gelijkenissen in beide enantiotopische aanzichten en de instabiliteit van sommige producten die de neiging hebben om een eliminatie reactie te ondergaan. Ondanks al deze uitdagingen, was het mogelijk om schappelijke tot zelfs goede opbrengsten en enantioselectiviteiten in deze nieuwe benadering van kostbare moleculen te behalen.
Hoofdstuk 3 omvat de Brook herschikking/stereospecifieke reactie van allylische
α-tertiaire silylalcoholen, die waren verkregen door middel van katalytische asymmetrische alkylering van acylsilanen. De reactie met diethylzink zorgt ervoor dat het zink alkoxide wordt gevormd, waarna de Brook herschikking plaats kan vinden en het gevormde chirale carbanion reageert met een electrofiel carbonyl met volledige overdracht van chiraliteit. Als verklaring voor deze verbazingwekkende stereospecificiteit dragen wij een geconcerteerd reactiemechanisme voor, waarbij het electrofiele carbonyl een sleutelrol speelt. In de eerste plaats ontketent het de Brook herschikking, waarna het kan worden aangevallen door het nabijgelegen carbanion in een stoelvormige overgangstoestand.
Hoofdstuk 4 vervolgt met de Brook herschikking van α-tertiaire silylalcoholen,
maar dit keer met benzyl hydroxysilane als uitgangsstof. Interessant en in tegenstelling tot allyl substraten, besproken in hoofdstuk 3, gedragen deze benzylische substraten zich op een volstrekt andere manier. In dit geval bleken alkalimetalen nodig om de Brook herschikking te bewerkstelligen en alle pogingen om het gevormde carbanion in een stereospecifieke manier te vangen resulteerden slechts in racemische producten. Een mogelijke oorzaak voor deze observatie is wellicht een snelle racemisatie van het carbanion, waardoor het zijn absolute configuratie verliest. Protonen daarentegen konden wel stereospecifiek worden gevangen wanneer een katalytische hoeveelheid base (LiOtBu) werd gebruikt. Waarschijnlijk doordat het een geconcerteerd reactiemechanisme betreft met daarin een vijfvoudig gecoördineerde silicaat intermediair. Dit zou ook kunnen verklaren waarom de reactie met inversie van configuratie opereert.
O Ph iBu Si H iBu Si O Ph H Li O LiOtBu Si = SiPh2Me O Ph iBu Si Li H O
inversie van configuratie van het C atoom
O PhiBu Si H LiOtBu (S) (S)
Hoofdstuk 5 beschrijft de additie van organomagnesiumverbidingen aan
diphenyphosphinyl beschermde diaryliminen. Hiermee kunnen waardevolle α-trigesubstitueerde diarylmethylaminen worden verkregen. Allyl en heteroaryl Grignard reagentia bleken geschikte nucleofielen in de reactie en ook alkyl groepen konden worden geïntroduceerd door reactie met dialkylmagnesium reagentia. De ongewenste β-hydride eleminatie die uitsluitend werd geobserveerd met alkylmagnesium bromides kon hierdoor worden omzeild. Een grote omvang van zowel substraten als organomagnesium reagentia gaven in alle gevallen goede opbrengsten, dankzij een snelle en selectieve reactie waardoor zuivering eenvoudig of zelfs helemaal niet nodig bleek. We beschrijven hier de eerste strategie die algemeen toepasbaar is voor het synthetiseren van dit type verbindingen, welke veel voordeliger is dan bestaande methodes die trialkylalluminium reagentia benodigen. Het enige bezwaar is de bemoeilijkte ontscherming van deze producten vanwege de tendentie te elimineren.
Hoofdstuk 6 schetst een directe synthese van enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen
door middel van microgolfbestraling. N-sulfonyl ketiminen vertegenwoordigen een veelgebruikte klasse van verbindingen in organische chemie. Desondanks bestaan de tot nu toe gerapporteerde methoden uit ten minste twee stappen. Hier beschrijven wij de eerste synthese om de gewenste producten in slechts één stap te verkrijgen. De door ons gepresenteerde methode benodigt slechts één uur en kan een breed scala aan commercieel verkrijgbare ketonen omzetten in synthetisch bruikbare opbrengsten. Belangrijke elementen voor een snelle omzetting zijn het
gebruik van Ti(OEt)4 zowel als katalysator als dehydratiemiddel en daarnaast
microgolfbestraling wat reactietemperaturen van 150°C toestaat.
Hoofdstuk 7 beschrijft de katalische asymmetrische alkylering van Grignard
reagentia aan enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen. De hiermee verkregen producten konden worden gesynthetiseerd in excellente opbrengst en enantioselectiviteiten. De asymmetrische alkylering van acyclische ketiminen is een grote uitdaging en kent slechts drie voorbeelden in de literatuur. Hier was het slechts mogelijk om methylering en ethylering aan een kleine groep geactiveerde ketiminen te bewerkstelligen. Het gebruik van zeer reactieve Grignard reagentia kan de noodzaak van geactiveerde substraten voorkomen. De keuze voor een chirale koper/difosfine katalysator gaf hoge chemoselectiviteit en bleek effectief in het onderdrukken van nevenreacties, zoals enolisering van het substraat, reductie door middel van β-hydride overdracht en vaak voorkomende niet-gekatalyseerde additie.
Hoofdstuk 8 presenteert een set van NMR experimenten die zijn uitgevoerd om de
structuur van Grignard reagentia in oplossing vast te stellen. Gelijke condities aan onze asymmetrische katalyse zijn gebruikt (tBuOMe of CH2Cl2, -78 °C, 0.15-0.5 M)
om zo een inzicht te krijgen in het opererende mechanisme. Door middel van 1H
NMR, NOESY en DOSY experimenten kon worden vastgesteld dat de Grignard reagentia voornamelijk voorkomen als monomeren in oplossing. In beide gevallen werd het magnesium atoom gecoördineerd door twee moleculen oplossing (In tBuOMe met tBuOMe en in CH2Cl2 met Et2O afkomstig van de Grignard oplossing).
O Ph iBu Si H iBu Si O Ph H Li O LiOtBu Si = SiPh2Me O Ph iBu Si Li H O
inversie van configuratie van het C atoom
O PhiBu Si H LiOtBu (S) (S)
Hoofdstuk 5 beschrijft de additie van organomagnesiumverbidingen aan
diphenyphosphinyl beschermde diaryliminen. Hiermee kunnen waardevolle α-trigesubstitueerde diarylmethylaminen worden verkregen. Allyl en heteroaryl Grignard reagentia bleken geschikte nucleofielen in de reactie en ook alkyl groepen konden worden geïntroduceerd door reactie met dialkylmagnesium reagentia. De ongewenste β-hydride eleminatie die uitsluitend werd geobserveerd met alkylmagnesium bromides kon hierdoor worden omzeild. Een grote omvang van zowel substraten als organomagnesium reagentia gaven in alle gevallen goede opbrengsten, dankzij een snelle en selectieve reactie waardoor zuivering eenvoudig of zelfs helemaal niet nodig bleek. We beschrijven hier de eerste strategie die algemeen toepasbaar is voor het synthetiseren van dit type verbindingen, welke veel voordeliger is dan bestaande methodes die trialkylalluminium reagentia benodigen. Het enige bezwaar is de bemoeilijkte ontscherming van deze producten vanwege de tendentie te elimineren.
Hoofdstuk 6 schetst een directe synthese van enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen
door middel van microgolfbestraling. N-sulfonyl ketiminen vertegenwoordigen een veelgebruikte klasse van verbindingen in organische chemie. Desondanks bestaan de tot nu toe gerapporteerde methoden uit ten minste twee stappen. Hier beschrijven wij de eerste synthese om de gewenste producten in slechts één stap te verkrijgen. De door ons gepresenteerde methode benodigt slechts één uur en kan een breed scala aan commercieel verkrijgbare ketonen omzetten in synthetisch bruikbare opbrengsten. Belangrijke elementen voor een snelle omzetting zijn het
gebruik van Ti(OEt)4 zowel als katalysator als dehydratiemiddel en daarnaast
microgolfbestraling wat reactietemperaturen van 150°C toestaat.
Hoofdstuk 7 beschrijft de katalische asymmetrische alkylering van Grignard
reagentia aan enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen. De hiermee verkregen producten konden worden gesynthetiseerd in excellente opbrengst en enantioselectiviteiten. De asymmetrische alkylering van acyclische ketiminen is een grote uitdaging en kent slechts drie voorbeelden in de literatuur. Hier was het slechts mogelijk om methylering en ethylering aan een kleine groep geactiveerde ketiminen te bewerkstelligen. Het gebruik van zeer reactieve Grignard reagentia kan de noodzaak van geactiveerde substraten voorkomen. De keuze voor een chirale koper/difosfine katalysator gaf hoge chemoselectiviteit en bleek effectief in het onderdrukken van nevenreacties, zoals enolisering van het substraat, reductie door middel van β-hydride overdracht en vaak voorkomende niet-gekatalyseerde additie.
Hoofdstuk 8 presenteert een set van NMR experimenten die zijn uitgevoerd om de
structuur van Grignard reagentia in oplossing vast te stellen. Gelijke condities aan onze asymmetrische katalyse zijn gebruikt (tBuOMe of CH2Cl2, -78 °C, 0.15-0.5 M)
om zo een inzicht te krijgen in het opererende mechanisme. Door middel van 1H
NMR, NOESY en DOSY experimenten kon worden vastgesteld dat de Grignard reagentia voornamelijk voorkomen als monomeren in oplossing. In beide gevallen werd het magnesium atoom gecoördineerd door twee moleculen oplossing (In tBuOMe met tBuOMe en in CH2Cl2 met Et2O afkomstig van de Grignard oplossing).
moeizamer was in CH2Cl2 als in Et2O. Dit zou mogelijke gevolgen kunnen hebben
voor de katalyse.
Hoofdstuk 9 geeft een persoonlijk perspectief over het gebruik en de huidige
beperkingen van organometaal reagentia. Belangrijke recente ontwikkelingen worden besproken en enkele ideeën, geïnspireerd daarop, zijn getoetst in het lab.
Acknowledgements
This thesis is the result of a collective endeavor, and in these last pages I want to acknowledge and thank those who contributed to it.
Is not only custom but true feeling what dictates me to start thanking my supervisor, Prof. Syuzanna Harutyunyan. Dear Syuzi, thanks for being more an advisor than a boss. Your ideas and guidance have been key for the success of the projects. I am especially grateful for the imput that has helped me to become an independent researcher. I deeply appreciate the confidence you have put into me, as well as the freedom you have given me.
I would like to thank members of the reading committee, Prof. B. L. Feringa, Prof. H. Hiemstra and Prof. A. M. Minnaard, for your valuable remarks and approval of my thesis.
Some of the projects in this thesis were done in collaboration with other groups. A big thank you to Prof. M Erdelyi and his group in Gothenburg University -especially Patrik- for the collaboration detailed in chapter 8. Thanks for hosting me for two months and teaching me DOSY spectroscopy. It was an incredible experience both inside and outside the lab. Thanks too to Alavi, Inma, Linda, Daniel, Manuela, Carlo, Cassi, Tania, Alex and the rest at Kemivägen 4.
The VCD measurements described in chapter 4 were performed by the group of Prof. W. J. Buma at the University of Amsterdam. Thanks Paul, Mark and Angela for those experiments.
I have to acknowledge Prof. Otten for the X-ray crystallography data in chapter 7. Besides, thank you, Edwin, for the willingness to help me with quantum mechanical calculations.
I would also like to thank Pieter for the help with NMR, Hans for the help with the microwave synthesizer, Theodora for HRMS measurements and Monique for HPLC and CG-MS support. Tineke and Annette, your secretarial support is greatly appreciated.
