University of Groningen
Copper-catalyzed enantioselective conjugate addition of Grignard reagent to non-activated acceptors
Yan, Xingchen
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Yan, X. (2019). Copper-catalyzed enantioselective conjugate addition of Grignard reagent to non-activated acceptors. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
167
Summary
Conjugate addition (CA) reactions of hard carbon nucleophiles to α,β-unsaturated carbonyl derivatives that forge carbon-carbon (C−C) bonds rank among the most fundamental reactions in chemical synthesis. Chiral copper-based catalysts have proven to permit asymmetric conjugate additions (ACA) to various Michael acceptors. After more than 70 years of intensive research in the field of copper promoted CA reactions, catalytic asymmetric conjugate additions of organometallics to many Michael acceptors have been reported such as to α,β-unsaturated aldehydes, ketones, thioesters, esters, sulfones and nitroolefins. Despite this progress, catalytic asymmetric conjugate addition of organomatallics to several classes of more challenging less reactive Michael acceptors such as α,β-unsaturated amides, α,β-unsaturated acids and quinolones has not been realized. In this thesis, we have developed a new strategy that allows the Cu-catalyzed asymmetric conjugate addition to some non-activated acceptors such as unactivated simple α,β-unsaturated carboxamides, unprotected α,β-α,β-unsaturated carboxylic acids and quinolines by combining highly reactive Lewis acids and Grignards. Solving these problems allowed us to obtain a series of interesting chiral molecules that can be used for future transformations and applications.
Chapter 2 describles that readily available silyl- and boron-based Lewis acids in
combination with chiral copper catalysts are able to overcome the reactivity issues of unactivated α,β-unsaturated carboxamides, known as one of the least reactive carboxylic acid derivatives, toward alkylation with organomagnesium reagents. Allowing unequaled chemo-reactivity and stereocontrol in catalytic asymmetric conjugate addition to α,β-unsaturated carboxamides, the method is distinguished by its unprecedented reaction scope, allowing even the most challenging and synthetically important methylations to be accomplished with good yields and excellent enantioselectivities. This catalytic protocol tolerates a broad temperature range (−78 °C to ambient) and scale up (10 g), while the chiral catalyst can be reused without affecting overall efficiency.
Chapter 3 continues with the mechanistic studies on the Lewis acid enabled
copper-catalyzed ACA to simple α,β-unsaturated carboxamides. Our mechanistic studies support the notion that the role of the Lewis acid is in the enhancement of the copper-catalyzed pathway. As a result, LA allows both the ACA to occur as well as to outcompete the blank reactions that occur at higher temperatures. Furthermore, the experimental data point to a
168
very similar mechanistic behavior for both Lewis acids employed in this ACA of Grignard reagents to α,β-unsaturated carboxamides, namely BF3·Et2O and TMSOTf. The unexpected compatibility observed in our catalytic system between highly reactive Grignard reagents, Lewis acids, and phosphine ligands was found to be due to the remarkable stability of the active catalyst toward the deleterious effect of Lewis acids.
Chapter 4 describes the first copper-catalyzed ACA to unprotected α,β-unsaturated
carboxylic acids enabled by Lewis acid. The catalytic system tolerates wide substrate and Grignard scope to realize the synthesis of varies β-substituted carboxylic acids with good yields and excellent regio- and enantioselectivities. The products can be further transformed into some valuable molecules through catalytic decarboxylative cross-coupling reactions. The non-cryogenic temperature, scalability, recyclability of catalyst and simplicity to operate the reaction, make this methodology more attractive from the perspective of industry. Preliminary mechanistic studies have been pursued in order to understand the precise role of the Lewis acids in these reaction and different reactivities of metal carboxylates towards Lewis acids.
Chapter 5 describes the first catalytic enantioselective 1,4-addition of Grignards to
quinoline enabled by LA. Activated by Lewis acid and controlled by chiral copper catalyst, addition of EtMgBr to quinoline was successful, generating 1,4-addition product with a moderate regioselectivity and an excellent enantioselectivity, which was trapped with acyl chloride to obtain the stable chiral dihydroqinoline. As the regioselectivity towards 1,4-addition is still moderate it need further improvements.
169
Samenvatting
Geconjugeerde additie (CA) reacties van harde nucleofielen aan α,β-ongesatureerde carbonyl derivaten die koolstof-koolstof bindingen maken, zijn een van de meest fundamentele reacties in chemische synthese. Chirale koper gebaseerde katalysatoren hebben bewezen in staat te zijn asymmetrische geconjugeerde additie (ACA) te doen aan verschillende Michael acceptoren. Na meer dan 70 jaar actief onderzoek in het veld, de koper gepromote geconjugeerde additie reacties van organometaal reagentia aan verschillende Michael acceptoren is gerealiseerd. Voorbeelden van deze Michael acceptoren zijn aldehydes, ketonen, thioestes, esters, sulfonen en nitrolefines. Echter zijn er nog steeds acceptoren waarbij het niet mogelijk is om de katalytische asymmetrische geconjugeerde additie met organometaal verbindingen uit te voeren. Dit valt voor het grootste deel te wijten aan de lage reactiviteit van deze verbindingen. In dit proefschrift, een nieuwe strategie is ontwikkeld voor de koper gekatalyseerde 1,4-additie aan niet geactiveerde acceptoren zoals simpele α,β-ongesatureerde carboxamiden, onbeschermde α,β-ongesatureerde carbonzuren en quinoline. In de nieuwe strategie wordt gebruik gemaakt van zowel zeer reactieve Lewis zuren als Grignard reagentia. Het oplossen van de problemen met betrekking tot deze acceptoren, stelt ons in staat een serie interessante chirale moleculen te verkrijgen. Deze moleculen kunnen gebruikt worden voor nieuwe transformaties en applicaties.
Hoofdstuk 2 beschrijft dat commercieel verkrijgbare op silyl- en boron gebaseerde Lewis
zuren in combinatie met chirale koper katalysatoren in staat zijn om de reactiviteits problemen van de ongeactiveerde α,β-ongesatureerde carboxamiden, bekend als de minst reactieve carbonzuur derivaten, in de alkylatie reacties met organomagnesium reagentia te overwinnen. Ongekende chemoselectiviteit en stereocontrole in katalytische asymmetrische geconjugeerde additie aan α,β-ongesatureerde carboxamiden is mogelijk. De methode onderscheid zich daarnaast door het grote reactie bereik, de meest uitdagende en synthetische belangrijke methylaties zijn hierdoor mogelijk en worden uitgevoerd met goede opbrengsten en excellente enantioselectiviteit. Dit katalytische protocol tolereert zowel een breed temperatuur spectrum (−78 °C tot kamertemperatuur) en opschaling (10 g), dit terwijl de chirale katalysator kan worden hergebruikt zonder invloed te hebben op de totale efficiëntie.
170
Hoofdstuk 3 vervolgt met de mechanistische studies aan de Lewis zuur geactiveerde koper
gekatalyseerde ACA aan simpele α,β-ongesatureerde carboxamiden. Onze mechanistische studies ondersteunen de notie dat de rol van het Lewis zuur is het verbeteren van de koper gekatalyseerde weg. Het resultaat is dat het Lewis zuur zowel de ACA helpt om zich voor te doen als om de blanke reactie te overtreffen, deze blanke reactie komt voornamelijk voor bij hogere temperaturen. Bovendien wijzen de experimentele data erop dat beide Lewis zuren, BF3·Et2O en TMSOTf, een vergelijkbaar mechanistisch pad volgen in de asymmetrische geconjugeerde additie van Grignard reagentia aan α,β-ongesatureerde carboxamiden. De onverwachte compatibiliteit van ons katalytische systeem valt te wijten aan de opmerkelijke stabiliteit van de actieve katalysator jegens het schadelijke effect van de Lewis zuren.
Hoofdstuk 4 beschrijft de eerste koper gekatalyseerde asymmetrische geconjugeerde
additie aan onbeschermde α,β-ongesatureerde carbonzuren mogelijk gemaakt door Lewis zuren. Het katalytische systeem tolereert een breed scala aan substraten en Grignard reagentia om de synthese van verschillende β-gesusbstitueerde carbonzuren in goede opbrengsten en excellente regio en enantioselectiviteit te realiseren. The producten kunnen verder worden omgezet in waardevolle moleculen met behulp van katalytische decarboxilatieve crosskoppelingreacties. De niet cryogene temperatuur, opschaalbaarheid, recyclebaarheid van de katalysator en de simpele manier van het uitvoeren van de reactie maken de methodologie zeer interessant voor de industrie. De verschillende reactiviteit van de carbonzuren, metaal carboxylaten en Lewis zuren kan worden uitgelegd door hun verschillende reactiviteit voor het vormen van hoog reactieve intermediairen.
Hoofdstuk 5 beschrijft de eerste enantioselectieve 1,4-additie van Grignard reagentia aan
quinoline mogelijk gemaakt door Lewis zuren. De additie van EtMgBr aan quinoline was succesvol als quinoline geactiveerd wordt door het Lewis zuur en de additie gecontroleerd wordt door een chirale koper katalysator. Het 1,4-additie product werd gevormd in middelmatige regioselectiviteit en in een excellente enantioselectiviteit en werd vervolgens gevangen door een acyl chloride om het stabiele chirale 1,4-dihydroquinoline te vormen. Echter, de regioselectiviteit voor de 1,4-additie is nog niet zeer hoog en zal nog verder verbeterd moeten worden.
