University of Groningen
Target-based drug discovery: from protein structure to small-molecules by MCR chemistry Wang, Yuanze
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Wang, Y. (2018). Target-based drug discovery: from protein structure to small-molecules by MCR chemistry. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Page | 181
Samenvatting
In hoofdstuk 1, wordt een overzicht gegeven over doelgericht geneesmiddelen onderzoek. Screening met hoge doorvoer, op fragmenten gebaseerde geneesmiddelen onderzoek, eiwitten als geneesmiddelen doelwit, eiwit expressie, zuivering, hervouwing en kristallisatie worden kort aangehaald. Het hoofdstuk wordt beëindigd met door MCR gesynthetiseerde stoffen, in het bijzonder de stoffen die via de Ugi reactie zijn gesynthetiseerd gevolgd door post-cyclisatie. Deze worden weergegeven in een schema.
In hoofdstuk 2, wordt een systematische methode voor het hervouwen van eiwitten met een primaire pH-hervouwing screening en secundaire additieve screening tot stand gebracht. Vier verschillende eiwitten, HA-RBD, MDM2, IL-17A en PD-L1 zijn vervolgens gebruikt om de methode te valideren.
Ons systematisch protocol bepaald de impact van de ‘helper’ moleculen, de pH, het buffer systeem en de tijd die het eiwit hervormingsproces in beslag neemt in met hoge doorvoer. Daarnaast demonsteren we dat de tijd die nodig is om te hervouwen en een secundair thermisch verschuivingsbepalingsbufferscherm kritische factoren zijn voor het verbeteren van de efficiëntie van het hervouwen. In hoofdstuk 3, worden twee positionele isomere monogesubstitueerde tetrazool bibliotheken gemaakt volgens een voordelige snelle procedure. Deze nieuwe methode heeft verschillende voordelen: milde reactie condities, een korte reactie tijd, makkelijke opwerking en een breed substraat bereik. Steeds meer potentiele medicijnen die voort komen uit op fragment-gebaseerd geneesmiddelen onderzoek halen de volgende fase, klinisch onderzoek. Dit laat zien dat efficiënt opgebouwde bibliotheken die fragmenten met een medicinale werking als tetrazolen bevatten van groot belang zijn.
Page | 182
In hoofdstuk 4, wordt de toepassing van mono-Boc-beschermde hydrazine in de Ugi-tetrazool synthese en de bijbehorende post-cyclisatie ervan onderzocht. Door α-aminozuren afgeleide isocyaniden te gebruiken als uitgansmateriaal werden 7-aminotetrazolopyrazinonen en tetrazolotriazepinonen verkregen in een pot onder
zure condities. Los hiervan werden Boc-beschermde
7-aminotetrazolopyrazolopyrazinonen in goede tot uitstekende opbrengsten verkregen onder basische omstandigheden. De vrije primaire amines kunnen verder worden gebruikt als bouwsteen voor de synthese van meer complexe verbindingen.
In hoofdstuk 5, worden de isochinoline derivaten en de benzo[d]azepine derivaten met succes geconstrueerd door de nieuwe Ugi/Pomeranz-Fristch reactie. Ondertussen is deze methodologie ook toegepast op de Ugi-tetrazoolreactie om de isochinoline-tetrazoolderivaten te verschaffen.
In hoofdstuk 6, worden isochinoline-derivaten en twee klasse heterocyclische verbindingen geconstrueerd door Ugi / Schlittler-Müller-reactie in goede opbrengst.
