De wetenschap achter ACRODAT

(1)

PP-SOM-NLD-0087

Samengesteld: februari 2017

1

De wetenschap achter ACRODAT®

ACRODAT® is interactieve software waarmee artsen de ziekteactiviteit bij patiënten met acromegalie kunnen beoordelen. Op deze pagina’s wordt een overzicht gegeven van de concepten en de wetenschappelijke basis achter ACRODAT®.

1. Voor welke problemen staan artsen bij de behandeling van acromegalie?

Ondanks de beschikbaarheid van multimodale behandelopties voor acromegalie is het lastig om deze aandoening op lange termijn onder controle te houden bij een groot aantal patiënten.¹ Voorts loopt de behandeling van deze ziekte, zoals gedefinieerd door biochemische normalisatie, niet altijd gelijk op met de symptomen van deze aandoening of de kwaliteit van leven zoals die door de patiënt wordt ervaren.^2–4

Onlangs hebben verschillende behandelrichtlijnen de criteria voor het beoordelen van de ziekteactiviteit besproken.^5,6 De consensus over de criteria voor genezing definieert actieve ziekte als 1) een

willekeurige GH > 1 μg/L en nadir GH na OGTT ≥ 0,4 μg/L, 2) verhoogd IGF-I en 3) klinisch actief.

Een definitie van de term ‘klinisch actief’ wordt niet gegeven.⁷

GH en IGF-I zijn belangrijke biochemische parameters voor het beoordelen van de ziekteactiviteit bij acromegalie, maar de variabiliteit in assayprestaties en het brede, normale bereik kunnen hun voorspellende waarde bij de behandeling van de ziekte beperken.

Zelfs als er biochemische stabiliteit bereikt wordt, zal de patiënt nog last kunnen hebben van specifieke symptomen van deze aandoening, zoals zwelling van de weke delen, transpireren en over het algemeen een slechtere gezondheid en verminderde kwaliteit van leven.^2–4 Het gevoel van de patiënt over diens gezondheid kan daardoor een belangrijk additioneel meetpunt zijn voor de beoordeling van het ziektebeeld en voor de te volgen klinische behandeling.

2. Ontwikkeling van ACRODAT®: Acromegaly Disease Activity Tool

Bij ACRODAT® worden vijf ziektespecifieke parameters gebruikt voor het beoordelen van de

ziekteactiviteit van acromegalie: IGF-I, grootte van de tumor, comorbiditeiten, symptomen en kwaliteit van leven (zie sectie 3). Deze parameters zijn vastgesteld door een panel van 10 specialisten op het gebied van endocrinologie, neurochirurgie en acromegalie management volgend op een streng selectieproces. Het panel heeft voor elke parameter drie niveaus van ernst gedefinieerd (zie tabel 1):

 Niveau 1 = De patiënt is onder controle

 Niveau 2 = De ziekteactiviteit van de patiënt laat een mild verloop zien, maar de gezondheidstoestand van de patiënt moet verder worden onderzocht en beoordeeld

 Niveau 3 = De ziekteactiviteit van de patiënt is zodanig dat medisch actie moet worden ondernomen

(2)

PP-SOM-NLD-0087

2 Tabel 1: Vijf geselecteerde parameters en de ernst van elke parameter

Parameter voor de

gezondheidstoestand Parameterniveaus

IGF-I

1 = De IGF-I van de patiënt bevindt zich binnen normale grenswaarden

2 = De IGF-I van de patiënt is hoger dan de hoogste normale waarde maar niet meer dan 1,2 maal de hoogste normale waarde of is lager dan de laagste normale waarde

3 = De IGF-I van de patiënt is significant verhoogd, meer dan 1,2 maal de hoogste normale waarde

Status van de tumor

1 = Bij de laatste MRI bleek dat de tumor niet zichtbaar is of sinds de vorige MRI niet is veranderd

2 = Bij de laatste MRI bleek dat de tumor iets is gegroeid (≤ 20%) 3 = Bij de laatste MRI bleek dat de tumor aanzienlijk is gegroeid

(> 20%) en/of dat er sinds de vorige MRI invasiviteit is waargenomen en/of het zicht is verslechterd

Comorbiditeiten

1 = De patiënt heeft geen diagnose van diabetes, geen klachten over slaapapneu, en een eventuele hartaandoening is goed onder controle

2 = De patiënt heeft diabetes die wordt behandeld zonder concomitante klachten van slaapapneu, en een eventuele hartaandoening is onder controle met behandeling OF de patiënt heeft geen diabetes maar heeft klachten van slaapapneu en/of een hartaandoening die niet goed onder controle is met behandeling

3 = De patiënt heeft diabetes die niet goed onder controle is met behandeling, of de patiënt heeft diabetes die goed onder controle is, met klachten van matige tot ernstige slaapapneu en/of een eventuele hartaandoening die niet onder controle is

Symptomen

1 = Mild: de patiënt heeft geen of alleen milde symptomen volgens de score voor tekenen en symptomen (SSS), alle gekwalificeerd als ≤ 2

2 = Matig: de patiënt heeft last van enkele symptomen volgens SSS, maar geen enkel symptoom heeft een score hoger dan 6 (mild tot matig); de algehele score is ≤ 4

3 = Ernstig: de patiënt heeft aanzienlijk last van symptomen volgens de SSS met een gemiddelde score van > 4 OF een of meer symptomen zijn gekwalificeerd als > 6

Verminderde kwaliteit van leven die samenhangt met de gezondheid*

1 = De patiënt meldt geen of minimale verslechtering van de kwaliteit van zijn of haar leven (totale score ≥ 60)

2 = De patiënt meldt een milde tot matige verslechtering van de kwaliteit van zijn of haar leven (40 ≤ totale score < 60) 3 = De patiënt meldt een aanzienlijke verslechtering van

de kwaliteit van zijn of haar leven (totale score < 40)

*De specialisten hebben ACROQoL geselecteerd als het hulpmiddel dat het meest geschikt is voor de beoordeling van de kwaliteit van leven als gevolg van de aandoening. Om misverstanden te vermijden, wordt de term ‘gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven’ in het validatie-onderzoek gebruikt.

(3)

PP-SOM-NLD-0087

3 De vijf parameters en de drie niveaus per parameter leverden een totaal van 243 (3⁵) mogelijke

patiëntprofielen of patiëntscenario’s op. Deze patiëntscenario’s werden vervolgens gebruikt om de voorspellende validiteit te evalueren bij een afzonderlijke groep endocrinologen die patiënten met acromegalie in hun praktijk behandelen (validatie-onderzoek). Een totaal aantal van 21

endocrinologen uit Canada, Frankrijk, Duitsland, Italië, Spanje en het Verenigd Koninkrijk heeft in totaal 1091 patiëntscenario’s beoordeeld. Voor elk scenario werd er aan de endocrinologen gevraagd of de toestand van de patiënt (een volwassen patiënt met een bevestigde diagnose van acromegalie) zoals beschreven door het hypothetische profiel als volgt was:

 Stabiel (de patiënt is onder controle);

 De ziekteactiviteit van de patiënt laat een mild verloop zien, maar de gezondheidstoestand van de patiënt moet verder worden onderzocht en beoordeeld;

 De ziekteactiviteit van de patiënt is significant (zodanige ziekteactiviteit dat medisch actie moet worden ondernomen).

Voor de ontwikkeling van algoritmes waarmee de ziekteactiviteit op basis van de vijf gezondheidsparameters kan worden ingedeeld, zijn zowel CART-methoden (Classification And Regression Tree) alsook multivariabele, logistieke regressiemethoden geïmplementeerd.

Zie afbeelding 1 voor een overzicht van het ontwikkelingstraject van ACRODAT®:

Afbeelding 1: Ontwikkelingstraject van ACRODAT®

De uitkomst van het validatie-onderzoek was een bevestiging van de huidige focus in de behandeling van acromegalie waaruit bleek dat het zwaartepunt op de status van de tumor en op de IGF-I-waarde ligt. In het CART-beslissingsstructuurmodel hebben alleen de IGF-I-status en tumorstatus invloed op de

uiteindelijke classificatie van de ziekteactiviteit. Resultaten van de CART en multivariabele, logistieke regressiemodellen werden gecombineerd om een algehele ACRODAT®-score van 0 tot 1 te berekenen (0 staat voor een zuivere ‘stabiele’ classificatie, terwijl 1 staat voor een zuivere classificatie van ’significante ziekteactiviteit’). Alles bij elkaar genomen vertonen de IGF-I-status en de tumorstatus uiteindelijk niet- compenserende besluitvormingseigenschappen. Als een van beide was aangegeven als niveau 3, zou het patiëntscenario zijn geclassificeerd als ‘significante ziekteactiviteit’, ongeacht het niveau van de andere drie klinische parameters. Als echter geen van deze twee gezondheidstoestandsparameters was aangegeven als niveau 3, zouden de andere drie gezondheidstoestandsparameters (comorbiditeiten, symptomen en kwaliteit van leven) samen met de overige niveaus van de IGF-I-status en tumorstatus ogenschijnlijk op een compenserende manier werken.

De resultaten zijn gebruikt bij het ontwikkelen van ACRODAT®, een hulpmiddel voor objectieve metingen en voor de gezondheidstoestand die door de patiënt wordt ervaren en aangegeven.

De waarde van ACRODAT® ligt in de mogelijkheid om een holistische weergave van het ziektebeeld in elk stadium van de ziekte te maken, ongeacht de behandelingen die de patiënt reeds heeft gehad. Behalve dat dit hulpmiddel kan helpen bij het nemen van medische beslissingen, kunnen endocrinologen met het hulpmiddel patiënten met acromegalie ook een betere behandeling geven.

Een gedetailleerde beschrijving van de ontwikkeling van ACRODAT® kan worden aangevraagd.

Neem hiervoor contact op met Roy Gomez op Roy.Gomez@pfizer.com.

(4)

PP-SOM-NLD-0087

4

3. Indicatoren van ziekteactiviteit

IGF-I

Het panel van specialisten heeft, rekening houdend met zowel GH als IGF-I, aangegeven dat verhoogde IGF-I-spiegels de enige beste, momenteel beschikbare voorspeller zijn voor de biochemische

ziekteactiviteit van acromegalie. IGF-I-spiegels fluctueren minder dan GH-spiegels en geven de werkelijke werking van GH in het lichaam aan. Onlangs kwamen er betrouwbaardere, op leeftijd

gebaseerde normatieve gegevens voor IGF-I-assays beschikbaar.⁸ Voor patiënten die worden behandeld met pegvisomant, is normalisatie van IGF-I de enige betrouwbare marker dat de ziekte onder controle is, omdat pegvisomant de meeste commercieel beschikbare GH-assays blokkeert.⁹ De afgelopen jaren is er overeenstemming bereikt over de aanbevolen, variërende spiegels van GH om regulering aan te duiden, terwijl de richtlijnen voor IGF-I gelijk zijn gebleven en aangeven dat de aan de leeftijd

aangepaste spiegels binnen het genormaliseerde bereik moeten blijven.⁵ ACRODAT® gebruikt de drempelwaarde van 1,2 maal de hoogste normale waarde om onderscheid te maken tussen een milde en een significante ziekteactiviteit. Deze waarde van 1,2 is in lijn met het onderzoek in het veld, waarbij deze drempelwaarde is gebruikt om de niet onder controle staande en actieve ziekte in diverse

populaties en onderzoeken aan te duiden.^10,11

Status van de tumor

MRI van de hypofyse wordt aangeraden om de grootte, plaats en invasiviteit van de tumor te kunnen bepalen.⁵ Een patiënt is stabiel wanneer het ruimte-innemend effect van de hypofysetumor medisch niet significant is en de laesie stabiel is, dat wil zeggen geen verandering van grootte of invasiviteit in de loop van de tijd. ACRODAT® geeft bij groei van de tumor met 20% een verandering in de status van de patiënt aan. Deze waarde is eerder gebruikt in medische wetenschappelijke onderzoeken om daarmee een significante verandering in de grootte van de tumor aan te geven en wordt algemeen door de medische wetenschap aanvaard.^12,13

Comorbiditeiten

Patiënten met acromegalie hebben vaak last van meerdere comorbiditeiten (verschillende aandoeningen tegelijk), zoals huid-, gewrichts- en cardiovasculaire aandoeningen en slaapapneu.¹⁴ ACRODAT® maakt als onderdeel van de beoordeling gebruik van drie bekende behandelbare comorbiditeiten – slaapapneu, diabetes en hartziekten (waaronder hypertensie, hyperlipidemie of andere hartafwijkingen) – die direct met acromegalie samenhangen. Hart- en vaatziekten zijn een belangrijke factor vanwege de verhoogde kans op cardiovasculaire complicaties en de noodzaak voor vroege herkenning en behandeling. De aanwezigheid van diabetes, zelfs als die adequaat wordt behandeld met medicijnen, werd door het panel van specialisten gezien als een onafhankelijke risicofactor die verdere evaluatie behoeft. Slaapapneu is een comorbiditeit die bij 60–80% van de patiënten voorkomt en kan bijdragen aan hypertensie en hart- en vaatziekten.¹⁴ Slaapindexen kunnen verbeteren door een effectieve behandeling van acromegalie.^15,16 Biochemische regulering door chirurgische of farmacologische behandelingen laten verbeteringen zien in de klinische parameters voor slaapapneu, diabetes en hart- en vaataandoeningen.¹⁷

Het vermoeden bestaat dat het hanteren van stringentere criteria voor het definiëren van genezing, in combinatie met een agressieve behandeling van comorbiditeiten, de vooruitzichten voor patiënten met acromegalie heeft verbeterd en zal verbeteren.¹⁴ Daarom zijn deze drie belangrijke comorbiditeiten samen met de medische maatstaven voor tumorgrootte en IGF-I opgenomen in ACRODAT®. Uit het onderzoek door Gurel et al. blijkt dat zowel voor patiënten als artsen de benadering van comorbiditeiten het belangrijkste doel is bij de behandeling van acromegalie.¹⁸

(5)

PP-SOM-NLD-0087

5

Symptomen

Acromegalie kan allerlei symptomen veroorzaken, zoals hoofdpijn, transpireren (vooral ’s nachts), het carpale-tunnelsyndroom en gewrichtspijn; ook is een geleidelijk lager worden van de stem

waargenomen.¹⁹ De PASQ-score (Patient-assessed Acromegaly Symptom Questionnaire) is ontwikkeld om de symptomen van acromegalie en de gezondheid zoals de patiënt die ervaart, te beoordelen op een schaal van 0–8, van 0 voor ‘afwezig’ tot 8 ‘ernstig, invaliderend’.²⁰ Uit een één jaar durend

onderzoek ter beoordeling van de IGF-I-status van de patiënt en zijn of haar PASQ-score is gebleken dat de symptomen en de door de patiënt ervaren gezondheid niet louter en alleen een weerspiegeling van de IGF-I-status of biochemische regulering zijn.²⁰ In ACRODAT® wordt een verkorte versie van de PASQ-score (score van tekenen en symptomen) gebruikt.

Tijdens een onlangs gehouden onderzoeksstudie uitten de deelnemers de wens dat zij minder last zouden willen hebben van hun aandoening, dit betekende zich minder ziek voelen zonder hoofdpijn en gewrichtspijn, minder vermoeidheid en minder zwelling van zacht weefsel.¹⁸ Dit onderstreept te meer de noodzaak van een zorgvuldige beoordeling van de tekenen en symptomen bij de patiënt wanneer die voor controle en behandeling in de kliniek is.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Acromegalie is in verband gebracht met een substantiële achteruitgang van de kwaliteit van leven, wat werd toegeschreven aan de symptomen van deze aandoening, comorbiditeiten en de last van de behandeling.¹⁸ De beoordeling van de kwaliteit van leven die de patiënt met acromegalie ervaart, is een belangrijk gegeven dat moet worden gemeten in de medische praktijk.²¹ Niet alleen geeft deze

informatie de behandelde arts inzicht in het perspectief van de patiënt ten aanzien van vragen die doorgaans niet door zorgverleners worden beantwoord, maar ook in wat zij van de behandeling verwachten en in de impact van deze aandoening op hun dagelijks leven.²¹ Er zijn algemene QoL- vragenlijsten die bij veel aandoeningen kunnen worden gebruikt, maar de ACROQoL die in ACRODAT®

wordt gebruikt, is specifiek voor patiënten met acromegalie en zal eerder de beperkingen door de onderliggende aandoening blootleggen, alsmede de voordelen van de behandeling.²¹

De ACROQoL-vragenlijst is voor het eerst gepubliceerd in 2002 en bevat 22 beweringen waarbij patiënten moeten aangeven in welke mate zij het daarmee eens zijn. Aan de hand van deze ingevulde vragenlijst krijgt de arts een compleet beeld van de frequentie van deze gebeurtenissen.²² Met de beweringen wordt het algehele geestelijke en lichamelijke welbevinden van de patiënt beoordeeld.

In een onderzoek onder Koreaanse patiënten die werden behandeld voor acromegalie en waarbij de ACROQoL-vragenlijst werd gebruikt, liet het psychologische onderdeel een significante verslechtering zien gedurende het gehele onderzoek van 24 weken en werd een zwakke negatieve correlatie met verandering van IGF-I-spiegels aangetoond.²³ Subgroep-analyses van gecontroleerde versus niet- gecontroleerde patiënten werden uitgevoerd zonder enig verschil in de ACROQoL-scores, waarmee werd aangetoond dat biochemische regulering waarschijnlijk geen goede afspiegeling is van de kwaliteit van leven.²³ Aangezien de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven de patiëntgerelateerde

parameters weerspiegelt, is het een aanvullende techniek voor de bewaking van de patiënt, naast de biochemische, radiologische en andere gebruikelijke objectieve parameters die in de dagelijkse medische praktijk worden gebruikt.²¹

(6)

PP-SOM-NLD-0087

6

4. Toekomstige behandeling van patiënten met acromegalie

Volgens een recent rapport wordt het gevoel van patiënten ten aanzien van de gezondheidszorg sterk beïnvloed door hun ervaringen tijdens het diagnostische proces, wat bij acromegalie een beperkt proces kan zijn.¹⁸ Deze waarnemingen kunnen de houding van de patiënt ten opzichte van komende behandelingen beïnvloeden, zoals de mate waarin patiënten de problemen bij hun manier van leven met hun arts bespreken.¹⁸ Het is belangrijk dat patiënten meer wordt gevraagd over de manier waarop acromegalie hun alledaagse leven beïnvloedt. Uit dat rapport kwam ook naar voren dat patiënten die een goede relatie met hun arts hebben, opener zijn om de impact van hun aandoening op hun leven te bespreken.¹⁸

Regelmatige controle van patiënten met acromegalie is belangrijk voor een goede follow-up van de zorg en voortdurende beoordeling van hun aandoening.^24,25 Terwijl de aanbevelingen de beoordeling van de biochemische meetwaarden en de grootte van de tumor ⁵ benadrukken bij ‘genezing’ en ‘regulering’, zoals gedefinieerd door GH- en IGF-I-controle, gaat de optimale behandeling van acromegalie veel verder en omvat het uitgebreid behandelen van de specifieke symptomen en comorbiditeiten van deze aandoening.^17,24 Door de patiënt als totaliteit in aanmerking te nemen, wordt het gemakkelijker om behandelingstrajecten op te stellen die beter de persoonlijke en voorspellende aanpak weerspiegelen die patiënten als standaardzorg verwachten.²⁶ Het is te hopen dat met de zorgvuldig gekozen balans tussen de medische en patiëntgerichte parameters (IGF-I, tumorgrootte, comorbiditeiten, symptomen en kwaliteit van leven) ACRODAT® een meer holistische benadering van de behandeling van acromegalie kan ondersteunen, waardoor zowel artsen als patiënten worden aangemoedigd om acromegalie

zorgvuldiger te bewaken, en belangrijke gesprekken gemakkelijker kan laten verlopen, met een betere toekomst voor de patiënt als uiteindelijk doel.

(7)

PP-SOM-NLD-0087

7

Referenties

1. Schöfl C, et al. Failure to achieve disease control in acromegaly: cause analysis by a registry-based survey. Eur J Endocrinol 2015;172:351–356.

2. Lansang C, et al. Serum IGF-I in treated acromegaly – how normal is “normal”? Pituitary. 2005;8:135-138.

3. Neggers SJCMM, et al. Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3853-3859.

4. Rubeck KZ, et al. Conventional and novel biomarkers of treatment outcome in patients with acromegaly: discordant results after somatostatin analog treatment compared with surgery.

Eur J Endocrinol. 2010;163:717-726.

5. Katznelson L, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3933–3951.

6. Giustina A, et al. Expert consensus document. A consensus on the medical treatment of acromegaly.

Nat Rev Endocrinol 2014;10:243–248.

7. Giustina A, et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:3141-3148.

8. Bidlingmaier M, et al. Reference intervals for Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: results from a multicentre study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1712-1721.

9. Trainer PJ, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000;342:1171–1177.

10. Freda PU, et al. Long-term treatment with pegvisomant as monotherapy in patients with acromegaly: experience from ACROSTUDY. Endocr Pract 2015;21:264–274.

11. Ramirez C, et al. Discontinuation of octreotide LAR after long term, successful treatment of patients with acromegaly: is it worth trying? Eur J Endocrinol 2012;166:21–26.

12. Petersenn S, et al. Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy and safety in patients with acromegaly: a randomized, multicenter, Phase II Trial. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2781–2789.

13. Lundin P, Pedersen F. Volume of pituitary macroadenomas: assessment by MRI. J Comput Assist Tomogr 1992:16;519-528.

14. Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis 2008;3:17.

15. Herrmann BL, et al. Effects of octreotide on sleep apnoea and tongue volume

(magnetic resonance imaging) in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol. 2004;151:309-315.

16. Berg C, et al. Influence of disease control with pegvisomant on sleep apnoea and tongue volume in patients with active acromegaly. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 829–835.

17. Vilar L, et al. Multiple facets in the control of acromegaly. Pituitary 2014;17(Suppl 1):S11–S17.

18. Gurel MH, et al. Patient perspectives on the impact of acromegaly: results from individual and group interviews. Patient Prefer Adherence 2014;8:53–62.

19. Chanson P, et al. Acromegaly. Handb Clin Neurol 2014;124:197–219.

20. Sievers C, et al. Change of symptoms and perceived health in acromegalic patients on pegvisomant therapy: a retrospective cohort study within the German Pegvisomant Observational Study (GPOS).

Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:89–94.

21. Webb SM, Badia X. Quality of life in acromegaly. Neuroendocrinology 2016;103:106–111.

22. Webb SM, et al. Acromegaly Quality of Life Questionnaire (ACROQOL) a new health-related quality of life questionnaire for patients with acromegaly: development and psychometric properties. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:251–258.

23. Chin SO, et al. Change in quality of life in patients with acromegaly after treatment with octreotide LAR: first application of AcroQoL in Korea. BMJ Open 2015;5:e006898.

24. Silverstein JM. Need for improved monitoring in patients with acromegaly. Endocr Connect 2015;4:R59–R67.

25. Delemer B, et al. Patients lost to follow-up in acromegaly: results of the ACROSPECT study.

Eur J Endocrinol 2014;170:791–797.

26. Puig Domingo M. Treatment of acromegaly in the era of personalized and predictive medicine.

Clin Endocrinol (Oxf) 2015;83:3–14.

(8)

PP-SOM-NLD-0087

8