University of Groningen Genotype-phenotype relationships and their clinical implications in inflammatory bowel disease and type 2 diabetes Abedian, Shifteh

University of Groningen

Genotype-phenotype relationships and their clinical implications in inflammatory bowel

disease and type 2 diabetes

Abedian, Shifteh

DOI:

10.33612/diss.145919489

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Abedian, S. (2020). Genotype-phenotype relationships and their clinical implications in inflammatory bowel disease and type 2 diabetes. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.145919489

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

183 General Discussion

8

SUMMARY

SAMENVATTING

AKNOWLEDGEMENTS

CURRICULIUM VITAE

LIST OF PUBLICATIONS

184 Appendix

This thesis aimed to evaluate whether genetic variants may influence and explain disease sub-phenotypes, disease course, and complications of two complex dis-eases, namely inflammatory bowel disease (IBD), and type 2 diabetes (T2D). Ac-cordingly, this thesis was divided into two parts focusing on IBD and T2D, respec-tively.

In Chapter 1 The scope and objective of this thesis are described. This

introducto-ry chapter gives an overview of IBD and T2D in general, treatment with antihyper-glycemic drugs, genotype-phenotype association studies, and clinical application of genetic findings in complex disease.

Part 1 Is focused on the epidemiology of IBD, the role of genetic variants in disease

phenotypes, and the prediction of the disease. IBD is a diverse group of gastrotestinal disorders with complex pathogenesis composed of chronic, relapsing in-testinal inflammatory diseases. It is thought to arise from inappropriate activation of the intestinal mucosal immune system in response to bacteria in a genetically susceptible individual after exposure to environmental triggers. IBD comprises two immune-mediated conditions: Crohn’s Disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC). Accordingly, I summarized current knowledge of the phenotypic appearanc-es, genotype-phenotype relationships, and management practices of patients with IBD in Chapter 2, Chapter 3, and Chapter 4, with a special focus on a comparison of Eastern and Western perspectives in Chapter 4 and Chapter 5.

In Chapter 2, I reported the outcome of IBD in the context of other

gastrointesti-nal diseases, as these diseases are among the most common causes of morbidity throughout the world. To conduct this project, I performed a retrospective study in hospital registry data about admitted patients in a typical tertiary referral hos-pital for 10 years. The result of the study gave an overview of the rate of admission for CD and UC patients. Such information can help to generate new hypotheses for scientists in this field and lead to further relevant research on the environmental and genetic risk factors and preventive measures.

In Chapter 3, I further focused on the epidemiology of UC. I aimed to evaluate and

interpret epidemiological characteristics, clinical presentation, and risk factors of UC to provide a complete overview of the evidence available at the time, on the

185

8

SUMMARY epidemiological features of UC in a wide geographical and ethnically varied pop-ulation during a long period. We performed a systematic literature search for the epidemiology of UC using a predetermined protocol and following the quality of reporting of observational studies. Although the data was limited, the prevalence and incidence of UC in Iran showed an increasing pattern similar to other coun-tries in the region. The disease was more commonly observed in women and at the fourth decade of life. Cigarette smoking conferred protection and familial risk seemed to be similar to developed countries. UC did not appear to be more com-mon acom-mong the higher socioeconomic class. Besides, the proximal colon and rec-tum were less commonly involved. The result of this review provided a consensus on the epidemiological features of UC in Iran and the need for a comprehensive nationwide data-collection and repository system for a better understanding of the disease characteristics in Iranian populations.

Although the incidence of IBD is rising in developing countries, comparable data on the clinical phenotype and genotype of disease in European and non-Europe-an populations had so far been limited. In Chapter 4, we aimed to identify new genetic risk loci for IBD and compare the genetic architecture of IBD susceptibil-ity across ancestrally divergent populations. We reported the first trans-ances-try association study of IBD as part of a large international consortium, with ge-nome-wide or immunochip genotype data from an extended cohort of European individuals to compare with the immunochip data from individuals of East Asian, Indian, and Iranian descent. We reported several demographic differences, while CD showed less inflammatory characteristics in non-European populations. In UC, there was a low rate of extensive colitis reported and a lower rate of colectomy in non-Europeans. We implicated 38 novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) conferring to IBD risk. Such trans-ancestry association studies have also success-fully identified susceptibility loci for other complex diseases, including T2D and rheumatoid arthritis. We showed the role of genetic factors as an important cause of both CD and UC in Asian populations, and yet the strength of the contribution of individual SNPs was different from those observed in Europeans. These genetic and clinical differences suggest that using the same Western guidelines of man-agement strategies of IBD for these different populations may not be appropriate.

In Chapter 5, I applied the GWAS results after studying the epidemiology, clinical

pathology, and genetics of IBD in previous chapters. The genetic risk score (GRS) approach has increasingly been used to aggregate the contribution of multiple

186

SNPs and to test for improved performance in predicting the incidence of disease. Understanding the role of GRS in predicting IBD and its complications may im-prove the identification of high-risk individuals and thereby aid in prohibiting the occurrence of complications and preventing recurrence of the disease. I subse-quently aimed to investigate the predictability and occurrence of IBD (CD and UC) employing GRS for up to 201 known shared genome-wide significant IBD associ-ated variants, in individuals from East and Central Asia. This trans-ethnic study included subjects of three East Asian (Japan, South-Korea, and China) and two Central Asian countries (India and Iran). We undertook a cross-population study to explore whether GRS of IBD, CD, and UC could explain their occurrence and whether they can be used to predict disease occurrence in general populations from East Asia and Central Asia. We showed that GRS alone can explain only a lim-ited percentage of disease occurrence (<5% of disease susceptibility). We found that GRS is unlikely to provide a strong predictor for IBD, CD, and UC in East and Central Asians. Our results highlighted the significant missing heritability, which may be due to genetic epistasis, gene-environment interactions, or rare variants.

Part 2 Is focused on the role of genetic variants in disease complications and

hy-perglycemic control in T2D. T2D and its related comorbid diseases are caused by the interplay of both genetic and environmental factors over the lifespan.

In Chapter 6, I described a two-staged study aimed to identify which genetic

variants are associated with those major diseases co-morbid with T2D. To date, GWASs have identified 243 genetic loci associated with T2D. Yet, the role of indi-vidual genetic variants as determinants of major micro- and macrovascular and other complications remains to be understood. Underlying genetic determinants may contribute to developing major co-morbid diseases of T2D. First, we conduct-ed a discovery study by investigating the genetic associations of comorbid dis-eases within the framework of the Utrecht Cardiovascular Pharmacogenetic stud-ies (UCP) by using healthcare information of T2D subjects, who were genotyped. We examined the associations between genetic variants and comorbid diseases including cardiovascular diseases (CVD), chronic eye disease, cancer, neurologic diseases, and chronic kidney disease. Secondly, we replicated our findings in two other independent cohorts. Finally, we performed a meta-analysis by combining the discovery and two replication cohorts. We found half of the patients with T2D developed at least one comorbid disease, with CVD occurring most often and ear-liest followed by chronic eye disease. In the discovery study, we identified a total of 39 SNPs associated with five selected comorbid diseases. The replication study confirmed that rs1870849, rs8051326, and their closely annotated gene CDH13

187

8

research is needed to confirm the associations of these two associated SNPs with chronic eye disease in T2D.

In Chapter 7, I continued investigating other factors associated with

complica-tions and the course of T2D, besides genetic susceptibilities. Glycemic control is among the most important. The goal of all treatment strategies for T2D is to main-tain blood glucose concentrations within an approximately normal range to re-duce the effects of chronic hyperglycemia. However, often this is not achieved by current therapies. Uncontrolled hyperglycemia is associated with an increase in the risk of microvascular complications of T2D. A commonly used measure of aver-age blood glucose control is glycated hemoglobin (HbA1c), which reflects plasma glucose control over the past two to three months. Metformin (MET) is known as a usual first-line therapy. In patients for whom MET alone is no longer sufficient, the options include adding a Sulphonylurea (SU), or a Thiazolidinedione (TZD). Insu-lin (INS) replacement therapy is recommended and preferably prescribed when patients are not successful in maintaining their blood glucose levels or experience unwanted side effects that occur through oral anti-diabetic agents. We used long-term follow-up data of frequently monitored HbA1c levels of patients with T2D in Chapter 7 to determine the changes in HbA1c levels concerning medication use. For this study, we used individual patient data stretching over a total of 25 years from Medicare registry data within the framework of the Utrecht Cardiovascular Pharmacogenetic studies. We showed that INS was associated with a reduction in HbA1c relative to non-insulin medication. HbA1c decreased significantly by a combination of INS with TZD, MET with SU, and SU with TZD. INS remained an im-portant part of treatment for T2D, either alone, or in combination with TZD in our study. We further showed that it is feasible to conduct a large retrospective study by collecting information through community pharmacies.

A discussion of this thesis, the main findings and their implications for clinical practice and future research perspectives can be found in Chapter 8.

_Appendix

189 General Discussion

8

SUMMARY

SAMENVATTING

AKNOWLEDGEMENTS

CURRICULIUM VITAE

LIST OF PUBLICATIONS

Het doel van dit proefschrift was om te evalueren of genetische variaties een rol spelen in het ontstaan van sub-fenotypes van ziekte, ziektebeloop en ziekte complicaties van twee complexe ziekten, namelijk inflammatoire darmziekten (IBD) en diabetes mellitus type 2 (T2D). Dienovereenkomstig is dit proefschrift opgedeeld in twee delen, met de nadruk op respectievelijk IBD en T2D.

In Hoofdstuk 1 wordt de achtergrond en het doel van dit proefschrift beschreven.

Dit inleidende hoofdstuk geeft een overzicht van IBD en T2D in het algemeen, medicamenteuze behandelingen van hyperglykemie, genotype-fenotype associ-atiestudies en de klinische toepassing van genetische bevindingen bij complexe ziekten.

Deel 1 is gefocust op de epidemiologie van IBD, de rol van genetische varianten in

ziekte fenotypes en de predictie van de ziekte. IBD bestaat uit een diverse groep gastro-intestinale aandoeningen met een complexe pathogenese leidend tot chro-nische, recidiverende ontsteking van de darm. Deze ontsteking ontstaat door een onjuiste activering van het immuunsysteem van het darmslijmvlies als reactie op bacteriën in genetisch vatbare individuen na blootstelling aan leefstijl- en omgev-ingsfactoren. IBD omvat twee immuun-gemedieerde aandoeningen: de ziekte van Crohn (CD) en Colitis ulcerosa (UC).

In dit proefschrift heb ik de huidige kennis van de verschillende fenotypische pre-sentaties, genotype-fenotype relaties en behandelmethodes van patiënten met IBD samengevat in Hoofdstuk 2, Hoofdstuk 3 en Hoofdstuk 4, met een speciale focus op een vergelijking van Oosterse en Westerse perspectieven in Hoofdstuk

4 en Hoofdstuk 5.

In Hoofdstuk 2 heb ik de uitkomst van IBD in de context van andere

gastro-in-testinale aandoeningen bestudeerd en gerapporteerd, aangezien deze ziekten wereldwijd veelvoorkomende oorzaken van morbiditeit vormen. Om dit project uit te voeren, heb ik retrospectief ziekenhuisregistratiedata gedurende 10 jaar be-treffende opgenomen patiënten in een typisch tertiair verwijzingsziekenhuis ver-zameld. Het resultaat van deze studie gaf een overzicht van de klinische opnames van CD en UC patiënten. Dergelijke informatie kan helpen bij het genereren van nieuwe hypothesen voor wetenschappers op dit gebied en leiden tot verder rele-vant onderzoek naar de omgevings- en genetische risicofactoren en preventieve maatregelen.

In Hoofdstuk 3 heb ik me verder geconcentreerd op de epidemiologie van UC.

Hierbij heb ik epidemiologische kenmerken, klinische presentatie en risicofactor-en van UC geëvalueerd risicofactor-en geïnterpreteerd om erisicofactor-en compleet overzicht te gevrisicofactor-en van de huidige kennis betreffende de epidemiologie van UC in een brede geograf-190 Appendix

191

8

SAMENVATTING ische en etnisch diverse populatie gedurende een lange periode. Hiervoor heb ik systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd met behulp van een vooraf vast-gesteld protocol en geëvalueerd volgens de kwaliteitsnormen geldend voor obser-vationele studies.

Hoewel de beschikbare gegevens beperkt waren, vertoonden de prevalentie en incidentie van UC in Iran een stijgende trend, vergelijkbaar met andere landen in de regio. De ziekte werd vaker waargenomen bij vrouwen en mensen in het vierde decennium van hun leven. Het roken van sigaretten bood bescherming te-gen ziekteontwikkeling en familiale belasting leek vergelijkbaar met ontwikkelde landen. UC leek niet vaker voor te komen onder mensen uit een hogere sociaa-leconomische klasse. Bovendien waren het proximale colon en het rectum minder vaak betrokken. Het resultaat van deze review leverde een consensus op over de epidemiologische kenmerken van UC in Iran en de noodzaak van een uitgebreide landelijke databank voor betere definitie van de ziektekenmerken.

Hoewel de incidentie van IBD toeneemt in ontwikkelingslanden, was vergelijk-bare data betreffende het klinische fenotype en genotype van de ziekte voor Eu-ropese en niet-EuEu-ropese populaties tot dusver beperkt. Hoofdstuk 4 had het doel nieuwe genetische varianten geassocieerd met het risico op IBD te identificeren en de genetische architectuur van vatbaarheid voor IBD in etnisch uiteenlopende populaties te vergelijken. Dit was de eerste trans-ancestry associatiestudie van IBD als onderdeel van een groot internationaal consortium, gebruikmakend van genoom-brede (GWAS) dan wel immunochip-genotype-gegevens van een uitgeb-reid cohort van Europese individuen om met de immunochip-gegevens van indiv-iduen van Oost-Aziatische, Indiase en Iraanse afkomst te vergelijken.

In deze studie werden enkele demografische verschillen tezamen met mind-er inflammatoire CD in niet-Europese populaties aangetoond. Er wmind-erd een laag percentage uitgebreide colitis gemeld bij patiënten met UC en een lager percent-age colectomieën bij niet-Europeanen. Daarnaast werden 38 nieuwe, enkelvou-dige nucleotide polymorfismen (SNPs) met een rol in risico op IBD beschreven. Dergelijke trans-etnische associatiestudies hebben eerder ook succesvol genet-ische loci met een rol voor ziekte susceptibiliteit geïdentificeerd in andere com-plexe ziekten, waaronder T2D en reumatoïde artritis. In de huidige studie werd de rol van genetische factoren als een belangrijke oorzaak van zowel CD als UC in Aziatische populaties aangetoond. Toch was de mate van de bijdrage van individu-ele genetische varianten aan de gevoeligheid van IBD bij Aziaten anders dan die waargenomen bij Europeanen. De beschreven genetische en klinische verschillen suggereren dat westerse richtlijnen betreffende managementstrategieën van IBD mogelijk niet toepasbaar zijn in deze andere populaties.

192 Appendix

In Hoofdstuk 5, paste ik de GWAS resultaten toe nadat ik de epidemiologie,

klinis-che pathologie, and genetica van IBD in voorgaande hoofdstukken had bestudeerd. De genetische risicoscore (GRS) benadering wordt steeds vaker gebruikt om de bijdrage van meerdere individuele SNPs te bundelen en vervolgens te testen op verbeterde prestaties bij het voorspellen van de incidentie van ziekte. Inzicht in de rol van GRS bij het voorspellen van IBD en de complicaties ervan, kan de identi-ficatie van personen met een hoog risico verbeteren en daardoor complicaties en herhaling van de ziekte helpen voorkomen. Vervolgens heb ik me daarom gericht op het onderzoeken van de voorspelbaarheid en preventie van IBD (CD en UC) met behulp van GRS voor 201 eerder beschreven genoom-brede significante IBD-ge-associeerde varianten, bij individuen uit Oost- en Centraal-Azië. Deze trans-etnis-che studie omvatte patiënten met IBD uit drie Oost-Aziatistrans-etnis-che (Japan, Zuid-Korea en China) en twee Centraal-Aziatische (India en Iran) landen. Hierbij werd een cross-populatieonderzoek uitgevoerd om te onderzoeken of GRS van IBD, CD en UC het vóórkomen van deze ziektes konden verklaren en of GRS kon worden ge-bruikt om het ontstaan van ziekten in de algemene populaties van Oost-Azië en Centraal-Azië te voorspellen. Hierbij werd aangetoond dat alleen de GRS slechts een beperkt percentage van het vóórkomen van de ziekte kan verklaren (<5% van vatbaarheid voor ziekte). We ontdekten dat GRS geen sterke voorspeller is voor IBD, CD en UC in Oost- en Centraal-Aziaten. Onze resultaten wezen op het belangrijke ontbrekende deel van de erfelijkheidsschatting (heritability), die mo-gelijk te wijten is aan genetische epistase, gen-omgevingsinteracties of zeldzame varianten.

Deel 2 is gericht op de rol van genetische variatie bij ziekte complicaties en de

controle van een hoog bloedsuikergehalte bij T2D. T2D en de gerelateerde comor-biditeiten worden veroorzaakt door een samenspel van zowel genetische als om-gevingsfactoren gedurende de gehele levensduur.

In Hoofdstuk 6 beschreef ik een twee-fasen studie die tot doel had te

identifi-ceren welke genetische varianten geassocieerd zijn met de belangrijkste comor-biditeiten van T2D. Tot op heden hebben GWAS 243 genetische loci geïdentifi-ceerd die geassocieerd zijn met T2D. Toch moet de rol van individuele genetische varianten als determinanten van belangrijke micro-, macrovasculaire en overige complicaties worden uitgezocht. Onderliggende genetische determinanten kun-nen mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van belangrijke comorbiditeiten van T2D. Ten eerste hebben we een ontdekkingsstudie uitgevoerd door de genet-ische associaties van comorbiditeiten te onderzoeken in het kader van de Utre-cht Cardiovascular Pharmacogenetic studies (UCP) door gebruik te maken van gezondheidsinformatie van T2D-patiënten die reeds gegenotypeerd waren. We

193 SAMENVATTING

Appendix

onderzochten associaties tussen genetische varianten en comorbiditeiten, waar-onder hart- en vaatziekten (HVZ), chronische oogziekte, kanker, neurologische ziekten en chronische nieraandoeningen. Daarnaast hebben we onze bevindingen gerepliceerd in twee andere onafhankelijke cohorten. Ten slotte hebben we een meta-analyse uitgevoerd door het cohort uit de ontdekkingsstudie en twee repli-catiecohorten te combineren. De helft van de patiënten met T2D ontwikkelde minstens één comorbiditeit, waarbij HVZ het vaakst en het vroegst optraden, gevolgd door chronische oogziekte. In de ontdekkingsstudie hebben we in totaal 39 SNPs geïdentificeerd die geassocieerd zijn met vijf geselecteerde comorbid-iteiten. De replicatiestudie bevestigde dat rs1870849, rs8051326 en hun nauw geannoteerde gen CDH13 een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van chronis-che oogziekte bij T2D-patiënten. Verder onderzoek is nodig om de associaties van deze twee geassocieerde SNPs met chronische oogziekte bij T2D te bevestigen.

In Hoofdstuk 7, ging ik door met het onderzoeken van andere factoren

geasso-cieerd met complicaties en het beloop van T2D, naast erfelijke gevoeligheid. De controle van het bloedsuikergehalte behoort tot de meest belangrijke. Het doel van alle behandelingsstrategieën voor T2D is om deze bloedsuikerconcentraties binnen een normaal bereik te houden om de nadelige effecten van chronische hyperglykemie te verminderen. Dit wordt echter vaak niet bereikt met de huid-ige therapieën. Ongecontroleerde hyperglykemie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op microvasculaire complicaties van T2D. Een veelgebruikte maatstaf voor de gemiddelde bloedglucoseregulatie is geglyceerd hemoglobine (HbA1c), een weerspiegeling van de plasmaglucoseregulatie in de afgelopen twee tot drie maanden. Metformine (MET) staat bekend als een gebruikelijke eers-telijnsbehandeling in patiënten met T2D. Bij patiënten voor wie MET alleen niet langer voldoende is, zijn de opties onder meer het toevoegen van een Sulfonylure-umderivaat (SU) of een Thiazolidinedion (TZD). Insuline (INS) vervangingsthera-pie wordt aanbevolen en bij voorkeur voorgeschreven wanneer patiënten er niet in slagen hun bloedglucosespiegel op peil te houden of wanneer er ongewenste bijwerkingen optreden door orale antidiabetica. We gebruikten lange termijn fol-low-up data van frequent gecontroleerde HbA1c waarden van patiënten met T2D

in Hoofdstuk 7 om de veranderingen in HbA1c waarden met betrekking tot

med-icatiegebruik te bepalen. Voor deze studie hebben we individuele patiëntgegevens gebruikt die zich over in totaal 25 jaar uitstrekken uit Medicare-registratiege-gevens in het kader van de Utrecht Cardiovascular Pharmacogenetic studies. We toonden aan dat INS geassocieerd was met een verlaging van HbA1c in vergeli-jking met niet-insulinemedicatie. HbA1c nam significant af door een combinatie van INS met TZD, MET met SU en SU met TZD. INS bleef een belangrijk onderdeel van de behandeling van T2D, alleen of in combinatie met TZD in ons

onderzo-194

ek. Om de ontwikkeling van INS-resistentie te voorkomen, leek een combinatie van TZD met MET of SU het meest effectieve alternatief voor het verminderen van HbA1c. Verder lieten we zien dat het haalbaar is om een groot retrospectief onder-zoek uit te voeren door informatie te verzamelen via openbare apotheken. Een bespreking van dit proefschrift, diens belangrijkste bevindingen en hun im-plicaties voor de klinische praktijk en toekomstige onderzoeksperspectieven zijn beschreven in Hoofdstuk 8.

195 General Discussion

8

SUMMARY

SAMENVATTING

AKNOWLEDGEMENTS

CURRICULIUM VITAE

LIST OF PUBLICATIONS

I am deeply indebted to many people who have greatly inspired and supported me throughout my PhD study at the University Medical Center Groningen. Without their support and assistance, I would not have been able to complete this research. I would like to express my sincere gratitude to my promoter Prof. dr. H. Snied-er and my co-promotSnied-er Dr. B. Z. Alizadeh, whose expSnied-ertise, insight and immense knowledge into the subject steered me through this research. Your support, guid-ance, critical comments, and overall insights in this field have made an inspiring experience for me. I deeply appreciate you for helping me to acquire new knowl-edge which will definitely be useful for my future carrier.

The work presented in this thesis has been critically assessed and approved by an outstanding committee. I would like to express my sincere gratitude to Prof. dr. B.H.R. Wolffenbuttel, Prof. dr. A. Timmer, and Prof. dr. E. Hak for reading my thesis and providing me valuable comments.

My gratitude also goes to Digestive Disease Research Institute (DDRI-TUMS) es-pecially to Prof. dr. R. Malekzadeh for giving me this opportunity to carry out my research abroad to obtain my PhD.

I would like to express my gratitude and appreciation for my first mentor in re-search who taught me how to do rere-search, Prof. dr. Saberi Firozi for his compas-sion for patients and those in need, enthusiasm, immense knowledge, guidance, motivation and encouragement that has been invaluable throughout my medical research. Your personality which is a combination of knowledge, wisdom, kind-ness, ethics and power in the medical field has been always interesting for me. I would like to thank my brother and sisters for supporting me spiritually through-out my life and the compilation of this dissertation. Fortunately, I have also the privilege of having a lovely family who had a fundamental role in getting me through the PhD process successfully. Special thanks to my husband’s parents, who filled in the place of my parents with their kindness and support.

From the bottom of my heart, I would like to say a big thank you to my husband and my children for their energy, understanding and help throughout my project. This book is dedicated to them.

I do not know how to begin by saying thank you to my soul mate, my dear husband and my best friend, Alireza. I cannot express my appreciation for his constant love, continued support and never-ending encouragement. For him taking up the whole responsibilities to our family, and bearing the pressure both from working and liv-ing durliv-ing my studyliv-ing abroad. I love you for everythliv-ing, for beliv-ing so understand-ing and for puttunderstand-ing up with me through the toughest moments of my life especially 196 Appendix

197

8

AKNOWLEDGEMENTS throughout this project. You are the best thing that has ever happened to me. I simply could not have done this without you,

مرکــشتم

I would like to say a big thank you to my two lovely children, Yousof and Benyamin, my love and longing for them are beyond words. You are the softest point of my heart. I am sorry for not being able to accompany or witness every step of you growing up during my PhD. You are the pride and joy of my life. I love you more than anything and I appreciate all your patience and support during mother’s, PhD studies.

Many thanks to all my colleagues and friends at UMCG and also those people who indirectly contributed to this thesis. In particular special thanks to my Paran-ymphs, Kimberley W.J. van der Sloot and Peter J. van der Most. I am happy to have you at my side on my defense day.

Shifteh Abedian

Groningen, November 2020

199 General Discussion

8

SUMMARY

SAMENVATTING

AKNOWLEDGEMENTS

CURRICULIUM VITAE

LIST OF PUBLICATIONS

200

Shifteh Abedian was born in Shiraz, a beautiful his-toric city in the south of Iran. In 2002 she received her Doctor of Medicine (MD) degree from Tehran University of Medical Sciences in Iran. Because of her interest in medical research, she began doing research in the field of Gastrointestinal and Chronic liver disease at the Digestive Disease Research Insti-tute in Tehran (Iran) as a medical doctor and clinical research associate.

She then moved to the Unit of Genetic Epidemiology& Bioinformatics and Unit of Digestive System Disease within the Department of Epidemiology, University of Groningen, to pursue a PhD under the supervision of Prof. Harold Snieder, Dr Behrooz Z. Alizadeh.

Her research interests are epidemiological and genetic studies, with focus on life course approach, prediction of future outcomes, the rule of genetic in understand-ing, management and personalized medicine of complex diseases.

She was appointed as a Post Doc Researcher on a Personalized Cannabidiol Med-icine project from September 2019 in Digestive System Disease Unit within the Department of Epidemiology under supervision of Dr Behrooz Z. Alizadeh.  

201 General Discussion

8

SUMMARY

SAMENVATTING

AKNOWLEDGEMENTS

CURRICULIUM VITAE

LIST OF PUBLICATIONS

202

Negar Rezaei, Mohsen Asadi-Lari, Ali Sheidaei, Kimiya Gohari, Mahboubeh Par-saeian, Sara Khademioureh, Mahtab Maghsoudlu, Sedigheh Amini Kafiabad, Mar-yam Zadsar, Seyed Abbas Motevalian, Farnaz Delavari, Shifteh Abedian, Farshad FarzadFar"Epidemiology of Hepatitis B in Iran from 2000 to 2016: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis" Archives of Iranian Medicine 23.3 (2020): 189-196.

Frauke Degenhardt, Mareike Wendorff, Michael Wittig, Eva Ellinghaus, Lisa W. Datta, John Schembri, Siew C. Ng, Shifteh Abedian, Reza Malekzadeh, Jae Hee Cheon, Pierre Ellul, Ajit Sood, Vandana Midha, B.K. Thelma, Sunny H.Wong, Stefan Schreiber, Keiko Yamaza-ki, Michiaki Kubo, Gabrielle Boucher, John D. Rioux, Tobias L. Lenz, Steven R. Brantand Andre Franke. "Construction and benchmarking of a multi-ethnic reference panel for the imputation of HLA class I and II alleles." Human molecular genetics 00 (2018).

Liu, J.Z., van Sommeren, S., Huang, H., Ng, S.C., Alberts, R., Takahashi, A., Ripke, S., Lee, J.C., Jostins, L., Shah, T. and Shifteh Abedian, 2015. Association analyses iden-tify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared ge-netic risk across populations. Nature gege-netics, 47(9), p.979.

Salimzadeh, H., Ardeshir, L.F., Shifteh Abedian, Kalantar, M.S.M., Malekzadeh, M.M., Mohaghegh, H., Sadeghi, A., Ghajarieh, S.S., Delavari, A., Saberi, F.M. and Va-hedi, H., 2014. The trend of national and sub national burden of gastrointestinal and liver disease in Iran 1990 to 2013. Arch Iran Med. 2014; 17(1):33-53 (ISSN: 1735-3947), study protocol.

Shayesteh, A.A., Saberifirozi, M., Shifteh Abedian, and Sebghatolahi, V., 2013. Ep-idemiological, demographic, and colonic extension of ulcerative colitis in Iran: a systematic review. Middle East journal of digestive diseases, 5(1), p.29.

SaberiFiroozi, M., Shifteh Abedian. and Masserrat, S., 2013. Epidemiology, As-sociated Factors, and Treatment Experiences with Dyspepsia in Iran: a Review. Govaresh, 17(4), pp.213-227.

Shifteh Abedian, Firoozi, M. and Malekzadeh, R., 2013. Etiology of liver cirrhosis

in Iran: single center experience in a large referral center, 2000–2011. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 28, p.615.

Shifteh Abedian, Firoozi, M. and Malekzadeh, R., 2013. Etiology of hepatocellular

carcinoma in Iran: single center experience in a large referral center, 2000-2011. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 28, p.607.

Firoozi, M., Shifteh Abedian, Soleimani, H. and Malekzadeh, R., 2013. Liver cir-rhosis as the most common cause of hopital mortality in a large referral

203

8

LIST OF PUBLICATIONS terology center in Iran. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 28, p.616. 5

Shifteh Abedian., Soleimani, H.A., Saberifiroozi, M. and Malekzadeh, R., 2012.

Common Digestive and Liver Diseases among 5880 Patients Admitted to Shariati Hospital, Tehran, Iran during 2000-2009. Middle East journal of digestive diseas-es, 4(1), p.28.

Saberifiroozi, M., Shifteh Abedian, Pourshams, A. and Mohamadnejad, M., 2011. Gastroenterology and Hepatology Training in the Islamic Republic of Iran. Middle East journal of digestive diseases, 3(1), p.35.

Montazeri, G., Rahban, M., Mohamadnejad, M., Zamani, F., Hooshyar, A., Fazlolahi, A., Shifteh Abedian, Estakhri, A., Montazeri, F., Razjoyan, H. and Mamarabadi, M., 2010. Liver histology and HBV DNA levels in chronically HBV infected patients with persistently normal alanine aminotransferase. Archives of Iranian medicine, 13(3), p.193.

Montazeri, G., Nouri, N., Estakhri, A., Shirani, S., Shifteh Abedian, Fazlollahi, A., Mi-kaeli, J., Nouraie, M. and Malekzadeh, R., 2006. Surface area: a better predictor of disease severity than the height and volume of the barium column in patients with primary achalasia. European journal of gastroenterology & hepatology, 18(11), pp.1203-1208.

Mohamadnejad, M., Montazeri, G., Fazlollahi, A., Zamani, F., Nasiri, J., Nobakht, H., Forouzanfar, M.H., Shifteh Abedian, Tavangar, S.M., Mohamadkhani, A. and Ghou-jeghi, F., 2006. Noninvasive markers of liver fibrosis and inflammation in chronic hepatitis B-virus related liver disease. The American journal of gastroenterology, 101(11), p.2537.

Montazeri, G., Farzadi, Z., Shifteh Abedian, Fazlollahi, A. and Malekzadeh, R., 2006. Long-term Efficacy of Treatment with Lamivudine in HBeAg-Negative Pa-tients with Decompensated Cirrhosis Due to Chronic Hepatitis B. Govaresh, 11(3), pp.191-198.

Montazeri, G., Farzadi, Z., Fazllolahi, A., Shifteh Abedian., Montazeri, F., Estakhri, A., Noori, N. and Malekzadeh, R., 2005. Efficacy of Hepatitis B Virus Surface Anti-gen Vaccine as a Therapeutic Tool, in Inactive Hepatitis B Virus Carriers. Govaresh, 10(4), pp.227-232.

Vahedi, H., Montazeri, G., Noori, N., Olfati, G., Sh, G., Estakhri, A., Shifteh Abedian. and Malekzadeh, R., 2005. Effect of eradicating Helicobacter Pylori on gastroe-sophageal reflux disease. Medical Science Journal of Islamic Azad Univesity-Teh-ran Medical BUnivesity-Teh-ranch, 15(4), pp.191-196.

204

PERESENTATIONS

Oral Presentation: WCGO 2019, Istanbul Oral presentation: IDDF 2019, Hong Kong Oral Presentation: ECCO 2018, Vienna Oral Presentation: WEON 2018, Netherlands Poster Presentation: DDW 2018, Washington DC Poster Presentation: WEON 2019, Netherlands