University of Groningen
Perioperative renal protective strategies in kidney transplantation
Nieuwenhuijs, Gertrude Johanna
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Nieuwenhuijs, G. J. (2019). Perioperative renal protective strategies in kidney transplantation. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
Summary
Summary
The general aim of this thesis was to evaluate renal protective strategies applied during the transplantation procedure. Since reperfusion takes place in the recipient and most of the injury following ischemia and reperfusion occurs during this reperfusion phase, the peroperative period seems an attractive window of opportunity to modulate ischemia and reperfusion injury and improve short and potentially long term outcome after kidney transplantation. I therefore studied 3 conditioning strategies applied to the recipient to attenuate renal IRI and evaluated our intraoperative anticoagulation and fluid administration protocol.
Pharmacological conditioning with the non-erythropoietic EPO derivate ARA290 was tested in a rat and porcine I/R model. In these models treatment with ARA290 shows to reduce proinflammatory cytokine levels, improve kidney function and reduce renal interstitial fibrosis. Activation of the RISK and SAFE pathway are most likely involved in this protective mechanism leading to a reduction of apoptosis (by inhibition of apoptotic signals and increase of survival signals) and enhanced blood flow (by generation of NO via eNOS). Administration of ARA290 in humans has been proven safe in clinical trials evaluating the effect of this drug on neuropathic pain. Hopefully in the nearby future we can study the effect of ARA290 in kidney transplant recipients in which optimum dosing and timing will be crucial.
Another promising strategy to reduce IRI is remote ischemic conditioning (RIC). With this strategy a protective signal is inflicted in a remote organ or tissue by ischemic conditioning and transferred via a humoral, neuronal and/or systemic pathway to the effector cells in the target organ. The exact mechanism underlying this phenomenon is still not fully understood and to date the humoral factor(s) involved have to be elucidated. Stabilisation of HIF-1 and HIF-2 and subsequent upregulation of the HIF dependent genes have been suggested as initial key players. Again the RISK and SAFE pathway are most likely involved as intracellular mediating pathways in the effector cells. We tested the concept of RIC in recipients receiving a post mortal kidney from a DBD or DCD donor in a multicenter randomized controlled trial. In this study RIC was performed with an tourniquet around the thigh which was inflated to 250 mmHg for 5 minutes followed by 5 minutes of reperfusion. This cycle was repeated 4 times before reperfusion of the kidney. Unfortunately our study failed to show a beneficial effect. Time to a 50% fall of serum creatinin and the incidence of DGF, PNF and acute rejection was comparable for the treated and non-treated group. Also the eGFR at 21 days, 3 and 12 months showed no difference. So for now this technique has no place in daily practice.
In vitro and in vivo animal experiments have shown that commonly used volatile anesthetic agents like sevoflurane and isoflurane interfere with many of the processes underlying the pathophysiology of IRI. These drugs have the potential to prevent MPTP opening upon reperfusion, inhibit apoptosis, activate cell survival pathways, protect the glycocalyx and activate the cells own protective mechanism against hypoxia by upregulating HIF-1 and HIF-2 . Furthermore these drugs have been shown to influence many cells of the innate as well as the adaptive immune system of which most of these effects seem favourable in kidney transplantation. We tested the concept of anesthetic conditioning in a single center randomized controlled trial and compared
248
difference in the level of urine kidney injury markers KIM-1, NAG and H-FABP in the first urine upon reperfusion or first post-operative day. On the second day levels of KIM-1 and NAG increased again and this increase was higher in the sevoflurane treated recipients. To my opinion this increase might reflect tubular regeneration rather than injury.
To our surprise the sevoflurane treated recipients showed a lower acute rejection rate during the 2 year follow up. Based upon our findings and overwhelming literature volatile anesthetic agents might be preferred over propofol for the kidney transplant procedure. We will proceed with VAPOR-2, an international multicenter randomized controlled trial, comparing a sevoflurane based anesthesia to a propofol based anesthesia in recipients receiving a kidney from a post mortal donor. With this study we hope to give a definite answer to the question what anesthetic agent to choose during kidney transplantation.
To prevent renal graft thrombosis in the early postoperative period, preemptively transplanted patients do and non-preemptively (dialysis dependant) patients don’t receive intraoperative anticoagulation (single dose of 5000 IU UFH) in our center. This distinction is based on the historical assumption that patients on hemodialysis are hypocoagulable because of the residual effect of heparin used during dialysis and the continuous activation of platelets through contact with the dialysis membrane. Recent insights, however, suggest that these dialysis dependant patients are at increased risk of thrombotic complications. We therefore questioned whether there is a difference in hemostatic state between preemptively and non-preemptively transplanted patients and whether the distinction in intraoperative heparin administration used in our center is justified. Our study demonstrates that prior to transplantation, preemptively and non-preemptively transplanted patients show a comparable hypercoagulable state as evidenced by both functional hemostatic tests and markers of in vivo activation of hemostasis, compared to relatively healthy kidney donors. This hypercoagulable state is supported by recently published large cohort analysis reporting increased risk of VTE in patients with impaired kidney function and in patients on hemodialysis. This risk further increases in case of surgery and immobility, 2 conditions inevitable in kidney transplantation. Therefore, the use of intraoperative anticoagulation solely in preemptively transplanted patients, as performed in our center, does not appear justified and the use of prophylactic low dose heparin protocols in the perioperative period might be beneficial to all kidney transplant recipients. Additionally, exogenous administration of heparin during reperfusion could potentially reduce IRI through direct protection of the glycocalix and through inhibition of thrombin formation, complement activation and transmigration of leukocytes. Timing of administration and optimum dosage however is not clear and more research has to be performed to study these pleiotropic effects.
Goal directed fluid therapy (GDFT) has been shown to improve outcome after (major) abdominal surgery. GDFT uses advanced hemodynamic monitoring to evaluate and optimize the individual fluid state, cardiac output and oxygen supply to the tissues. Fluid administration and vasopressic or inotropic support is guided by fluid responsiveness and individual goals based upon the Frank Starling curve. Since kidney transplant patients present in a variety of fluid states at the time of surgery this personalized intra operative fluid approach seemed very attractive. Therefore we implemented a GDFT protocol with a SVV <10% throughout the procedure in our kidney
transplant program. This implementation was followed by a sudden increase in functional DGF in our LDKT population. A retrospective cohort analysis showed that the implementation of the new protocol led to a reduction of intraoperative fluid administration which was associated with the development of fDGF. Based upon these results a more liberal fluid management using other goals in kidney transplantation is advised and GDFT protocols have to be validated for patients with renal insufficiency. Additionally, this analysis provides an important lesson on the risk of implementing new medical technologies and concepts in populations in which they have not been evaluated
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
Nederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting
Vandaag de dag leidt 10% van de wereldbevolking aan een chronische nierziekte en staan nierziekten op de 12de plaats in de wereldranglijst van doodsoorzaken.1 De verwachting is
dat de prevalentie van nieraandoeningen de komende jaren nog verder zal oplopen door de vergrijzing en de toenemende prevalentie van diabetes en hypertensie. In 2010 kregen 2,618 miljoen mensen een niervervangende behandeling in de vorm van dialyse of transplantatie.2
Geschat wordt dat eigenlijk 4,902 tot 9,701 miljoen mensen een niervervangende behandeling zou moeten krijgen maar door beperkte beschikbaarheid in voornamelijk ontwikkelingslanden krijgt slechts een kwart tot de helft van de patiënten deze ook daadwerkelijk.2 Op dit moment
is transplantatie de beste behandeling voor patiënten met eindstadium nierfalen. De lange termijn overleving na transplantatie is beduidend beter dan aan dialyse en het gaat gepaard met een betere kwaliteit van leven.3 Helaas is er wereldwijd een tekort aan donororganen voor
transplantatie. Het aantal niertransplantaties uitgevoerd in 2016 wereldwijd was 69.500.4 Hierdoor
wordt er in toenemende mate gebruik gemaakt van enerzijds nieren afkomstig van levende donoren en anderzijds van nieren afkomstig van oudere hersendode (deceased brain dead, DBD) en niet hersendode (deceased circulatory death, DCD) overleden donoren. De kwaliteit van nieren afkomstig uit deze 2 laatste categorieën is de beduidend minder.5 Het is daarom noodzakelijk
dat elke getransplanteerde nier zo goed mogelijk wordt behandeld om een optimale functie na transplantatie te bereiken.
Perioperatieve geneeskunde is een nieuw multidisciplinair aandachtsgebied binnen de geneeskunde en wordt gedefinieerd als de zorg voor de patiënt vanaf het moment dat hij/zij het ziekenhuis binnenkomt voor preoperatieve evaluatie tot aan het moment dat hij/zij hersteld van een operatie het ziekenhuis verlaat. Inhoudelijk rijkt perioperatieve geneeskunde van preoperatieve optimalisatie van risico patiënten, implementatie van perioperatieve protocollen zoals enhanced recovery after surgery (ERAS) tot aan het tijdig herkennen en effectief behandelen van postoperatieve complicaties. De anesthesioloog is de specialist bij uitstek die een centrale rol zou kunnen spelen binnen dit snel groeiende aandachtsgebied. Het optreden van vroege postoperatieve complicaties na uitgebreide chirurgische ingrepen zijn een belangrijke voorspeller van lange termijn overleving gebleken. In een retrospectieve analyse van 105.951 patiënten was het optreden van 1 van 22 vooraf gedefinieerde complicaties binnen de eerste 30 dagen na een operatie (van een oppervlakkige wondinfectie tot acuut nierfalen) geassocieerd met een reductie van de mediane patiënt overleving van 69%.6 De ontstekingsrespons door chirurgisch
geïnduceerde weefselschade en anesthesie in de breedste zin van het woord zou een van de onderliggende oorzaken van dit fenomeen kunnen zijn.7-11 Er is dan ook in toenemende mate
bewijs dat peroperatieve interventies zoals het behoud van normothermie, het voorkomen van acidose, optimalisatie van de vullingsstatus en keuze van anesthesietechniek de incidentie van postoperatieve complicaties zou kunnen verminderen.12-17
Naar mijn mening zou een van de doelstellingen van de anesthesioloog binnen de perioperatieve geneeskunde dan ook moeten zijn inzicht te krijgen in peroperatieve patiënt en orgaan
254
Tijdens het proces van nierdonatie en transplantatie treden er een aantal schadelijke processen op die onvermijdelijk zijn en de kwaliteit van de getransplanteerde nier negatief beïnvloeden. Zowel de donor als de ontvanger worden blootgesteld aan anesthesie en chirurgie wat gepaard gaat met een reeks systemische en lokale veranderingen waaronder een proinflammatoire en procoagulatoire respons.18 Daarnaast wordt de nier blootgesteld aan een periode van ischemie
totdat deze is aangesloten op de circulatie van de ontvanger. Dit resulteert in een cascade van schadelijke processen beter bekend als ischemie en reperfusie schade (ischemia-reperfusion
injury, IRI). De inflammatoire respons geassocieerd met hersendood bij overleden DBD donoren
en de vaak langere periode van warme hypoxie/ischemie bij DCD donoren resulteren in verdere beschadiging van de nier.19 Klinisch uit zich dit in delayed graft function (DGF), een vorm van
acuut nierfalen met oligurie/anurie post transplantatie. Er zijn momenteel 22 definities voor DGF waarvan de meest gebruikte de noodzaak voor dialyse in de eerste week na transplantatie is.20
De incidentie van DGF bij nieren afkomstig van levende donoren is laag en varieert tussen de 1 en 8% met een gemiddelde van 5%. Echter bij transplantatie van nieren afkomstig van DBD donoren stijgt dit naar 15-25% en dit kan oplopen tot 72% in het geval van nieren afkomstig van
DCD donoren.21-23 DGF is een klinisch relevant probleem. Het verhoogd de immunogeniciteit van
de getransplanteerde nier en is een risicofactor voor acute rejectie.23 De combinatie van DGF en
rejectie heeft een negatieve invloed op overleving van de getransplanteerde nier en de patiënt maar ook in afwezigheid van rejectie is DGF een onafhankelijke risicofactor voor het verlies van de getransplanteerde nier op lange termijn.23-27 Daarnaast verblijven patiënten met DGF vaak langer
in het ziekenhuis en moeten zij bijkomende onderzoeken ondergaan die kunnen leiden tot angst en onzekerheid en gepaard gaan met additionele kosten. Onderzoek naar strategieën om de incidentie van DGF en/of rejectie te verminderen zijn veelal gericht op optimalisatie van de donor, preservatie van het donororgaan en de behandeling van de ontvanger na de transplantatie, waarvan het merendeel gericht is op immuunsupressieve therapie. De peroperatieve fase in de ontvanger ten tijde van de niertransplantatie als een mogelijk “window of opportunity” is hierin naar mijn mening onderbelicht. Het doel van dit proefschrift is te kijken naar nierbeschermende strategieën toegepast tijdens de transplantatie procedure met als doel de uitkomst van de getransplanteerde nier te verbeteren en/of complicaties te verminderen.
IRI is een van de belangrijkste onderliggende oorzaken van DGF. IRI is het gevolg van ischemie en reperfusie (I/R) en onvermijdelijk in (nier)transplantatie. Tijdens het proces van I/R treedt er een aantal veranderingen op in de cellen welke uiteindelijk kunnen leiden tot celschade, celdood en een inflammatoire respons van zowel het innate als adaptieve immuunsysteem.28
De meeste schade ten gevolge van I/R treedt op tijdens de reperfusie fase dus tijdens de transplantatieprocedure in de ontvanger.28 De afgelopen jaren is er steeds meer inzicht
verkregen in de complexe pathofysiologie van dit fenomeen wat zou kunnen leiden tot nieuwe behandelstrategieën teneinde IRI te verminderen. In hoofdstuk 2 wordt een update gegeven van de huidige kennis omtrent de pathofysiologie van IRI, voornamelijk toegespitst op de nier in transplantatie setting.
Conditioning is een brede term gebruikt voor strategieën die biochemische veranderingen in
een cel of weefsel veroorzaken met als doel IRI te verminderen. Dit fenomeen is voor het eerst beschreven in 1986 door Murray en collega’s.29 Zij zagen dat als het hart werd blootgesteld aan 4
korte periodes van ischemie steeds gevolgd door reperfusie, voorafgaand aan een langere periode van ischemie, dit resulteerde in minder schade van de hartspier.29 Dit fenomeen wordt ischemic
conditioning (IC) genoemd en afhankelijk van het moment van toediening van de ischemische
stimulus spreekt men over pre (voor de ischemie), per (tijdens de ischemische fase) of post (tijdens reperfusie) conditioning. Hieropvolgend werden de protectieve effecten van IC ook beschreven voor andere organen zoals lever, long, hersenen en de nier30-32 en bleken niet-ischemische stimuli
en verschillende farmacologische stoffen in staat een vergelijkbare bescherming tegen IRI te genereren, waarbij het onderliggende mechanisme gelijkaardig is aan dat van IC.33-37
In hoofdstuk 3-7 worden 3 verschillende conditioning strategieën beschreven. Deze interveniëren met verschillende processen betrokken in de pathofysiologie van IRI. Ze activeren een aantal gemeenschappelijke protectieve pathways maar hebben ook unieke aangrijpingspunten. In hoofdstuk 3 en 4 wordt “pharmacological conditioning” met het niet-erythropoietische EPO derivaat ARA290 getest in een I/R model van de nier in een rat en varkens model (respectievelijk hoofdstuk 3 en 4). Behandeling met ARA290 in de reperfusie fase leidt tot een afname van proinflammatoire cytokine spiegels, verbeterde nierfunctie en minder interstitiële fibrose in deze dierexperimentele modellen. De activatie van de Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK) en Survivor Activating Factor Enhancement (SAFE) pathway, met als gevolg een vermindering van apoptose en verbeterde lokale doorbloeding liggen hier zeer waarschijnlijk aan ten grondslag. Toediening van ARA290 aan mensen is veilig gebleken in klinische studies naar het effect van ARA290 op neuropathische pijn. Hopelijk kunnen we dan ook in de nabije toekomst de effecten van ARA290 op in niertransplantatie patiënten bestuderen waarbij het vinden van de optimale dosis en timing cruciaal zullen zijn.
Een andere veelbelovende strategie om IRI te verminderen is remote ischemic conditioning (RIC). Hierbij wordt een beschermend signaal geïnitieerd in een orgaan of weefsel (bijvoorbeeld een arm of been) met behulp van IC. Dit signaal wordt vervolgens getransfereerd naar een ander (effector) orgaan via een humorale, neuronale en/of systemische route. Het exacte mechanisme onderliggend aan dit fenomeen is nog niet geheel opgehelderd en ook de betrokken humorale factor(en) is(zijn) nog niet bekend. Stabilisatie van hypoxic inducible factor (HIF) en de daarop volgende opregulatie van HIF afhankelijke genen wordt beschreven als een van de mogelijke initiële stappen. In het effector orgaan zijn ook hier de RISK en SAFE pathway waarschijnlijk betrokken als beschermende intracellulaire pathways. In hoofdstuk 5 wordt verder ingegaan op de moleculaire mechanismen onderliggend aan (R)IC en worden de resultaten van klinische studies met RIC die renale eindpunten documenteren besproken. Vervolgens beschrijft hoofdstuk 6 de resultaten van de CONTEXT studie, een internationale gerandomiseerde multicenter studie naar de effecten van RIC op de korte termijn uitkomst van de getransplanteerde nier in ontvangers van nieren afkomstig van een DBD of DCD donor. In deze studie bestond het RIC protocol uit Nederlandse samenvatting
256
door 5 minuten van reperfusie. Deze cyclus werd 4 maal herhaald voordat er reperfusie van de nier plaatsvond. Helaas toonde onze studie geen beschermend effect van RIC aan. De tijd tot een 50% reductie van het serum creatinine was vergelijkbaar voor de behandelde en niet behandelde groep. Ook de incidentie van DGF, primary non function en acute rejectie was vergelijkbaar tussen de groepen. Verder was er geen verschil in de estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) op 21 dagen en 3 en 12 maand. Op dit moment heeft RIC geen plaats in de dagelijks klinische praktijk. Verschillende anesthetica hebben de potentie te interfereren met vele van de processen onderliggend aan de pathofysiologie van IRI. Dit fenomeen wordt anesthetic conditioning genoemd en is voornamelijk beschreven voor de zogenaamde volatiele (dampvormige) anesthetica, zoals isoflurane en sevoflurane, en in mindere mate voor intraveneuze anesthetica zoals propofol. In het kader hiervan zijn preventie van het openen van de mitochondrial permeability transition pores (MPTP) ten tijde van reperfusie, inhibitie van apoptose, activatie van cel survival pathways (RISK en
SAFE), bescherming van de glycocalix en activatie van het eigen beschemingsmechanisme van de
cel, namelijk opregulatie van HIF, beschreven. Verder wordt er in toenemende mate aangetoond dat deze middelen cellen van zowel het innate als adaptieve immuunsysteem beïnvloeden waarvan de meeste van deze effecten voordelig zijn in het geval van niertransplantatie. Volatiele anesthetica zouden dan ook in potentie een beschermend effect kunnen hebben. Deze effecten zijn echter dosis, timing en context afhankelijk en laten zich niet zomaar vertalen naar de klinische praktijk. Gerandomiseerde klinische studies zijn nodig om te kijken of dit effect ook klinisch relevant is en het gebruik van volatiele anesthetica ook daadwerkelijk kan bijdragen aan een verbeterde outcome na niertransplantatie. In het kader daarvan is het Volatile Anesthetic Protection
Of Renal transplants (VAPOR) project opgezet. Dit project kijkt naar de invloed van 2 wereldwijd
frequent gebruikte anesthetica, sevoflurane vs. propofol, op de uitkomst in niertransplantatie. Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van de VAPOR-1 studie. VAPOR-1 is een single center proof of
concept studie in levende donor niertransplantatie. De primaire uitkomstmaat in deze studie was
de hoogte van nierschademarkers KIM-1, NAG en H-FABP in de urine. Er was geen verschil in de spiegel van deze schademarkers in de eerste urine direct na reperfusie van de nier en de urine op de eerste postoperative dag. Op dag 2 na transplantatie stegen de spiegels van KIM-1 and NAG in de urine en deze stijging was hoger in de ontvangers die sevoflurane anesthesie kregen. Naar mijn mening is deze stijging eerder het gevolg van tubulus regeneratie dan het gevolg van schade. Tot onze verassing was er na een follow up periode van 2 jaar een lagere incidentie van acute rejectie in de sevoflurane groepen te zien. Maar omdat de groepen klein zijn (n=20) en de studie hier niet op gepowerd was kunnen hier geen definitieve uitspraken over worden gedaan. Op dit moment loopt de VAPOR-2 studie, een internationale multicenter studie naar de effecten van sevoflurane en propofol op de uitkomst in niertransplantatie met nieren afkomstig van overleden donoren (DBD en DCD). De primaire uitkomstmaat in deze studie is DGF en er zullen 488 patiënten geincludeerd worden (ClinicalTrials.gov: NCT02727296).
Tenslotte zullen we in VAPOR-3 de invloed van verschillende anesthetica op de verschillende cellen van het immuunsysteem in gezonde donoren en ontvangers van een levende donornier bestuderen. Uiteindelijk hopen we na afronding van dit project antwoord te kunnen geven op de vraag of de keuze van anesthetica kan bijdragen in een beter uitkomst na niertransplantatie.
Een weinig voorkomende oorzaak van DGF is trombosering van de arteria of vena renalis. Echter als dit gebeurt, leidt dit vaak tot verlies van de getransplanteerde nier. Om trombose van de nier in de per- en vroege postoperatieve fase te voorkomen hanteren centra verschillende protocollen met betrekking tot antistolling varierend van geen antistolling tot ongefragmenteerde heparine tot enkele dagen na de transplantatie in patiënten met een verhoogd risico op trombose. Internationale richtlijnen hierover ontbreken ten gevolge van angst voor bloedingscomplicaties en het ontbreken van overeenstemming welke patiënten als hoog risico beschouwd zouden moeten worden.
In ons ziekenhuis krijgen patiënten die preëmptief getransplanteerd worden 5000 IE heparine peroperatief voor het afklemmen van de arteria en vena iliaca externa. Patiënten die niet preëmptief worden getransplanteerd, en dus afhankelijk zijn van dialyse op het moment van transplantatie, krijgen dit niet. Dit onderscheid is gebaseerd op historische data welke suggereren dat dialyse patiënten (met name patiënten aan hemodialyse) hypocoagulabel zijn. Dit door een combinatie van uremische trombopathie, gebruik van heparine bij dialyse en de continue activatie van trombocyten tegen de dialysemembraan. Enkele recent gepubliceerde cohortstudies laten echter zien dat zowel patiënten met nierfalen als patiënten aan dialyse een verhoogd risco hebben op trombotische events.38-42 Dit risico neemt nog verder toe in het geval
een chirurgische ingreep of immobiliteit, 2 condities die onvermijdelijk zijn in niertransplantatie.40
In hoofdstuk 8 hebben we gekeken naar de preoperatieve stollingsstatus van preëmptief en niet-preëmptief getransplanteerde patiënten die een levende donor niertransplantatie ondergaan. We hebben deze vergeleken met hun relatief gezonde donoren. Onze studie toont aan op basis van markers voor in vivo activatie van stolling als functionele stollingstesten dat zowel preëmptief als niet-preëmptief getransplanteerde patiënten preoperatief een vergelijkbaar, hypercoagulabel, stollingsprofiel hebben. Het gebruik van heparine enkel in patiënten die preemptief getransplanteerd worden lijkt op basis van de recente cohort analyses en onze data dan ook niet gerechtvaardigd. Een protocol met profylactisch lage dosis heparine intraoperatief zou waarschijnlijk ten voordele zijn voor alle niertransplantatie ontvangers. Verder zijn er pleiotrope effecten van heparine beschreven die zouden kunnen bijdragen in vermindering van
IRI. Dit door directe bescherming van de glycocalix en inhibitie van transmigratie van leucocyten
naar het interstitium, en indirect door verminderde trombine vorming en de daarop volgende verminderde complement activatie.43-46 Het tijdstip van toediening en de juiste dosering voor
deze effecten is niet duidelijk en meer onderzoek zou moeten plaatsvinden om deze pleiotrope effecten te bestuderen.
Verschillende studies suggereren dat een supra-normale vullingsstatus tijdens de transplantatie geassocieerd is met een verminderde kans op DGF.47,48 Helaas zijn deze studies voornamelijk
retrospectief met een verscheidenheid aan types donoren (voornamelijk postmortale donoren) en variabele incidenties van DGF wat een goede analyse en duidelijke conclusies moeilijk maakt. En hoewel een “adequaat” intravasculair volume of milde hypervolemie aanbevolen wordt en het vermijden van hypovolemie geadviseerd,49,50 is het onduidelijk hoe dit “adequate” volume
gedefinieerd of gemeten zou moeten worden. Vandaag de dag is er dan ook nog geen consensus Nederlandse samenvatting
258
type vocht noch over de hoeveelheid die toegediend zou moeten worden dan wel de manier hoe deze toediening te monitoren. Tot vrij recent werd vochttoediening op geleide van centraal veneuze druk (CVD) geadviseerd.51 De CVD blijkt echter een onbetrouwbare voorpeller voor
de intravasculaire vullingsstatus peroperatief en het gebruik van de CVD om vochttoediening tijdens een operatie te monitoren wordt dan ook afgeraden.52 Ook parameters zoals bloeddruk
en hartfrequentie worden beïnvloed door allerlei variabelen los van de vullingsstatus zoals pijn, temperatuur, anesthetica en analgetica, wat het gebruik van deze parameters ook minder geschikt maakt als indicator voor de intraoperatieve vullingsstatus van de patiënt. Recent is aangetoond dat
Goal directed fluid therapy (GDFT) de uitkomst verbeterd na (uitgebreide) abdominale chirurgie.53,54
GDFT maakt gebruik van geavanceerde hemodynamische monitoring om peroperatief de
individuele vullingsstatus van de patiënt te evalueren en deze te optimaliseren. Toediening van vocht en het gebruik van vasopressie of inotropica gebeurt op geleide van fluid responsiveness en individuele doelen gebaseerd op de Frank Starling curve van het linker ventrikel. Als maat voor de fluid responsiveness wordt vaak de stroke volume variation (SVV) of pulse pressure variation
(PPV) gebruikt. Omdat niertransplantatie patiënten zich ten tijde van de transplantatie in een zeer
uiteenlopende vullingsstatus kunnen presenteren leek ons deze vorm van gepersonaliseerde vochttoediening zeer geschikt voor deze patiëntenpopulatie. Hierop hebben we in 2015 ons protocol van 4-5 liter Ringers Lactaat vervangen door een GDFT protocol met als doel een SVV <10% peroperatief. Deze implementatie werd gevolgd door een plotse toename van het aantal patiënten met (functional, f) DGF in ons levende donor programma.
Omdat er geen andere protocol wijzigingen waren en de incidentie (f)DGF al vele jaren stabiel was, rees de vraag of deze stijging het gevolg was van het veranderde vochtprotocol en hebben we het vochtprotocol veranderd naar een vaste hoeveelheid van 50 ml/kg intraoperatief. Hierop daalde de incidentie van fDGF weer naar “baseline”. Een retrospectieve cohortanalyse werd uitgevoerd (hoofdstuk 9) waaruit bleek dat de implementatie van het GDFT protocol heeft geleid tot een reductie van de hoeveelheid vocht intraoperatief. Deze reductie in hoeveelheid vocht bleek geassocieerd met het ontwikkelen van fDGF. Op basis van deze resultaten wordt een ruim intraoperatief vochtbeleid aangeraden en zouden GDFT protocollen gevalideerd moeten worden voor patiënten met nierinsufficiëntie.
Als conclusie kunnen we stellen dat de gevolgen van onze peroperatieve interventies en keuzes daadwerkelijk verder rijken dan de deuren van onze operatiekamer en dat geoptimaliseerde peroperatieve zorg voor de niertransplantatie patiënt de korte en mogelijk lange termijn uitkomsten van getransplanteerde nier zouden kunnen verbeteren. Mijn doel voor de toekomst is dan ook bewustwording te creëren voor deze perioperatieve periode als “window of opportunity” om schade van de getransplanteerde nier te verminderen en om meer inzicht te krijgen in peroperatief toegepaste patiënt en orgaan protectieve strategieën. Het combineren van verschillende van deze strategieën zou uiteindelijk kunnen leiden tot een protocol voor niertransplantatie met als doel het verbeteren van korte (enhanced recovery after transplantation, ERAT) en lange termijn uitkomst na niertransplantatie.
Referenties
World Health Organisation, disease burden and mortality estimates 2015
Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. Lancet. 2015; 385(9981):1975-82
Global Observatory on Donation and Transplantation 2016
Cooper JT, Chin LT, Krieger NR, Fernandez LA, Foley DP, Becker YT et al. Donation after cardiac death: the university of wisconsin experience with renal transplantation. Am J Transplant 2004; 4:1490-94
Koffman G, Gambaro G. Renal transplantation from non-heart-beating donors: a review of the European experience. J Nephrol. 2003; 16:334-41
Khuri SF, Henderson WG, DePalma RG, Mosca C, Healey NA, Kumbhani DJ. Determinants of long-term survival after major surgery and the adverse effect of postoperative complications. Participants in the VA National Surgical Quality Improvement Program. Ann Surg 2005; 242:326-41
Hirai S. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2003;9: 365-370
Schwab R, Eissele S, Bruckner UB. Systemic inflammatory response after endoscopic (TEP) vs Shouldice groin hernia repair. Hernia. 2004; 8:226-32
Mutoh M, Takeyema K, Nishiyama N, Kunishima Y, Matsukawa M, Takahashi S et al. Systemic inflammatory response syndrome in open vs laparoscopic adrenalectomy. Urology. 2004; 64:422-25
Bochicchio GV, Napolitano LM, Joshi M, Knorr K, Tracy JK, Ilahi O et al. Persistent systemic inflammatory response syndrome is predictive of infection in trauma. J Trauma. 2002;53:245-50
Longas VJ, Guerroro PLM, Gonzalo GA. Comparison of four techniques for general anesthesia for carotid endarterectomy: inflammatory response, cardiocirculatory complications and postoperative analgesia. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2004; 51:568-75
Moola S, Lockwood C. Effectiveness of strategies for the management and/or prevention of hypothermia within the adult perioperative environment. Int J Evidence Based Healthc. 2011; 9: 337-45
Khuri SF, Healey NA, Hossain M, Birjiniuk V, Crittenden MD, Josa M et al. Intraoperative regional myocardial acidosis reduced long-term survival after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005; 192:372-81 Thatte HS, Rhee JH, Zagarins S, Treanor PR, Birjiniuk V, Crittenden MD et al. Acidosis induced apoptosis in the human and porcine heart. Ann Thorac Surg. 2004; 77:1376-1383
Rollins KE, Lobo DN. Intraoperative Goal-directed Fluid Therapy in Elective Major Abdominal Surgery: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Ann Surg. 2016; 263(3):465-76
Som A, Maitra S, Bhattacharjee S, Baidya DK. Goal directed fluid therapy decreases postoperative morbidity but not mortality in major non-cardiac surgery: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. J Anesth. 2017; 31(1):66-81
Wigmore TJ, Mohammed K, Jhanji S. Long-term Survival for Patients Undergoing Volatile versus IV Anesthesia for Cancer Surgery: A Retrospective Analysis. Anesthesiology. 2016; 124(1):69-79
Nijboer WN, Schuurs TA, van der Hoeven JA, Leuvenink HG, van der Heide JJ, van Goor H, Ploeg RJ. Effects of brain death on stress and inflammatory response in the human donor kidney. Transplant Proc. 2005; 37(1):367-9
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004; 364(9447):1814-27
Decruyenaere P, Decruyenaere A, Peeters P, Vermassen F. A Single-Center Comparison of 22 Competing Definitions of Delayed Graft Function After Kidney Transplantation. Ann Transplant. 2016; 21:152-9
Nederlandse samenvatting 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
260
Simpkins CE, Montgomery RA, Hawxby AM, Locke JE, Gentry SE, Warren DS et al. Cold ischemia time and allograft outcomes in live donor renal transplantation: is live donor organ transport feasible? Am J Transplant. 2007; 7:99-107
Siedlecki A, Irish W, Brennan DC. Delayed graft function in the kidney transplant. Am J Transplant. 2011; 11:2279-96
Snoeijs MG, Winkens B, Heemskerk MB, Hoitsma AJ, Christiaans MH, Buurman WA et al. Kidney transplantation from donors after cardiac death: a 25-year experience. Transplantation. 2010; 90:1106-12 Yarlagadda SG, Coca SG, Formica RN Jr, Poggio ED, Parikh CR. Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(3):1039-47
Wu WK, Famure O, Li Y, Kim SJ. Delayed graft function and the risk of acute rejection in the modern era of kidney transplantation. Kidney Int. 2015; 88:851-8
Fonseca I, Teixeira L, Malheiro J, Martins LS, Dias L, Castro Henriques A et al. The effect of delayed graft function on graft and patient survival in kidney transplantation: an approach using competing events analysis. Transpl Int. 2015; 28: 738-50
Salvadori M, Rosso G, Bertoni E. Update on ischemia-reperfusion injury in kidney transplantation: Pathogenesis and treatment. World J Transplant. 2015; 5(2):52-67
Murray CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74:1124-36
Song SQ, Gan HL, Zhang JQ, Feng L, Sun JC, Wang SX. Post-conditioning through lower limb ischemia- reperfusion can alleviate lung ischemia-reperfusion injury. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(9):14953-61 Wang Y, Reis C, Applegate R 2nd, Stier G, Martin R, Zhang JH. Ischemic conditioning-induced endogenous brain protection: Applications pre-, per- or post-stroke. Exp Neurol. 2015; 272:26-40
Wu HH, Hsiao TY, Chien CT, Lai MK. Ischemic conditioning by short periods of reperfusion attenuates renal ischemia/reperfusion induced apoptosis and autophagy in the rat. J Biomed Sci. 2009; 11;16:19 Yamashita N, Hoshida S, Otsu K, Taniguchi N, Kuzuya T, Hori M. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia-induced cardioprotection. Circulation. 2000; 102(4):452-7
Kalenka A, Maurer MH, Feldmann RE, Kuschinsky W, Waschke KF. Volatile anesthetics evoke prolonged changes in the proteome of the left ventricule myocardium: defining a molecular basis of cardioprotection? Acta Anaesthesiol Scand. 2006; 50(4):414-27
Shen JT1, Li YS1, Xia ZQ1, et al. Remifentanil preconditioning protects the small intestine against ischemia/reperfusion injury via intestinal δ- and μ-opioid receptors. Surgery. 2016; 159(2): 548-59 Nguyen AQ, Cherry BH, Scott GF, Ryou MG, Mallet RT. Erythropoietin: powerful protection of ischemic and post-ischemic brain. Exp Biol Med. 2014; 239(11):1461-75
Ahmed LA, Salem HA, Attia AS, Agha AM. Pharmacological preconditioning with nicorandil and pioglitazone attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats Eur J Pharmacol. 2011; 663(1- 3):51-8
Wattanakit K, Cushman M, Stehman-Breen C, Heckbert SR, Folsom AR. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 135-40
Ocak G, Verduijn M, Vossen CY, Lijfering WM, Dekker FW, Rosendaal FR et al. Chronic kidney disease stage 1-3 increases risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2010; 8:2428-35
Ocak G, Lijfering WM, Verduijn M, Dekker FW, Rosendaal FR, Cannegieter SC et al. Risk of venous thrombosis in patients with chronic kidney disease: identification of high-risk groups. J Thromb Haemost. 2013; 11(4):627-33 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Ocak G, van Stralen KJ, Rosendaal FR, Verduijn M, Ravani P, Palsson R et al. Mortality due to pulmonary embolism, myocardial infarction, and stroke among incident dialysis patients.J Thromb Haemost. 2012; 10(12):2484-93
Wang IK, Shen TC, Muo CH, Yen TH, Sung FC. Risk of pulmonary embolism in patients with end-stage renal disease receiving long-term dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(8):1386-93
Yini S, Heng Z, Xin A, Xiaochun M Effect of unfractionated heparin on endothelial glycocalyx in a septic shock model. Acta Anaesthesiol Scand. 2015; 59(2):160-9
Watt SM, Williamson J, Genevier H, Fawcett J, Simmons DL, Hatzfeld A et al. The heparin binding PECAM-1 adhesion molecule is expressed by CD34+ hematopoietic precursor cells with early myeloid and B-lymphoid cell phenotypes. Blood. 1993; 82: 2649-63
Xie X, Thorlacius H, Raud J, Hedqvist P, Lindbom L. Inhibitory effect of locally administered heparin on leukocyte rolling and chemoattractant-induced firm adhesion in rat mesenteric venules in vivo. Br. J. Pharmacol. 1197; 122:906-10
Zaferani A, Talsma D, Richter MK, Daha MR, Navis GJ, Seelen MA et al. Heparin/heparan sulphate interactions with complement--a possible target for reduction of renal function loss? Nephrol Dial Transplant. 2014;29(3):515-22
Snoeijs MG, Winkens B, Heemskerk MB et al. Kidney transplantation from donors after cardiac death: a 25-year experience. Transplantation. 2010; 90:1106-12
Othman MM1, Ismael AZ, Hammouda GE. The impact of timing of maximal crystalloid hydration on early graft function during kidney transplantation. Anesth Analg. 2010; 110:1440-6
Siedlecki A, Irish W, Brennan DC. Delayed graft function in the kidney transplant. Am J Transplant. 2011; 11 :2279-96
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004; 364:1814-27
Bacchi G, Buscaroli A, Fusari M, Neri L, Cappuccilli ML, Carretta E et al. The influence of intraoperative central venous pressure on delayed graft function in renal transplantation: a single-center experience. Transplant Proc. 2010; 42:3387-91
Marik PE, Cavallazzi R. Does the central venous pressure predict fluid responsiveness? An updated meta-analysis and a plea for some common sense. Crit Care Med. 2013; 41: 1774-81
Benes J, Giglio M, Brienza N, Michard F. The effects of goal-directed fluid therapy based on dynamic parameters on post-surgical outcome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2014; 18:584
Ripollés-Melchor J, Espinosa Á, Martínez-Hurtado E, Abad-Gurumeta A, Casans-Francés R, Fernández- Pérez C et al. Perioperative goal-directed hemodynamic therapy in noncardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. J Clin Anesth. 2016; 28:105-15
Nederlandse samenvatting 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
List of publications
WG van Rijt, GJ Nieuwenhuijs-Moeke, H van Goor, B Jespersen, PJ Ottens, RJ Ploeg, HGD Leuvenink. ARA290, a non-erythropoietic EPO derivative, attenuates renal ischemia/reperfusion injury. J Transl Med. 2013; 11:9. doi: 10.1186/1479-5876-11-9
WG van Rijt, GJ Nieuwenhuijs-Moeke, H van Goor, PJ Ottens, RJ Ploeg, HGDG Leuvenink. Anti- inflammatory effects of non-erythropoietic EPO derivative, ARA290, following renal ischemia/ reperfusion injury. J Transl Med. 2013; 11:286. doi: 10.1186/1479-5876-11-286
NV Krogstrup, M Oltean, BM Bibby, GJ Nieuwenhuijs-Moeke, F Dor, H Birn, B Jespersen.
Remote ischemic conditioning on recipients of deceased renal transplants, effect on immediate and extended kidney graft function – a multi-centre, randomised controlled trial protocol (CONTEXT). BMJ open. 2015; 5(8):e007941
C Kierulf-Lassen, GJ Nieuwenhuijs-Moeke, NV Krogstrup, M Oltean, B Jespersen, FJMF Dor. Molecular mechanisms of renal ischemic conditioning strategies. Invited review. Eur Surg Res.
2015; 55(3):151-83
Zorgdrager M, Lange JF, Krikke C, Nieuwenhuijs GJ, Hofker SH, Leuvenink HG, Pol RA. Chronic Inguinal Pain After Kidney Transplantation, a Common and Underexposed Problem. World J Surg.
2017; 41(2):630-8
Nicoline Valentina Krogstrup, Gertrude Johanna Nieuwenhuijs-Moeke, Mihai Oltean, Frank JMF Dor, Bo Martin Bibby,Henrik Birn, Bente Jespersen. Remote ischaemic conditioning on recipients of deceased renal transplants does not improve early graft function first results from the multicentre, randomised, controlled clinical trial CONTEXT. Am J Transplant. 2017; 17(4):1042-9
G.J. Nieuwenhuijs-Moeke, V.B. Nieuwenhuijs, M.A.J. Seelen, S.P. Berger, M.C. van den Heuvel, J.G.M. Burgerhof, P.J. Ottens , R.J. Ploeg, H.G.D. Leuvenink, M.M.R.F. Struys. A propofol based anesthesia versus a sevoflurane based anesthesia in living donor kidney transplantation, results of the VAPOR-1 randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2017; 118(5):720-32
Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke. Ischemie en reperfusieschade bij niertransplantatie en de effecten van volatiele anesthetica. A en I. 2018; 1:10-8
Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke, Tamar A.J. van den Berg , Stephan J.L. Bakker, Marius C van den Heuvel, Michel M.R.F. Struys, Ton Lisman, Robert A Pol. Preemptively and Non-Preemptively Transplanted Patients Show a Comparable Hypercoagulable State Prior to Kidney Transplantation Compared to Living Kidney Donors. PLoS One. 2018;13(7):e0200537. doi: 10.1371
266
van den Berg TAJ, Minnee RC, Lisman T, Nieuwenhuijs-Moeke GJ, van de Wetering J, Bakker SJL, Pol RA. The effect of perioperative antiplatelet / anticoagulant therapy on the incidence of early postoperative thromboembolic complications and bleeding in kidney transplantation. – A dual center retrospective cohort study of 2000 kidney transplant recipients. Transpl Int. 2018; doi:
10.1111/tri.13387
L. Schopmeyer, M. El Moumni, G.J. Nieuwenhuijs-Moeke, S.P. Berger, S.J.L. Bakker, R.A. Pol. Frailty is an Independent Predictor of Postoperative Complications after Kidney Transplantation measured by the Comprehensive Complication Index. Transpl Int. 2019; 32(1):66-74
Marcel Zorgdrager, Marco van Londen, Lisa B. Westenberg, Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke, Johan F.M. Lange, Martin H. de Borst, Stephan J.L. Bakker, Henri G.D. Leuvenink, Robert A. Pol. Living donor nephrectomy is associated with chronic pain during follow-up. Br J Surg. 2019; DOI:
10.1002/bjs.11127
Marie B. Nielsen, Nicoline V. Krogstrup, Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke, Mihai Oltean, Frank J.M.F. Dor, Bente Jespersen, Henrik Birn. P-NGAL predicts early, but not One-Year Graft Function after Deceased Donor Kidney Transplantation. Accepted for publication
Gertrude J Nieuwenhuijs-Moeke, Tobias M Huijnk, Robert A Pol, Mostafa El Moumni, Michel MRF Struys, Stefan P Berger. Intra-operative fluid restriction in kidney transplantation is associated with functional delayed graft function in living donor kidney transplantation, a clinical experience.
Submitted
Nicoline V. Krogstrup, Marie B. Nielsen, Mihai Oltean, Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke, Frank J.M.F. Dor, Henrik Birn, Bente Jespersen. Remote ischemic conditioning in deceased donor kidney transplantation does not improve one year graft function – the CONTEXT study. Submitted WH Westendorp, GJ Nieuwenhuijs-Moeke, NJ de Vries, PJ Ottens, H van Goor, RJ Ploeg, MMRF Struys, HGD Leuvenink. Circulatory and renal angiopoietin-2 release in living donor renal transplantation. Ready to submit
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
List of abbreviations
5-HD 5-hydroxydecanoate 8-SPT 8-(p-sulfophenyl)theophylline A1AR A1 adenosine receptor ABMR antibody mediated rejection AC anesthetic conditioning
ACE-I angiotensin converting enzyme-inhibitor ADH antidiuretic hormone
ADMA asymmetric dimethyl arginine ADP adenosine diphosphate AKI acute kidney injury Akt protein kinase B ALAT alanine aminotransferase AMP adenosine monophosphate AMPK AMP-activated kinase ANOVA analysis of variance AP-1 activator protein 1
APAF-1 apoptotic protease activating factor APC activated protein C
APC antigen presenting cell APS antiphospholipid syndrome AR acute rejection
ASA classification American Society for Anesthesiology ASAT aspartate aminotransferase
AT antithrombin AT1R angiotensin I receptor ATG autophagy related proteins AT-II-ant angiotensin II receptor antagonist ATN acute tubular necrosis
ATP adenosine triphosphate Bad Bcl-2-associated death promoter Bax bcl-2-like protein 4
Bcl-n B-cell lymphoma-n protein Bcl-xL B-cell lymphoma-extra large protein Bid BH3 interacting-domain death agonist Bim Bcl-2-like protein 11
BMI body mass Index BUN blood urea nitrogen BW Body weight C1-INH C1 esterase inhibitor CAT catalase
CCI Charlson comorbidity index Ccl-5 chemokine (C-C motif ) ligand 5
272
CIT cold Ischemia Time CKD chronic kidney disease CLT clot lysis time
CMA chaperone mediated autophagy CNS central nervous system
CO cardiac output COX-2 cyclooxygenase 2 CR-3 complement receptor-3 CRP C-reactive protein CTL cytotoxic T cell
CVA cerebrovascular accident CVP central venous pressure DAF decay-accelerating factor
DAMP danger associated molecular patterns DBD deceased braindead donor DCD deceased circulatory dead donor
DGF delayed graft function
DISC death-inducing signalling complex DM diabetes mellitus
DNA deoxyribonucleic acid D-RR diastolic blood pressure
EAE experimental autoimmune encephalitis ECD extended criteria donor ECM extracellular matrix
EDV end diastolic volume
eGFR estimated glomerular filtration rate
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay eNOS endothelial NOS EPO erythropoietin
EPOR erythropoietin receptor ERAS enhanced recovery after surgery ERAT enhanced recovery after transplantation ERK extracellular regulated kinase
ESRD end stage renal disease ESV end systolic volume ET-1 endothelin-1
Etc end tidal concentration ETP endogenous thrombin potential F1+2 prothrombin fragment 1+2 FACS fluorescence activated cell sorting FADD Fas associated death domain FAS first apoptosis signal FAS-L FAS ligand
fDGF functional delayed graft function
FIP200 FAK family kinase interacting protein of 200 kDa FLK-1 fetal Liver Kinase 1
G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase GAG glycosaminoglycan
GFR glomerular filtration rate Glut-1 glucose transporter 1 GP glycoprotein
GPCR G-protein-coupled receptor GPx glutathione peroxidase GSH glutathione
GSK-3β glycogen synthase kinase 3ß H2O2 hydrogen peroxide
HD hemodialysis
H-FABP heart fatty acid binding protein HIF HLA HMGB-1 HO-1 HR HRE Hsc70 Hsp n HuR I/R IAP IC ICAM-1 IDH1 IFN IFR IFTA IgM/G/E IKKs IKK-β IL-n iNOS IPC IperC IpoC IQR IRAK IRF3 IRI IRR IκB-α JAK JNK Kim-1
hypoxic inducible factor human leukocyte antigen high-mobility group box-1 hemoxygenase 1
hazard ratio
hypoxia response promotor element heat shock cognate 70
heat shock protein n human antigen R ischemia and reperfusion inhibiting apoptosis proteins ischemic conditioning
intercellular adhesion molecule 1 isocitrate dehydrogenase 1 interferon
interferon regulatory factors interstitial fibrosis tubular atrophia immunoglobuline M/G/E
inhibitor of nuclear factor-κB kinase
inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit β interleukin-n
inducible nitric oxide synthase ischemic preconditioning ischemic perconditioning ischemic postconditioning inert quartile range
IL-1 receptors associated kinases Interferon regulatory factor 3 ischaemia-reperfusion injury inate repair receptor inhibitor of kappa B-α janus kinase
c-Jun N-terminal kinases kidney injury molecule-1
274 LC3-II LDH LDKT LFA-1 LMWH L-NAME L-NIL LOX-1 LP LPS LUBAC LURD MAC MAC MAC-1 MAL MAP MAP3 MASP MBL MCP-1 MDA mGFR MHC MIP-n miR-144 mK(ATP) MKK MLKL MLP-1 MMF MnSOD MOMP mp MPG MPO mPTP MSB mTOR mTORc1 MyD88 n NADPH NAG NF-κB
phosphatidylethanolamine-conjungated Light Chain (LC) 3 lactate dehydrogenase
living donor kidney transplantation lymphocyte function-assisted antigen 1 low molecular weight heparin. NG-nitro-l-arginine methyl ester l-N6-(1-iminoethyl)lysine
lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 lipoprotein
lipopolysaccharide
linear ubiquitin assembly complex living unrelated donation membrane attack complex minimum alveolar concentration macrophage-1 antigen
MyD88 adapter-like Mean Arterial Pressure mitogen-activated protein 3 MBL-associated serine protease manose binding lectine
monocyte chemoattractant protein 1 malondialdehyde
measured glomerular filtration rate major histocompability complex macrophage inflammatory protein-2 microRNA-144
mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels mitogen-activated protein kinase kinase
mixed kinase domain like protein myosin-like protein-1
mofetil mycophenolate
manganese superoxide dismutase
mitochondrial outer membrane permeabilisation microparticles N-(2-mercaptopropionyl)-glycine
myeloperoxidase
mitochondrial permeability transition pore martius scarlet blue
mammalian target of rapamycin
mammalian target of rapamycin complex 1 myeloid differentiation primary-response protein 88 number in group
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate N-acetyl-b-D-glucosaminidase
NGAL NK cell NKG2D-rec nNOS NO NPR NQO-1 Nrf2 O2– OR p38 PACU PAF PAI-1 PAR PARP PAS PCDP P-cr PD PDGF PDK1 PDMS PE PECAM-1 PF4 platelet factor 4 PGI2 prostaglandin I2
pHBSP pyroglutamate helix B surface peptide PHD prolyl hydroxylases
PI3K phosphatidylinositol-3-kinases PKCε protein kinase epsilon PKD polycystic kidney disease PNF primary non-function
PONV postoperative nausea and vomiting PRA panel specific antibodies
prot protein
PRR pattern recognition receptor PS phosphatidylserine
Psgl-1 p-selectin glycoprotein 1
p-Smad2 phosphorylated similar to mothers against decapentaplegic homolog-2 PTC proximal tubular cell
PTLD posttransplant lymphoproliferative disorder pVHL von Hippel-Lindau tumor suppressor protein PVV pulse pressure variation
neutrophil gelatinase-associated lipocalin natural killer cell
natural-killer group 2, member D receptor neuronal nitric oxide synthase
nitric oxide
natriuretic peptide receptor quinone oxidoreductase 1 NF-E2-related factor 2 superoxide radical odds ratio
p38 mitogen-activated protein kinase post anesthetic care unit
platelet-activating factor plasminogen activator inhibitor-1 protease activated receptor poly-ADP-ribase-polymerase periodic acid schiff
programmed cell death protein 4 plasma creatinine
peritoneal dialysis
platelet derived growth factor pyruvate dehydrogenase kinase 1 patient data monitoring system pulmonary embolism
platelet endothelial cell adhesion molecule 1
276
RBC red blood cell RBF renal blood flow
RCT randomised controlled trial RF risk factor
RIC remote ischaemic conditioning RIPKn receptor-interacting protein kinase n RISK reperfusion injury salvage kinase RL Ringers lactate
RNA ribonucleic acid RORyt retinoic
acid-ROS reactive oxygen species; RR relative risk
RRT renal replacement therapy RVT renal vein thrombosis S1P sphingosine-1-phosphate S1PR sphingosine-1-phosphate receptor SAFE survivor activating factor enhancement SD standard deviation
SDF-1α stromal cell-derived factor-1α SEM standard error of the mean SK sphingosine kinase
SLE systemic lupus erythematodes
SMAC second mitochondria-derived activator of caspases; SMAD-3 mothers against decapentaplegic homolog 3 SOD superoxide dismutase
SP-A/B surfactant proteins A/B S-RR systolic blood pressure;
STATn signal transducer and activator of transcription n SV stroke volume
SVV stroke volume variation Tac tacrolimus
TAK-1 transforming growth factor beta-activated kinase 1 TANK T RAF family member-associated NF-kappa-B activator TBK-1 TANK-binding kinase 1
TCI target controlled infusion TCR T cell receptor
tCr50 time to a 50% decrease in baseline plasma creatinine TEC thromboembolic complication
TF tissue factor
TFPI tissue factor protein inhibitor TGA thrombin generation assay TGF-β transforming growth factor-β
TIRAP toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein TLR toll like receptor
TNFR tumor necrosis factor receptor TNF-α tumor necrosis factor-α
t-PA: tissue plasminogen activator
TRADD TNF receptor-associated death domain TRAF TNF receptor associated factors TRAM TRIF-related adaptor molecule Treg regulatory T cell
TRIF TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β TRIP TRAF-interacting protein
TXA2 thromboxane A2 UFH unrationed heparin
ULK unc-51 like autophagy activating kinase VA volatile anesthetic
VCAM-1 vascular cell adhesion molecule 1 VEGF vascular endothelial growth factor VPS phosphatidylinositol 3-kinase VTE venous thromboembolism VWF von willebrand factor WIT warm Ischemia Time α-SMA α-smooth muscle actin βcR β-common receptor
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
Biography
Gertrude Johanna Nieuwenhuijs-Moeke was born at January 17, 1976 in Hoogeveen and grew up in Staphorst, the Netherlands. She attended the CSG Dingstede in Meppel from 1988 until 1994 and subsequently studied medicine at the University of Ghent (Belgium) from which she graduated cum laude in 2003. She was trained as an anesthesiologist at the University Hospital Ghent and AZ Maria Middelares Ghent, Belgium and the University Medical Center Groningen, the Netherlands. After a fellowship of 6 months in pain medicine she was appointed consultant anesthesiologist in the UMCG in 2009. Her main focus is anesthesiology for abdominal, oncological and transplant surgery and she is responsible for the perioperative anesthesiological care for the kidney, pancreas and small bowel transplant program of the UMCG. She performs clinical and translational research with focus on ischemia and reperfusion injury and strategies to reduce injury and improve preservation and repair in kidney transplantation, anesthesia and the immune system and perioperative organ and patient protective strategies. She is a member of the scientific committee of the international meeting of ischemia and reperfusion injury in transplantation (IMIRT), the local scientific committee of kidney transplantation in the UMCG and involved in several research projects. She designed, organised and executed the VAPOR-1 Trial, a single center RCT (Vapor-1 trial, BJA 2017), and organised the participation of Erasmus Medical Center Rotterdam and University Medical Centre Groningen in the CONTEXT trial, a Danish multicenter RCT looking at the effect of remote ischemic conditioning on outcome in renal transplantation using kidneys from deceased donors (Context trial, AJT 2016). She is the project leader and PI of the VAPOR-2 Trial (ClinicalTrials.gov: NCT02727296), an international multicenter study on the effect of a sevoflurane based anesthesia versus a propofol based anesthesia on the incidence of DGF in recipients of kidneys of donation after circulatory death (DCD) and donation after brain death (DBD) donors. In 2010 she received an Efficiency Grant of the University Medical Center Groningen for VAPOR-1. In 2014 she won the Astellas European Foundation Transplantation Grant and in 2017 the Baxter/ESA grant on improvement of perioperative outcome, both for VAPOR-2. Gertrude is married to Vincent Nieuwenhuijs. She is the mother of Reinoud (7) and Juliette (4) and “bonus”mother of Marnix (18) and Ernst (17). Together they live in Haren, Groningen, the Netherlands.
Summary
Nederlandse samenvatting
List of publications
List of abbreviations
Biography
Dankwoord
Addendum
Dankwoord
Daar is het dan! Na een draagtijd van 10 jaar en zonder epidurale verdoving, mijn derde kind. Enigszins overdreven weliswaar maar zo voelt het wel een beetje. Ontsproten uit mijn fascinatie voor pleiotrope effecten van anesthetica, gegroeid door de liefde voor transplantatie en geboren met het doel als anesthesioloog de uitkomst van niertransplantatie te verbeteren. En een van de leuke dingen aan onderzoek doen is de samenwerking met vele verschillende mensen. Mensen die inspireren, mensen die motiveren, die je op een andere manier naar dingen laten kijken, die je op een andere manier naar jezelf laten kijken. De afgelopen tien jaar heb ik met velen samengewerkt en is dit proefschrift gegroeid tot wat het nu is geworden. Ik wil dan ook graag een aantal mensen hiervoor bedanken
De promotoren
Allereerst mijn promotoren professor Struys, professor Leuvenink en professor Ploeg.
Beste Michel dank voor de ruimte, het vertrouwen en de tijd die je me de afgelopen jaren hebt gegeven om me te ontwikkelen als onderzoeker. Je uitspraken elke zin moet raak zijn en less is more zitten altijd in mijn achterhoofd als ik een artikel schrijf en dan nog weet jij er altijd wel weer een randje vanaf te schaven. Maar praxi facit perfecta en ik heb gemerkt dat het schrappen me steeds beter afgaat, al kan ik niet ontkennen dat ik het less is more principe niet geheel heb toegepast op dit proefschrift. Onder jouw bewind heeft de afdeling anesthesiologie zich ontwikkeld tot een zeer veelzijdige en productieve afdeling en heb je onze afdeling een duidelijk wetenschappelijk gezicht gegeven waarvoor veel respect en dank.
Beste Henri, eigenlijk wil ik je gewoon bedanken voor de mens die je bent. Wat was het fijn jou als promotor te hebben. Je nimmer aflatende enthousiasme en goedgehumeurdheid, je gulheid, je kritische vragen, je vermogen om mensen samen te brengen en te verbinden. Je was voor mij meer dan een promotor, je was mijn coach in dit traject en bent een goede vriend geworden. Ik hoop dan ook dat we nog lang mogen samenwerken.
Beste Rutger, jij stond aan de wieg van dit proefschrift en was een belangrijke factor voor de start van het VAPOR project. Ik was dan ook even aangedaan toe je in 2011 aankondigde dat je het UMCG inruilde voor Oxford (of all places!), al kunnen dat ook de zwangerschapshormonen zijn geweest. Gelukkig bleek Oxford dichtbij en de samenwerking bestaan. Je bent een ontzettend inspirerend en motiverend mens, een gesprek met jou geeft me altijd weer enorm veel energie en zin om verder te gaan met onderzoek. Je liefde voor transplantatie en de manier waarop je jouw talenten inzet om de zorg voor donoren en ontvangers te verbeteren dwingt respect af. Dank voor je kritische evaluatie van het eindresultaat en je wijze raad en suggesties hoe dit proefschrift uiteindelijk vorm te geven.
De chirurgen
Sijbrand Hofker en Christina Krikke het is een feest om met jullie te werken. Jullie vakkundigheid, patiëntbetrokkenheid, professionaliteit en collegialiteit bewonder ik zeer. Samen met Vincent en Rutger hebben jullie alle “VAPOR-1”patiënten geopereerd. Het inbrengen van de kathetertjes en Dankwoord
286
Robert Pol, mijn academische samenwerking met jou begon met onze stollingsanalyse en sindsdien ben je voor mij het anker voor de chirurgische participatie in niertransplantatieonderzoek. Naast de drive om met onderzoek de uitkomsten van niertransplantatie te verbeteren delen we ook de humor om dit en andere zaken te relativeren.
Verder alle transplantatiechirurgen dank voor jullie inzet bij nacht en ontij voor de patiënten, de CONTEXT en de VAPOR-2 studie.
De nefrologen
Marc Seelen en Jaap Homan van der Heide hadden de visie om ook andere specialismen toe laten in de niertranplantatiewinkel met als doel de uitkomst voor de patiënt te verbeteren. Jarenlang was de chirurg de partner. Het feit dat jullie de anesthesioloog ook toelieten maakten de start van een vruchtbare klinische en wetenschappelijke samenwerking tussen nefrologie, chirurgie en anesthesiologie, dank daarvoor.
Stefan Berger, jouw komst naar Groningen kwam om het goede moment om deze samenwerking verder te professionaliseren. In jouw visie is de anesthesioloog niet meer weg te denken als partner in de perioperatieve niertransplantatiezorg. Dank voor je vertrouwen, je inzet en je vriendschap. Stephan Bakker, dank voor je immer vlotte en kritische reacties waardoor onze manuscripten beter werden.
Alle arts-assistenten en stafleden nefrologie wil ik bedanken voor de moeite die jullie nemen om patiënten te includeren in VAPOR-2.
De anesthesiologen
Lieve collega’s dank voor de extra “onderzoekstijd” die jullie me de afgelopen jaren gegund hebben omdat er weer eens een deadline voor een manuscript of een grant was. Een speciaal woord van dank voor Hugo Vereecke en Frouckje Hoekstra.
Hugo, we go way back. Je was, net als Michel, een van mijn eerste opleiders in Gent en scomladit zit nog altijd in hoofd als ik mijn OK opstart. Ik vind het jammer dat je weer teruggegaan bent naar België, het was altijd fijn om met je te sparren over onderzoek en hoe de balans te houden met je privéleven. Gelukkig kunnen we af en toe bijpraten op een meeting of congres. Veel dank voor het overnemen van de anesthesiologische zorg voor de “VAPOR-1” patiënten tijdens mijn zwangerschapsverlof. Je bent een goede anesthesioloog en een fijn mens.
Lieve Frouckje, we zijn tegelijk begonnen met onze opleiding tot anesthesioloog in het UMCG en werden meteen vriendinnen. Sindsdien heel wat mooie cursussen en congressen samen bezocht waarbij de zogenaamde shopping sessions natuurlijk niet ontbraken. Samen met Nathalie, Renske, Anita, Marjolein, Joke, Simone en Margot hebben we vele mooie avonden gehad en ontzettend veel gelachen. Termen als LS, VS, LV, VV, BS en de gouden driehoek zijn alleen binnen deze cirkel bekend. Je hebt het groeiproces van dit proefschrift van dichtbij gevolgd en als ik er even helemaal doorheen zat bood jij altijd een luisterend oor. Dank voor je begrip, je nuchterheid en je vriendschap. Fijn dat je mijn paranimf wilt zijn.
Het onderzoeksbureau van de afdeling anesthesiologie
Rob Spanjersberg en Tinka Buisman jullie zijn voor mij van onschatbare waarde.
Rob, mijn partner in crime, wat hebben we een werk verzet de afgelopen jaren en wat ben ik je dankbaar hiervoor. Je was en bent mijn gids in het labyrint van de wet- en regelgeving omtrent wetenschappelijk onderzoek. Je bent bekend met alle onderzoeksloketten binnen maar ook buiten het UMCG. Zonder jou zou het niet gelukt zijn VAPOR-2 op deze manier op te zetten. Tijdens dit proces drong niet zelden de vergelijking met de zoektocht van Asterix en Obelix naar het vrijgeleide A38 zich aan ons op. Dank voor je eindeloze geduld, je humor, je morele steun en vermogen op je strepen te staan wanneer dat nodig was om dingen gedaan te krijgen. Je bent een topper!
Lieve Tinka, wat ben ik blij met jouw komst. De start van VAPOR-2 viel samen met het afronden van dit proefschrift en er waren momenten waarop ik niet meer wist hoe ik het allemaal rond moest krijgen en de wanhoop nabij was. En plotseling was jij daar. Jij hebt me zoveel uit handen genomen en niet alleen dat, ook de manier waarop je dit doet heeft er voor gezorgd dat ik heel veel dingen echt los kon laten en dit proefschrift af kon schrijven. Dank voor je inzet, je organisatietalent, je goede gezelschap tijdens onze VAPOR tripjes en voor de mens die je bent. Froukje Knotnerus en Sabine Reckel, bedankt voor jullie inzet voor VAPOR-2, dit waardeer ik enorm.
The Danisch
Dear Bente Jespersen, Nicoline Krogstrup, Henrik Birn and Casper Kierulf-Lassen it was and still is a real privilege and pleasure to work with you all. It was really good to be your partner in the CONTEXT-study and our “crossing borders” meetings are always lots of fun and often lead to new insights or ideas. Dear Bente a special thanks to you, Birgitte Kildevæld Sahl, Karin Stroustrup Hansen and Peter Søndergaard for your partnership in VAPOR-2. The way you have organised this trial in your center is what every PI dreams of. You never think in problems only in solutions. Tak for alt!
De (PhD)studenten
Geert van Rijt ontzettend bedankt dat ik mee mocht werken met jouw ARA290 project. Ik heb nog steeds goede hoop dat we het ooit in de klinische setting mogen gebruiken.
Marie-Anne Heukels, Nikki Ligterink, Rianne Schutter, Ramon Ali en Wouter Bosma, jullie hebben allen jullie wetenschappelijke stage binnen VAPOR-1 gedaan en daarnaast patiënten geïncludeerd, CRFs ingevuld en samples afgenomen en verwerkt. Zonder jullie zou het een enorme logistieke uitdaging zijn geweest. Dank voor jullie geweldige inzet en hulp. Het is dan ook leuk te zien dat drie van jullie (Marie-Anne, Nikki en Wouter) nu zelf (bijna)anesthesioloog zijn en dat een van jullie (Rianne) een PhD binnen de niertransplantatie doet.
Het Prometheus team, dank voor jullie hulp bij het verzamelen en verwerken van alle samples voor de CONTEXT studie. Jullie hadden het (vanzelfsprekend) perfect georganiseerd waardoor het weer gesmeerd liep. Het is een enorme luxe om over een team zoals jullie te beschikken. Dankwoord
288
Tina Jager en Eva Gelens, dank voor het invoeren van alle VAPOR-1 data in de elektronische database. Het was een monnikenwerk, ik heb het even nagerekend en het gaat om meer dan 50.000 datapunten.
Cordelia Hempel, Tobias Huijink en Tamar van de Berg dank voor jullie hulp bij het verzamelen van alle data voor de DGF analyse. Cordelia ik vind het nog steeds jammer dat je naar Hamburg bent vertrokken maar ik begrijp je keuze. Je hebt naar je hart geluisterd en daar kan ik alleen maar respect voor opbrengen. Tobias erg leuk dat je nu zelf een MD-PhD traject binnen de niertransplantatie doet. Ik blijf graag betrokken bij je project. Tamar jouw MD-PhD begon met onze stollingsanalyse en inmiddels is je tweede stuk ook al klaar. Respect! Leuk om met je te werken en heel veel succes met de afronding van je eigen proefschrift.
Het Lab
Petra Ottens dank voor je geweldige organisatie op het chirurgisch onderzoekslab. Je weet altijd precies hoeveel samples er van elke patiënt nog zijn en waar deze te vinden. Altijd bereid te helpen, samples op te halen en te verwerken en nieuwe studenten de weg te wijzen in het lab. Jij en Jacco Zwaagstra hebben alle assays voor VAPOR-1 gedaan. Heel veel dank hiervoor. Verder ook alle andere medewerkers van het chirurgisch onderzoekslab betrokken bij de studies en experimenten in dit proefschrift dank voor de prettige samenwerking.
De epidemiologen
Hans Burgerhof jij was een van de docenten van de cursus Medical Statistics die ik heb gevolgd. Dank voor je uitzonderlijke onderwijskwaliteiten. Verder heb jij de complexere analyses van VAPOR-1 gedaan en ben je betrokken in de DGF analyse en bij VAPOR-2, waarvoor veel dank. Mostafa El Moumni, het afgelopen jaar leerde ik een heel andere kant van je kennen. Naast een goed traumachirurg ben je ook epidemioloog en beschik je over de gave dit vak heel begrijpelijk uit te leggen. Dank voor het delen van jouw kennis omtrent de multivariate analyse en je hulp bij de DGF analyse. Ik weet dat er velen een beroep op je doen maar ik hoop dat ik in de toekomst toch nog eens bij je kan aankloppen.
De D4
Ik wil alle verpleegkundigen en medisch secretaressen van de afdeling nefrologie bedanken voor hun inzet voor VAPOR-1 en VAPOR-2. Het is altijd zeer prettig om met jullie samen te werken. Jullie moeten steeds meer bijhouden en vastleggen maar toch is een extra lijstje voor een studie nooit een probleem. Jullie kunnen trots zijn op jullie afdeling. Een speciaal woord van dank voor Erika van Zalk, dank voor je perfecte organisatie van de sample afnames voor de VAPOR-1 studie. Het was enorm leuk met je samen te werken.
De vierde
Nina Hofmann dank voor je creativiteit en flexibiliteit omtrent het inplannen van mijn onderzoeksdagen en VAPOR-2 reizen. Minke de Wolf en Joke Groenendal-Reitsma altijd fijn om even bij jullie binnen te lopen. Dank voor jullie logistieke hulp, luisterend oor en wijze raad. Kai van Amsterdam dank voor je hulp bij de data-analyse van VAPOR-1 en natuurlijk voor het uitlenen van telefoonladers en het verschaffen van ICT support. Heel fijn dat we buren zijn op de vierde.
