5
251
TRENDS IN TRIALS
1arts-onderzoeker en internist in opleiding, afdeling Hematologie, Radboudumc, 2internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Radboudumc, 3medical writer, afdeling Hematologie, Radboudumc, 4kinderarts-hematoloog, afdeling Kinderhematologie, Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch Centrum, 5internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, 6internist-hematoloog, afdeling Hema- tologie, Leids Universitair Medisch Centrum, 7kinderarts-hematoloog, afdeling Kinderhematologie, Sophia kinderziekenhuis, Erasmus Universitair Medisch Centrum, 8internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Van Creveldkliniek, 9internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Maxima Medisch Centrum, 10vertegenwoordiger Nederlandse Vereniging van Hemofilie Patiënten, 11stollingsfysioloog, Laboratorium voor hematologie, Radboud- umc, 12internist-hematoloog, hoofdonderzoeker, afdeling Hematologie, Radboudumc. Correspondentie graag richten aan mw. drs. J. Saes, afdeling Hematologie, Radboudumc, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel.: 024 366 82 86, e-mailadres: joline.saes@radboudumc.nl Trefwoorden: bloedingsstoornissen, fenotype, genotype, kwaliteit van leven, stollingsfactordeficiënties
Keywords: coagulation protein disorders, genotype, hemorrhagic disorders, phenotype, quality of life
INLEIDING
De zeldzame bloedingsstoornissen (deficiënties van fibrinogeen, factor II, V, VII, X, XI, XIII, factor V en VIII gecombineerd, α2-antiplasmine of ‘plasminogen acti- vator inhibitor 1’) hebben over het algemeen een auto- somaal recessief overervingspatroon. Deze aandoeningen
vormen een klein gedeelte van alle erfelijke bloedings- stoornissen (ongeveer 3-5%), waarbij de prevalentie van homozygote en samengesteld heterozygote patiënten varieert van 1:500.000 tot 1:2.000.000 (zie Tabel 1, pagina 252).1-7 Patiënten met zeldzame bloedingsziekten kunnen een breed spectrum van symptomen hebben.
SUMMARY
Rare bleeding disorders are a heterogeneous group of coagulation disorders comprising deficiencies of coagulation factors (fibrinogen, factor II, V, VII, X, XI, XIII, factor V and VIII combined) and fibrinolysis dis- orders: α2-antiplasmin and plasminogen activator inhibitor (PAI) 1 deficiency. The clinical symptoms can vary from none or only mucosal bleeding to life threatening hemorrhages. The goal of the RBIN study is to explore the bleeding phenotype, laboratory phenotype, genotype and quality of life of all known patients with these disorders in the Netherlands.
The results will also be compared to patients with hemophilia in the Netherlands. RBIN is a multicentre, cross-sectional observational study in which all hemophilia treatment centers in the Netherlands will participate.
SAMENVATTING
Zeldzame bloedingsstoornissen zijn een heterogene groep van deficiënties van stollingsfactoren (fibrino- geen, factor II, V, VII, X, XI, XIII, factor V en VIII gecombineerd) en fibrinolysestoornissen, te weten α2-antiplasmine en ‘plasminogen activator-inhibitor’
(PAI) 1-deficiëntie. De klinische symptomen kunnen variëren van geen of alleen mucosale bloedingen tot levensbedreigende bloedingen. De RBIN-studie is opgezet om het klinisch fenotype, het laboratorium- fenotype, het genotype en de kwaliteit van leven van alle bekende patiënten in Nederland in kaart te brengen. De resultaten zullen tevens worden verge- leken met patiënten met hemofilie in Nederland uit de HIN-6-studie. Het gaat om een multicentrum cross- sectioneel observationeel onderzoek waaraan alle hemofiliebehandelcentra in Nederland deelnemen.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:251-5)
RBIN: rare bleeding disorders in the Netherlands
drs. J. Saes1, dr. S. Schols2, drs. Y. Smit3, dr. M. Peters4, prof. dr. K. Meijer5, dr. F. van der Meer6, dr. M. Cnossen7, prof. dr. R. Schutgens8, dr. L. Nieuwenhuizen9, ir. I. Kruis10, dr. W. van Heerde11 en dr. M. Nijziel12
RBIN: zeldzame bloedingsstoornissen
in Nederland
252
Dit kan variëren van milde, met name mucosale bloe- dingen bij factor XI-deficiëntie tot potentieel levens- bedreigende bloedingen, zoals navelstrengbloedingen of hersenbloedingen bij deficiënties van fibrinogeen of FXIII. Voor de meeste factordeficiënties is er geen duidelijke, voorspelbare relatie tussen de hoogte van de factoractiviteit en de mate van bloedingen.8 Ook is nog weinig bekend over de correlatie tussen genotype en fenotype. Mogelijk kunnen de verschillen in het klini- sche fenotype bij de zeldzame stollingsafwijkingen deels worden verklaard door de aanwezigheid van meerdere (genetische) afwijkingen in de stollingscascade.
RATIONALE
Gezien de extreme zeldzaamheid van deze aandoeningen zijn er weinig centra die zorg bieden aan grote patiënt- aantallen. Daardoor is de expertise over diagnose en behandeling beperkt. De Nederlandse patiëntpopulatie is in zijn geheel nog nooit beschreven. Ook internatio- naal zijn de gegevens over deze patiëntengroep beperkt.
Bij gezonde volwassenen is bekend dat de concentra- ties van verschillende stollingsfactoren oplopen met leeftijd, waar dit voor patiënten met de zeldzame defi- ciënties van stollingsfactoren nog onduidelijk is. Deze stijging is een van de redenen van een verhoogd risico op trombose bij stijgende leeftijd in de gezonde populatie.9 Het is onduidelijk of patiënten met zeldzame factor-
deficiënties beschermd zijn tegen arteriële tromboses.
Bij von-willebrand-ziekte is aangetoond dat patiënten een lagere prevalentie van cardiovasculaire ziekten hebben in verhouding tot de algemene populatie; bij hemofilie zijn de cijfers niet eenduidig.10-12 Voor factor XI-deficiëntie is bescherming tegen ischemische herseninfarcten beschreven, maar niet tegen myocardinfarcten.13 Over de uitkomsten van zwangerschappen en het vóórkomen van miskramen en zwangerschapscomplicaties zijn geen cijfers bekend. Postpartumbloedingen komen in Neder- land in de gezonde populatie bij 4,5% van vrouwen voor, en bij vrouwen met von-willebrandziekte en draagsters van hemofilie bij 34%.14,15
De RBIN-studie gaat drie thema’s onderzoeken: geno- type-fenotypecorrelatie, kwaliteit van leven en de rol van innovatieve diagnostiek zoals de Nijmegen hemo- stase assay (NHA), ‘whole exome sequencing’ (WES) en nieuwe hemostasebiomarkers in speeksel.
DOELSTELLINGEN
De doelstellingen van de RBIN-studie zijn het beschrijven van de epidemiologie, klinische presentatie (verhoogde bloedingsneiging en vóórkomen van trombose), geno- type, bloedingsscore, laboratoriumparameters, kwaliteit van leven en behandeling van homozygote en hetero- zygote patiënten met zeldzame bloedingsstoornissen in Nederland. Daarnaast wil de RBIN-studie de relatie TABEL 1. Geschatte prevalenties en gendefecten van zeldzame bloedingsstoornissen.2-7
Deficiëntie Geschatte prevalentie Gendefect (chromosoom)
Fibrinogeen 1:1.000.000 4
Factor II 1:2.000.000 11
Factor V 1:1.000.000 1
Factor VII 1:500.000 13
Factor X 1:1.000.000 13
Factor XI 1:1.000.000 4
Factor XIII 1:1-2.000.000 6A, 1B
Factor V&VIII 1:1-2.000.000 18, 2
Alfa-2-antiplasmine Onbekend (‘case reports’) 17
PAI-1 Onbekend (‘case reports’) 7
5
253
TRENDS IN TRIALS
tussen het klinische fenotype, het laboratoriumfenotype en genotype onderzoeken. De onderzoeksgroep van Palla et al. heeft een nieuwe bloedingsscore (de ‘rare bleeding score’; RBD) ontwikkeld voor patiënten met zeldzame bloedingsstoornissen, die zal worden gevali-
deerd en zo nodig gemodificeerd.16 De bruikbaarheid van een aantal nieuwe laboratoriumdiagnostische tests wordt ook onderzocht, waaronder de NHA (een test waarbij tegelijkertijd de generatie van trombine en plasmine wordt gemeten) en verschillende biomarkers
FIGUUR 1. Stroomschema RBIN. FIGUUR 2. Nevenstudies.
OPROEP
Bent u arts in een ziekenhuis dat niet deelneemt, maar heeft u wel patiënten
met een van deze aandoeningen onder behandeling? Neem alstublieft contact met ons op, wij willen graag alle
bekende patiënten in Nederland vragen voor deelname. Bij voorbaat dank!
E-mailadressen:
joline.saes@radboudumc of marten.nijziel@radboudumc.nl.
254
in speekselmonsters.17 Door bij alle patiënten het vol- ledige laboratoriumfenotype en genotype in kaart te brengen, kunnen mogelijk verklaringen worden gevon- den voor de verschillen in het klinisch fenotype per zeldzame bloedingsstoornis bij dezelfde mate van fac- tordeficiëntie. Onze hypothese is dat er sprake kan zijn van meerdere (genetische) afwijkingen bij één patiënt die het klinisch fenotype kunnen beïnvloeden. De onderzoeksgroep van Peyvandi et al. publiceerde in 2012 drempelwaarden van factorconcentraties van zeldzame stollingsziekten waarbij de meerderheid van patiënten asymptomatisch blijven, evenals drempel- waarden waaronder spontane ernstige bloedingen kun- nen voorkomen.8 Deze minimale factorconcentraties zullen worden gevalideerd. Daarnaast zal de RBIN-studie onderzoeken of een deficiëntie van een zeldzame stol- lingsfactor beschermt tegen arteriële trombose en wat de invloed van ouder worden is op de stollings- factordeficiëntie. Met de kennis die wordt opgedaan, kan in de toekomst de zorg voor deze patiëntengroep worden verbeterd en de kans op overbehandeling of onderbehandeling kleiner worden.
METHODEN
De RBIN-studie is een multicentrum cross-sectioneel observationeel onderzoek. Alle hemofiliebehandel- centra in Nederland nemen deel: AMC Amsterdam Hemofilie Behandelcentrum, Hemofilie Behandelcen- trum Groningen UMCG, Expertisecentrum voor hemo- filie en aanverwante aandoeningen LUMC Leiden- HagaZiekenhuis Den Haag, Erasmus MC Rotterdam Hemofilie Behandelcentrum, Van Creveldkliniek UMC Utrecht, Stichting Hemofilie Behandelcentrum Zuid- oost Nederland, MUMC Maastricht-Maxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven en Radboudumc Nij- megen Hemofilie Behandelcentrum. De Nederlandse Vereniging van Hemofilie Patiënten (NVHP) is co-ini- tiator van de studie. Alle bekende patiënten ouder dan 1 jaar zullen worden uitgenodigd voor deelname.
Bekende heterozygoten kunnen aan het licht zijn gekomen door familieonderzoek of door onderzoek in verband met een bloedingsneiging, en zijn daardoor ook een interessante groep voor deze studie. Momen- teel zijn 337 patiënten met een homozygote of hetero- zygote deficiëntie in Nederland geïdentificeerd. Na het verkrijgen van ‘informed consent’ wordt bij alle deel- nemers een ISTH-BAT (International Society on Throm- bosis and Haemostasis – Bleeding Assessment Tool)- score afgenomen en een RBD-bloedingsscore.16,18 Ook worden vragenlijsten afgenomen over demografische
gegevens, klinische karakteristieken (type bloedingen, behandeling, remmers), medische voorgeschiedenis (ziekenhuisopnamen, vaatlijden, trombose, bloedingen tijdens zwangerschap en rondom de bevalling), medi- catiegebruik (waaronder anticoagulantia en pijnstilling), sport en fysieke activiteiten, functionele beperkingen en kwaliteit van leven. De uitkomsten van de vragen- lijsten zullen worden vergeleken met de gegevens van de HIN-6 (Hemofilie In Nederland)-studie, die eveneens in 2017 zal starten. Patiënten kunnen de vragenlijsten digitaal invullen, waarna ze tijdens het studiebezoek in het eigen hemofiliebehandelcentrum nog worden doorgenomen. Uit het patiëntendossier wordt informatie gehaald over factoractiviteit, behandeling, bloedingen en comorbiditeit. Er zal bloed worden afgenomen voor laboratoriumtesten, waaronder de NHA. Tevens wordt speeksel afgenomen om te bepalen of nieuwe hemostase- biomarkers van waarde zouden kunnen zijn in de behandeling van zeldzame bloedingsstoornissen. Bij alle patiënten wordt genetisch onderzoek verricht door middel van WES. In eerste instantie zullen alleen 136 OMIM-bekende genen die een rol spelen in de hemo- stase worden geëvalueerd. Bij patiënten bij wie geen mutaties worden aangetoond, kan dit in de toekomst worden uitgebreid naar ‘open exome sequencing’.
Behalve voor de laboratoriumtesten en genetisch onder- zoek wordt ook bloed afgenomen voor het opzetten van een biobank. Zie Figuur 1, pagina 253 voor het stroom- schema van de RBIN-studie.
NEVENSTUDIES
Verschillende nevenstudies zullen worden verricht (zie Figuur 2, pagina 253). De vragenlijst ter bepaling van de bloedingsscore bij kinderen (de iCHEC) wordt gevalideerd, evenals een nieuwe screeningstool voor menstruatiebloedingen. Ook zwangerschappen en uit- komsten bij vrouwen in de studiepopulatie worden onderzocht. Als laatste worden het vóórkomen van arterieel vaatlijden en gebruik van bloedverdunners in de onderzoekspopulatie onderzocht.
CONCLUSIE
In 2017 gaat de RBIN-studie van start met als doel het bieden van nieuwe inzichten in de relatie tussen het klinische en laboratoriumfenotype en genotype bij patiënten met zeldzame bloedingsstoornissen.
REFERENTIES
1. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, et al. Introduction. Rare bleeding disorders:
general aspects of clinical features, diagnosis, and management. Semin Thromb
5
Hemost 2009;35(4):349-55.
2. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias - from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001;344(23):1773-9.
3. Bolton-Maggs PH. The rare inherited coagulation disorders. Pediatr Blood Cancer 2013;60(Suppl 1):S37-40.
4. Palla R, Peyvandi F, Shapiro AD. Rare bleeding disorders: diagnosis and treatment. Blood 2015;125(13):2052-61.
5. Carpenter SL, Mathew P. Alpha2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance. Haemophilia 2008;14(6):1250-4.
6. Hirosawa S, Nakamura Y, Miura O, et al. Organization of the human alpha 2-plasmin inhibitor gene. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85(18):6836-40.
7. Mehta R, Shapiro AD. Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency.
Haemophilia 2008;14(6):1255-60.
8. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost 2012;10(4):615-21.
9. Mari D, Coppola R, Provenzano R. Hemostasis factors and aging. Exp Gerontol 2008;43(2):66-73.
10. Sanders YV, Eikenboom J, De Wee EM, et al. Reduced prevalence of arterial thrombosis in von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2013;11(5):845-54.
11. Berger K, Schopohl D, Lowe G, et al. How to compare cardiovascular disease and risk factors in elderly patients with haemophilia with the general population. Haemophilia 2016;22(5):e406-16.
12. Rizwan I, Minuk L, Jackson S, et al. Cardiovascular disease prevalence and relevance in haemophilia: a scoping review. Haemophilia 2015;21(3):e156-66.
13. Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, et al. Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factor XI deficiency. Blood 2008;
111(8):4113-7.
14. Prick BW, Auf Altenstadt JF, Hukkelhoven CW, et al. Regional differences in severe postpartum hemorrhage: a nationwide comparative study of 1.6 million deliveries. BMC Pregnancy Childbirth 2015;15:43.
15. Stoof SC, Van Steenbergen HW, Zwagemaker A, et al. Primary postpartum haemorrhage in women with von Willebrand disease or carriership of haemo- philia despite specialised care: a retrospective survey. Haemophilia 2015;
21(4):505-12.
16. Palla R, Siboni SM, Menegatti M, et al. Establishment of a bleeding score as a diagnostic tool for patients with rare bleeding disorders. Thromb Res 2016;
148:128-34.
17. Van Geffen M, Loof A, Lap P, et al. A novel hemostasis assay for the simultaneous measurement of coagulation and fibrinolysis. Hematology 2011;
16(6):327-36.
18. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost 2010;8(9):2063-5.
ONTVANGEN 11 APRIL 2017, GEACCEPTEERD 8 MEI 2017.
