20e jaargang nr. 2 Juni 2002
IN DIT NUMMER
- Klinisch-genetisch onderzoek: samenwerking tussen AVG en klinisch-geneticus
- Oudere patiënten met de ziekte van San Filippo:
complicaties nog weinig bekend - Pech bij PEG
- Polyurie na staken carbamazepine.
- Functionele syndroombeschrijvingen: het Wolf-Hirschhorn (4p-) syndroom.
- PR-commissie: het nieuwe specialisme AVG,
wat kan de huisarts ermee?
Advertentie Keppra
Tijdschrift van de vereniging van artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap
tvaz tvaz
INHOUDSOPGAVE
TVAZ 20e JAARGANG NR. 2 - MAAND 2002
Redactioneel 3
Van het Bestuur 3
Bestuursmededelingen 4
Klinisch-genetisch onderzoek: samenwerking tussen AVG 5 en klinisch geneticus.
Mw U. Moog en S. Dijkstra
Oudere patiënten met de ziekte van San Filippo: complicaties 8 nog weinig bekend.
J. de Geest, L. Cozijnsen, C.E. Essed, B.P.M. van Nesselrooij
Pech bij PEG 10
G. de Leijer, AVG.
Polyurie na staken carbamazepine. 11
K. de Geest, F. Scholte, AVG’s
Een 47-jarige man met het Wolf-Hirschhorn (4p-) syndroom. 12 Mw S. Duffels, J. Engelen, L.M.G. Curfs,
mw C.Th.R.M. Schrander-Stumpel
Het nieuwe specialisme AVG, wat kan de huisarts ermee? 16 PR-commissie
Uit de regio’s 17
> Regio Utrecht
Mededelingen 17
Van de opleiding 18
> Mededelingen
> De grenzen en daarbuiten
NVAZ verenigingsadressen 20
Agenda 20
Overzicht NVAZ publicaties 21
COLOFON
Redactie TVAZ: mw. J.J.Th.M. van Beurden mw. A.M.W. Coppus M. Manshande
mw. M.A.M. von der Möhlen- Tonino mw. G. Nijdam
Layout: B. Elffers R.K. Schreuel Tekstverwekring: mw. D. Schamp
Redactieadres: mw. J.J.Th.M. van Beurden p/a De Lathmer
Postbus 2 7384 ZG Wilp tel.: 0571-268888 (fax: 0571-268880) e-mail: avbeurd@lathmer.nl
Het TVAZ is het verenigingsblad van de Nederlandse Vereniging van Artsen in de Zorg voor mensen met een verstandelijke handicap (NVAZ). Deze vereniging, opgericht in 1981, stelt zich ten doel: het handhaven, c.q. ver- beteren van de kwaliteit van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, onder meer door:
- het bevorderen van de onderlinge gedachtewisseling en samenwerking van artsen in de zorg voor mensen met een ver- standelijke handicap;
- het bevorderen van meningsvorming en standpuntbepaling t.a.v. onderwerpen die van belang kunnen zijn voor de organisatie en het functioneren van de medische dienst- verlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.
De vereniging telt ongeveer 250 leden. Het lid- maatschap staat open voor artsen, werkzaam in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.
Het TVAZ verschijnt minimaal viermaal per jaar.
De redactie stelt zich ten doel alle artsen, die werkzaam zijn in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen dit vakgebied.
Daartoe maakt zij gebruik van verslagen van studiedagen, congressen, van oorspronkelijke artikelen, casuïstiek, boekbesprekingen, het aankondigen van nieuwe initiatieven, van inge- zonden stukken en voorts van alles wat aan het bereiken van de doelstelling kan bijdragen.
ISSN: 1386-3991
Lidmaatschap € 170,- per jaar.
Voor niet-leden bestaat de mogelijkheid een abonnement te nemen op het TVAZ door € 30,- over te maken op postbankrekeningnummer 2183416 t.a.v. de penningmeester van de NVAZ o.v.v. "abonnement TVAZ".
Copy (zo mogelijk op diskette -Word- met het
uitgeprinte stuk) voor het volgende TVAZ kunt u
aanleveren vóór 15 juli 2002.
REDACTIONEEL
VAN HET BESTUUR
Kop hieps
Soms is een week hectisch in het eigen werk en daar- buiten.
Op 22 mei terug van vakantie, op 23 mei een overleg op het CTG (het tarief komt er aan, zie elders in dit nummer) en op 24 mei (bestuursvergadering) barst het publiciteit- soffensief los over de medische zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. Een zeer succesvolle actie van Heleen, met reacties op radio, tv en in de kranten die alle verwachtingen ver overstegen. Vandaag beantwoord - de de staatssecretaris een aantal uitstekende vragen over dit onderwerp van Agnes Kant van de SP. Over de ant - woor den beschik ik momenteel nog niet. Wel ben ik gis- teren telefonisch door een medewerker van de staatssecretaris benaderd die haar antwoorden aan het voorbereiden was.
Een persbericht van ondergetekende samen met het hoofd van de AVG-opleiding bleef onopgemerkt, daarom vandaag maar een reactie op het stukje van Hans Gimbel op de discussiepagina van De Volkskrant geschreven en verstuurd. Zonder veel hoop overigens dat die krant er wat mee doet (zelden enkele dagen achtereen bijdragen over hetzelfde onderwerp). Ook nog een contact gehad met een redactiemedewerker van Markant van de VGN, die in het juninummer aandacht aan dit onderwerp wil besteden. Zie geen kans meer om nog een opinierend artikel te maken (moet nog een presentatie voor het MAMH-congres in Debrecen voorbereiden), misschien iets voor onze secretaris (06-nummer doorgegeven, sorry Frans). Tussentijds 20 hechtingen aangebracht op de bovenarm van een mevrouw met een borderline persoon- lijkheidsstoornis, waarvan zij er 2 uur later al weer 5 had uitgetrokken, en van 10 personen met een type II dia-
betes mellitus de medicatie bijgesteld. En dan nog elk kwartiertje tussendoor gebruiken om de meer dan 70 e- mailtjes op de werkcomputer te verwerken.
Is dit eigenlijk leuk. Ja, dit is leuk. Het gaat verschrikkelijk langzaam, met soms paradoxaal lijkende bewegingen en soms twee stappen voorwaarts en een stap terug. Er zijn zoveel partijen die bij bepaalde besluitvorming zijn betrokken (m.b.t. het tarief bijvoorbeeld: VWS met min- stens twee afdelingen, het College Van Zorgverzekeraars, Zorgverzekeraars Nederland, Vereniging Gehandicapten - zorg Nederland, College Tarieven Gezondheidszorg), dat je voortdurend op alle borden moet kijken hoe de stukken staan. Vaak moet je daartoe eerst het bord zoeken, de speler wekken of zelf maar weer een zet doen. En toch, beetje voor beetje, zit er beweging in, stapje voor stapje komen we vooruit. Dat maakt het ook meteen spannend.
Er zijn nog heel veel zaken onduidelijk met betrekking tot de ontwikkeling van het persoonsgebonden en het per- soonsvolgend budget, de nieuwe vraaggestuurde bekos - tigings systematiek en de consequenties die dat weer zal hebben op de vraag naar de AVG. Dat maakt het weer zo belangrijk om de zorg over kwaliteit van de gezondheids - zorg voor mensen met een verstandelijke handicap zo breed uit te meten. Ik heb de stellige overtuiging dat het draagvlak voor ons streven nu sterk aan het uitbreiden is.
Daarom collega’s die het soms even niet zien zitten, die er af en toe over denken om iets anders te gaan doen, die soms last hebben van managers die onwetendheid aan eigenwijsheid paren, kop op, of zoals Godfried Bomans in één van zijn korte verhalen, ik meen ‘de jeugdher- bergvader’ schreef: kop hieps.
Frans Scholte
BESTUURSMEDEDELINGEN
Vergaderdata 2002
Overleg met regiovertegenwoordigers en werkgroepen: 21 juni en 20 september
Najaarsledenvergadering: 29 november
“Medische zorg voor gehandicapten schiet tekort”
De afgelopen maanden was de medische zorg voor ver- standelijke gehandicapte mensen prominent aanwezig in de media. Aanleiding waren de stevige conclusies uit de achter- grondstudie die Heleen Evenhuis verrichtte voor de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg. De zorgen die ze uitte in een interview in de Volkskrant riepen veel reacties op. Dit viel samen met een themamaand over gehandicapten van de RVU. Veel leden zijn vervolgens benaderd door hun directie, door oudervertegenwoordigers en pers om te rea- geren. Ook het bestuur heeft de gelegenheid aangegrepen om informatie over het vak te geven, de belemmeringen te benoemen waarmee we bij de uitoefening steeds meer te maken krijgen en suggesties voor verbete ring te doen.
Internationaal
Begin Juni vond in Debreccen ( Hongarije) het jaarlijkse con- gres van de MAMH plaats. Vanuit het bestuur woonde Frans Scholte de bijeenkomst bij. Hij en diverse andere Nederlandse collega’s leverden bijdragen. Tijdens de bestuurs vergadering van de MAMH stond de toekomst van deze organisatie op de agenda. Welke doelen moeten we nastreven? Hoe ligt de relatie met de IASSID? Besloten is dat de MAMH als Europese organisatie van vg-artsen zich primair zal richten op politieke beïnvloeding en belangenbe- hartiging: In heel Europa zal elke verstandelijk gehandicapte toegang dienen te hebben tot gespecialiseerde medische zorg. De volgende MAMH conferentie vindt volgend jaar in Rotterdam plaats bij de afsluiting van de eerste AVG-spe- cialisatie.
In Debreccen is Sylvia Carpenter Richard Newton als voorzitter van de MAMH opgevolgd. Frans Scholte is gekozen in het dagelijks bestuur.
Stafmedewerker
Het aantal activiteiten waarmee de NVAZ zich bezighoud is de laatste jaren sterk toegenomen. Het is in feite teveel voor een vrijwilligersbestuur. Afgelopen jaren zijn de mogelijkhe- den verkent om een stafmedewerker in deeltijd in dienst te nemen. Dit stuitte af op de financiële consequenties, maar vooral ook op het probleem om iemand te vinden die deze functie naar behoren zou kunnen vervullen.
Dat is nu wel gelukt. Marijke Meijer is genegen om naast haar functie als hoofd AVG-opleiding onbezoldigd als staf - medewerker ten het bestuur te ondersteunen. Ze be reidt
notities voor (zoals het meerjarenbeleidsplan), legt con- tacten en signaleert belangrijke ontwikkelingen.
We zijn daar heel blij mee
Tariefstelling
Een bizar feuilleton langzamerhand. Maar er is nu toch een goede kans dat het tot een goed einde komt. Op 23 mei vond bij het CTG een technisch overleg plaats, waaraan alle belangrijke partijen deelnamen. Naast het CTG waren VWS, ZN, CZV, VGN en de NVAZ vertegenwoordigd. Iedereen was overtuigd van de noodzaak om tot een tarief te komen.
Overeenstemming werd bereikt over de manier waarop dat geregeld kan worden. Een (verkorte) LCIG-indicatie en de paraplu van een ANWZ-instelling is op dit moment noodza- kelijk. Tenzij er nieuwe (politieke) problemen optreden zal de regeling per 1 juli rond zijn. Zo gauw een en ander geregeld is volgt hierover verdere informatie
Samenwerking huisarts – AVG
In tegenstelling tot het bericht in het vorige TVAZ lijkt het er op het moment op dat bestuurlijk overleg tussen LHV en NVAZ op korte termijn tenslotte toch zal plaatsvinden.
Daarnaast is het van belang op lokaal niveau te zoeken naar werkbare en verantwoorde samenwerkingsvormen. De noti- tie ”Het nieuwe specialisme AVG, wat kan de huisarts ermee” kan hierbij een hulp zijn. Deze is te vinden op de website www.nvaz.nl en mogelijk in dit TVAZ.
Nogmaals het verzoek om locale regelingen en de ervarin- gen daarmee aan het bestuur te laten weten.
Commissiewerkzaamheden
De PR-commissie heeft twee brochures gemaakt om andere artsen, SPD’en en cliënten te informeren over de werkzaam - heden van de AVG. Deze zullen zeer binnenkort op ruime schaal verspreid worden. De tekst is ook te vinden op de website.
NVAZ wordt NVAVG
De voorbereidingen voor de statutenwijziging zijn gestart.
Voor het nieuwe logo plus huisstijl is een prijsvraag uit- geschreven. Zie hiervoor elders in dit TVAZ.
Wat is het meervoud van AVG? Na rijp beraad heeft het bestuur besloten tot AVG’s. Taalkundig wat wonderlijk, maar analoog met haio’s e.d. De herkenbaarheid van de letter- combinatie en de soepelheid waarmee die ook meervoudig over de tong kan rollen wordt hiermee gediend.
Frans Ewals, secretaris.
Op het lustrumsymposium van de NVAZ in 2001 te Zeist is bijzondere aandacht aan de samenwerking tussen AVG en diverse specialisten besteed. Naar aanleiding van de voor- dracht gehouden op 21-04-01 zullen in dit artikel nut en opzet van klinisch-genetisch onderzoek in de zorg voor ver- standelijk gehandicapten worden besproken. In het bijzon- der zullen de samenwerking en de taakverdeling bij dit onderzoek tussen AVG en klinisch geneticus worden belicht.
Waarom klinisch-genetisch onderzoek?
Klinisch-genetisch onderzoek is er op gericht een diagnose met betrekking tot de oorzaak van een verstandelijke han - dicap te stellen. De reden dat de klinisch geneticus bij deze taak een centrale rol heeft is dat bij het ontstaan van een verstandelijke handicap genetische factoren vaak een belangrijke rol spelen. Een in 1997 gepubliceerd overzicht van eerder verrichte grootschalige studies naar de oorzaak van een verstandelijke handicap laat zien dat bij 40-60% van de patiënten een al dan niet erfelijke oorzaak kan worden aangetoond (zie tabel 1). Chromosoomafwijkingen staan hierbij op plaats 1 gevolgd door monogene aandoeningen, syndromen en afwijkingen van het centrale zenuwstelsel die eveneens vaak genetisch bepaald zijn. In verband met een verschil in onderzoekspopulaties, onderzoeksstrategieën en -mogelijkheden zijn de geïncludeerde studies echter deels moeilijk te vergelijken en lopen de cijfers in de genoemde tabel dus deels ver uiteen. Bovendien zijn er verschillen in de definitie van ‘diagnose’ (Alleen zekere of ook waarschijn- lijke diagnosen? Alleen causale of ook beschrijvende diag- nosen? Moet het verband tussen de handicap en de gevonden afwijking zeker zijn?).
Opmerkelijk is dat ook bij zorgvuldig onderzoek lang niet alti- jd een diagnose kan worden gesteld. De introductie van nieuwe technieken bij chromosoomonderzoek gedurende de afgelopen 10 jaar, het ophelderen van de moleculair- genetische achtergrond van een snel groeiend aantal genetische aandoeningen en de vooruitgang van bio-
chemisch onderzoek zullen naar verwachting echter niet zonder effect blijven. In veel gevallen kan inmiddels een kli - nische diagnose door laboratoriumonderzoek worden bevestigd (bijvoorbeeld Rett syndroom). Soms is op basis van nieuwe inzichten uit de literatuur of uit laboratorium - onderzoek ook een correctie van een eerder gestelde diag- nose aan de orde. Een belangrijke taak van de klinisch geneticus is daarom de revisie van eerder verricht onder- zoek en een work-up van ongediagnosticeerde gevallen van verstandelijke handicap in het licht van de nieuwe tech- nieken.
Een aantoonbare (genetische) oorzaak is bij een matige en ernstige verstandelijke handicap waarschijnlijker dan bij een lichte verstandelijke handicap. Tevens is de kans op een diagnose groter als de patiënt op jonge leeftijd ter evaluatie van de retardatie wordt gezien. De aanwezigheid van dys- morfe kenmerken en minor anomalies maakt een geneti - sche oorzaak eveneens aannemelijker, bij (grote) aan ge boren afwijkingen is dit minder duidelijk. Bij ernstige gedragsproblemen zoals automutilatie, waarbij er meestal een nadrukkelijke vraag naar de oorzaak is, ligt een geneti - sche oorzaak echter vaak minder voor de hand. Ook cere- bral palsy, gedefiniëerd als een niet-progressieve neurologische stoornis met abnormale houding en/of beweging en de associatie van mentale retardatie met een psychiatrisch beeld zonder dysmorfe kenmerken, heeft min- der vaak een genetische oorzaak. Kennis van de genoemde factoren leidt tot een reële inschatting van de kans op een diagnose; uiteraard betekent een kleinere kans op het stellen van een diagnose niet dat er geen indicatie voor onderzoek bestaat.
Belangrijker dan het precieze aantal gestelde diagnosen lijkt ons de centrale vraag naar het nut van onderzoek.
Genetische aandoeningen zijn (vooralsnog) ongeneeslijk - waarom dan onderzoek naar een mogelijk erfelijke oorzaak?
Op basis van de resultaten van klinisch-genetisch onder- zoek kan een antwoord op de belangrijkste vragen van ou - ders en andere familieleden worden gegeven. Als de vraag
‘Wat heeft mijn kind?’ kan worden beantwoord, wordt over het algemeen een belastende onzekerheid weggenomen.
Een naam aan iets kunnen geven betekent grip op iets hebben. Dit is trouwens ook het geval bij een beschrijvende diagnose of een puur klinische diagnose die niet door een test bevestigd kan worden. Als een causale diagnose kan worden gesteld is er een antwoord op de vraag ‘Waarom is het gebeurd?’. Bij veel aandoeningen kan een uitspraak over comorbiditeit en mogelijke complicaties worden gedaan en een controleschema worden opgesteld. Kennis over het gedragsfenotype, de zwakke en sterke kanten in de ontwik- keling bij een specifieke aandoening, maakt een optima - lisatie van de begeleiding mogelijk. Voorlichting van hulpverleners over de verschillende aspecten is hierbij een
ARTIKELEN
KLINISCH-GENETISCH ONDERZOEK: SAMENWERKING TUSSEN AVG EN KLINISCH GENETICUS
Mw U. Moog
1en S. Dijkstra
2Tabel 1: Oorzaken van mentale retardatie (uit: Curry et al, Am J Med Genet 1997)
Chromosoomafwijkingen 4 - 28 %
Herkenbare syndromen 3 - 7 %
Bekende monogene aandoeningen 3 - 9 % Structurele afwijkingen van centrale zenuwstelsel 7 - 17 % Complicaties van prematuriteit 2 - 10 % Omgevingsbepaalde / teratogene oorzaken 5 - 13 % /Familiaire/ mentale retardatie 3 - 12 % Nieuwe, unieke, monogene aandoeningen 1 - 5 % Metabole / endocriene oorzaken 1 - 5 %
Onbekend 30 - 50 %
belang rijke taak van de klinisch geneticus. Alles bij elkaar kan de zorg worden geoptimaliseerd en is er antwoord op de vraag ‘Wat betekent het voor mijn kind?’. De ouders zijn in staat om contact met andere families met een kind met dezelfde aandoening op te nemen om ervaringen uit te wis- selen. Een belangrijke rol speelt hierbij de VSOP met de aangesloten ouder- en patiëntenverenigingen. Tenslotte kan de vraag ‘Kan het zich in de familie herhalen?’ worden benaderd en kunnen de erfelijkheidsaspecten worden besproken.
Het nut van klinisch-genetisch onderzoek lijkt zo evident dat het recht van ieder verstandelijk gehandicapte op onderzoek naar de oorzaak van zijn handicap nadrukkelijk moet wor- den onderstreept.
Wat houdt klinisch-genetisch onderzoek in?
Klinisch-genetisch onderzoek bestaat (meestal) uit drie onderdelen (zie kader 1). Het medisch dossier in de instel - ling bevat idealiter een synopsis van voorgeschiedenis, diagnosen en eerder verrichte onderzoeken. Een gesprek met de familie (ouders of andere nabije familieleden) en/of persoonlijke begeleid(st)er is essentiëel om de voorge - schiedenis (zwangerschap, perinatale periode, vroegkinder- lijke ontwikkeling, beloop van de handicap) verder in kaart te brengen. De familie wordt gevraagd baby- en kinderfoto’s mee te brengen omdat sommige aandoeningen op de kinderleeftijd beter herkenbaar zijn, secundaire deformatie van primaire dysmorfie onderscheiden kan worden en omdat foto’s aanknopingspunten voor het ontstaan van bijvoorbeeld een microcefalie kunnen geven. De fami- lieanamnese en stamboom leveren aanknopingspunten voor een eventuele erfelijke achtergrond en het overerv- ingspatroon (Aanwijzingen voor X-gebonden mentale retar- datie? Een autosomaal recessieve aandoening? Een chromosomale oorzaak?). Bij het intakegesprek dienen verder afspraken gemaakt te worden voor welke onder- zoeken toestemming wordt verleend en hoe de berichtgev- ing dient te gebeuren.
Als tweede stap volgt geprotocolleerd lichamelijk onderzoek (inspectie, opmeten van diverse kenmerken, palpatie, observatie) met bijzondere aandacht voor minor anomalies en dysmorfie. Opgemeten kenmerken zoals schedelomtrek, afstand van de binnenhoeken van de ogen (inner canthal distance, ICD) of oorlengte worden met behulp van tabellen geobjectiveerd. Observatie van houding, mimiek en gedrag heeft in verband met het bestaan van syndroomgebonden gedragsfenotypen een aparte betekenis. Dia’s worden gemaakt voor documentatie van verschijnselen en beloop en voor intercollegiaal overleg.
Aanvullend laboratoriumonderzoek weerspiegelt de mogelijke oorzaken van mentale retardatie. Chromo - soomonderzoek is bij iedere persoon met onbegrepen men- tale retardatie geïndiceerd. Omdat de afgelopen 10 à 20 jaar nieuwe technieken beschikbaar kwamen (high resolution banding, Fluorescente In Situ Hybridisatie (FISH), microdis- sectie, subtelomeer onderzoek) is revisie of aanvulling van eerder verricht onderzoek vaak aan de orde. Met DNA- onderzoek kunnen steeds meer monogene aandoeningen worden aangetoond of bevestigd. DNA-onderzoek naar fragiele X syndroom wordt in verband met de variabele pre- sentatie, het relatief frequente voorkomen en het X-gebon- den overervingspatroon vaak aangevraagd. Metabool onderzoek wordt op indicatie verricht. Bij sommige patiënten is tevens onderzoek door een andere specialist nodig zoals:
neurologisch onderzoek eventueel aangevuld met een MRI- of CT-scan van de hersenen bij neurologische symptomen en/of micro- /macrocefalie, oogonderzoek bij verdenking op neurodegeneratieve- of metabole aandoeningen, dermatol- ogisch onderzoek bij verdenking op een fakomatose.
Taakverdeling
Taken van de AVG
De AVG dient in de eerste plaats in kaart te brengen bij wie ooit klinisch-genetisch onderzoek heeft plaatsgevonden en hoe recent de gegevens zijn. Opname van een nieuwe bewoner lijkt een uitstekend moment om hiernaar te kijken, maar uiteindelijk zal dossieronderzoek van de hele populatie noodzakelijk zijn om lacunes op te sporen.
We hopen in bovenstaand betoog duidelijk gemaakt te hebben dat betrokkenheid van de familie bij het onderzoek belangrijk is. De AVG is hierbij een link tussen de familie respectievelijk begeleiders en de klinisch geneticus. Bij hem/haar ligt de taak om klinisch-genetisch onderzoek aan ouders/familie/begeleiders voor te stellen en een eerste uit- leg te geven over inhoud en nut van het onderzoek. Naar wij ervaren hebben kan het aanbieden van een telefonisch spreekuur met de betrokken klinisch geneticus hierbij hulp bieden.
De AVG dient het spreekuur met de klinisch geneticus voor te bereiden en het dossier van de patiënt door te lichten.
Door de geneticus wordt vaak een samenvatting gevraagd van voorgeschiedenis en eerder verricht onderzoek met speciale aandacht voor de in kader 2 genoemde punten (zie volgende pagina). De medewerking van het medisch secre- tariaat bij de organisatie van afspraken, bloedafname en administratie is in onze ervaring onmisbaar. Als verwijzing naar andere specialisten aan de orde is, moet dit via de AVG gebeuren die er tevens voor zorg moet dragen dat de klin- isch geneticus van de resultaten op de hoogte gesteld wordt. In het natraject zal de AVG de eventueel veranderde zorgvraag na het stellen van een diagnose coördineren.
(bijvoorbeeld Healthwatch) Kader 1:
Klinisch-genetisch onderzoek omvat
• In kaart brengen voorgeschiedenis - medisch dossier
- gesprek familie/begeleid(st)er - kinderfoto’s
• Lichamelijk onderzoek, speciale aandacht voor - maten
- dysmorfie - gedrag
• Aanvullend onderzoek - chromosoomonderzoek - DNA-onderzoek - metabool onderzoek
• Zonodig consult vanuit andere disciplines
- neurologisch onderzoek, CT- MRI-scan hersenen - oogheelkundig onderzoek
- psychiatrisch onderzoek
- dermatologisch onderzoek
Taken van de klinisch geneticus
Naast het verrichten van het onderzoek op zich heeft de klin- isch geneticus een centrale rol in de coördinatie van lichamelijk en aanvullend onderzoek. Een plan van aanpak dat het onderzoek voor de patiënt zo min mogelijk ingrijpend maakt, is in het belang van de patiënt. Het verdient aan- beveling aan het einde van een spreekuur een samenvatting te maken met duidelijke afspraken. De klinisch geneticus moet verder zorgdragen voor rapportages naar de familie en de AVG.
Gezamenlijke taken
De AVG en de klinisch geneticus delen de taak van coördi- natie van het hele onderzoek; het werk van de AVG is met name op het voorbereidend traject en het eventuele natra- ject gericht terwijl de klinisch geneticus zijn/haar aandacht in het bijzonder op het centrale stuk van lichamelijk- en aan- vullend onderzoek vestigt.
Beiden zouden samen af en toe eerder verricht onderzoek moeten reviseren.
Conclusie
Onze conclusie is dat klinisch-genetisch onderzoek, gericht op de oorzaak van een verstandelijke handicap, voor de patiënt zelf, de familie en begeleiders van groot belang kan zijn. Iedere verstandelijk gehandicapte heeft daarom recht op dergelijk onderzoek. Idealiter wordt klinisch genetisch onderzoek bij opname in een instelling aangeboden als het
niet eerder verricht is. Het onderzoek is over het algemeen niet ingrijpend maar kan wel langdurig zijn en vereist een goede coördinatie en duidelijke afspraken.
Mw. dr. U. Moog, klinisch geneticus S. Dijkstra, AVG
Correspondentieadres:
Mw. dr. U. Moog, klinisch geneticus
Afdeling Klinische Genetica AZM Postbus 1475, 6201 BL Maastricht tel. 043-3875855, fax 043-3875800 e-mail: ute.moog@gen.unimaas.nl
1
Afdeling Klinische Genetica, academisch ziekenhuis Maastricht, Maastricht
2
Instituut voor verstandelijk gehandicapten Op de Bies, Landgraaf
Literatuur
1. Cassidy SB, Allanson JE. Management of common genetic syndromes. J.
Wiley, 2001.
2. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy S, Cunniff C, Graham JM Jr, Jones MC, Kaback MM, Moeschler J, Schaefer GB, Schwartz S, Tarleton J, Opitz J. Evaluation of mental retardation: rec- ommendations of a consensus conference. Am J Med Genet 1997;72:468-77.
3. MacLennan A. A template for defining a causal relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement.
BMJ 1999;319:1054-9.
4. Schrander-Stumpel CTRM, Curfs LMG, de Nijs Bik H de. Klinische genet- ica (6): mentale-retardatiesyndromen en gedragsprofielen. Patient Care 2000 augustus;43-8.
5. Schrojenstein Lantman-de Valk HMJ van. Health problems in people with intellectual disability. Proefschrift. Universiteit Maastricht, 1998.
6. Van Buggenhout GJCM. A systematic genetic-etiological survey in a Dutch population of institutionalised mentally retarded patients.
Proefschrift. Universiteit Nijmegen, 2001.
7. Vries LBA de, Ouweland AMW van den, Mohkamsing S, Sandkuijl LA, Oostra BA, Niermeijer MF. Een grootschalig diagnostisch programma voor het fragiele-X-syndroom onder verstandelijk gehandicapten. I. Een epi- demiologisch onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1666-71.
8. Vries LBA de, Duivenvoorden HJ, Tibben A, Niermeijer MF. Een grootschalig diagnostisch programma voor het fragiele-X-syndroom onder verstandelijk gehandicapten. II. Implicaties voor ouders en familie. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1672-5.
9. Wilson GN, Cooley WC. Preventive management of children with con- genital anomalies and syndromes. Cambridge: University Press, 2000.
Kader 2:
Synopsis
• Perinatologische periode?
• Begin retardatie? Niveau?
• Aangeboren afwijkingen? Comorbiditeit?
• Neurologische problemen/evaluatie?
• CT- of MRI scan verricht?
• Oogheelkundig onderzoek verricht?
• Chromosoomonderzoek verricht?
• Ander genetisch onderzoek?
Inleiding
De ziekte van Sanfilippo behoort tot de "mucopolysacchari- dosen" (MPS). Hierbij ontbreekt één van de enzymen die nodig zijn om mucopolysacchariden, bestanddelen van steun weefsels zoals kraakbeen, af te breken. Hierdoor stapelt mucopolysaccharide in de lysosomen van de cel.
Bij MPS III, de ziekte van Sanfilippo, wordt het muco poly - saccharide "heparansulfaat" gestapeld. Er zijn 4 subtypes, A,B,C en D, afhankelijk van het enzym uit de afbraakketen van heparansulfaat dat deficiënt is.
Bij de ziekte van Sanfilippo vindt stapeling vooral in de hersenen plaats, hierdoor gaan patiënten vanaf de kleuter - tijd dementeren. Stapeling in andere organen komt wel voor, maar staat minder op de voorgrond.
Op 's Heeren Loo Veluwse Alliantie lokatie Apeldoorn (voorheen Groot Schuylenburg) en een voorziening van de Sichting Philadelphia Zorg wonen vijf patiënten met Sanfilippo. Hun leeftijd was en is hoger dan volgens de lite - ratuur te verwachten was.
In dit artikel oriënteren we ons op mogelijk medische conse- quenties van deze hogere leeftijd.
Leeftijdsverwachting
Voor de ziekte van Sanfilippo wordt een levensverwachting aangegeven tussen 10 en 20 jaar
1.
Van de Kamp (2) beschrijft in 1981 73 patiënten met de ziek- te van Sanfilippo, type A, B en C. Zie voor de leeftijden tabel 1. Van de patiënten met type B waren vier patiënten ouder dan 30 jaar. Ondanks de (door lage prevalentie van het ziektebeeld) relatief kleine groep patiënten van van de Kamp lijkt een verschil in ernst te zijn tussen de verschil- lende subtypes.
A. Meesters beschreef in 1986 12 Sanfilippo patiënten die op de Heijgraeff woonden (gedeeltelijk opgenomen in het onderzoek van van de Kamp). Van deze 12 patiënten zijn er vier ouder dan 25 jaar, de oudste is 29 jaar
3.
Thans, vijftien jaar later, zijn alle patiënten uit het cohort van collega Meesters, overleden. De oudste was bij overlijden net in de veertig
4.
Recent verscheen in dit tijdschrift een melding over twee zusters met Sanfilippo type C, respectievelijk 43 en 49 jaar oud
5.
Collega artsen van andere voorzieningen van de Stichting 's Heeren Loo Zorg en van de Stichting Philadelphia Zorg beschrijven hun volwassen Sanfilippo patiënten als diep dement. De meest genoemde gezondheidsproblemen zijn slikproblemen en luchtwegproblemen zoals infecties en bemoeilijkte ademhaling, mogelijk ten gevolge van aspiratie.
OUDERE PATIENTEN MET DE ZIEKTE VAN SAN FILIPPO: COMPLICATIES NOG WEINIG BEKEND
J. de Geest, L. Cozijnsen, C.E. Essed, B.P.M. van Nesselrooij
Summary
We describe five patients with Sanfilippo's disease. All grew older than 30 years of age, three of them even older than 40. Moreover, colleagues from other institu- tions also report patients getting older than described in literature so far. Increasing life expectancy of patients with storage disease brings a risk of new complications.
We diagnosed one patient having an obstruction of the left ventricular outflow tract of the heart. This complica- tion in Sanfilippo's disease has never been described before.
Disorders of swallowing and pulmonary infections seem to be frequent. We suspect disorders of gastro-intestin- al motility as a consequence of storage in the nervous tissue of the intestine.
Further research is needed concerning complications in Sanfilippo's disease at advanced age.
Tabel 1: Leeftijden en leeftijden bij overlijden van de patiënten zoals beschreven bij van de Kamp
2en Meesters
3Patiënten in het onderzoek
door van de Kamp 1981 Type A Type B Type C Totaal*
Aantal in leven 26 18 11 55
Leeftijden 5-26 7-43 15-28 5-43
Gemiddelde leeftijd 14,5 25,5 21 18,5
Aantal overleden 10 5 3 18
Leeftijden bij overlijden 6-25 14-25 11-25 6-25 Gemiddelde leeftijd bij overlijden 13 19 19 15,5
Patiënten in de scriptie
van A.Meesters Type A Type B Type C Totaal
Aantal in leven in 1986 6 1 2 9
Leeftijden in 1986 7 - 29 16 27-29 7-29
Gemiddelde leeftijd in 1986 18 16 28 20
Overleden voor 1986 1 2 - 3
Leeftijd bij overlijden 21 13 - 13-21
Gemiddelde leeftijd bij overlijden 21 13 - 16
* De gemiddelde leeftijden van de totale groep zijn door de auteur berekend.
Tabel 2: Leeftijden van patiënten met de ziekte van Sanfilippo zoals gevonden bij eigen patiënten en die van collegae.
2001 Eigen patiënten Informatie Totaal
(allen type A) collega’s
Aantal in leven 2 5 7
Leeftijden 35 en 49 jaar 14-47 jaar 14-49 jaar Gemiddelde leeftijd 42 jaar 25 jaar 30 jaar
Aantal overleden 3 12 15
Leeftijd bij overlijden 34-52 jaar 12-48 jaar 12-52 jaar Gemiddelde leeftijd bij overlijden 46 jaar 28 jaar 34 jaar
Totaal 5 17 22
Ouder dan 40 jaar geworden 3 4 7
Casuistiek, eigen patiënten, allen hebben Sanfilippo syndroom type A
Patiënt A is 35 jaar oud. Hij is diep dement en rolstoel - afhankelijk. Hij heeft enkele jaren geleden logopedie gehad wegens slikklachten. Hij gebruikt psychofarmaca, omdat hij soms erg onrustig is en dan schreeuwt. Hij is moeilijk te ver- zorgen door de vele onwillekeurige bewegingen van de armen en benen.
Patiënt B is 49 jaar oud. Hij is een broer van patiënte C en patiënte D. Patiënt is diep dement en rolstoelafhankelijk. In het verleden heeft hij tijdelijk een PEG gehad. Hij kreeg ten gevolge van slikproblemen te weinig vocht binnen. De laat- ste jaren is dit geen probleem meer. Patiënt wordt vaak
"apart gezet" als hij veel schreeuwt.
Patiënte C is in 1997 overleden op de leeftijd van 34 jaar. De laatste jaren van haar leven was zij dement en rolstoel - afhankelijk en vertoonde zij aanvallen van onrust, deze zijn geduid als darmkrampen. Obductie werd niet toegestaan.
Patiënte D is in 2001 overleden op de leeftijd van 52 jaar. De laatste jaren van haar leven was ook zij diep dement en rol- stoelafhankelijk. Ze heeft ze logopedie gehad wegens slik- stoornissen. In 1997 waren repolarisatiestoornissen te zien op het ECG; echocardiografie toonde geen afwijkingen. In de laatste weken was sprake van atriumfibrilleren. Obductie werd niet toegestaan.
Patiënte E is in 1997 overleden op de leeftijd van 51 jaar.
Patiënte was diep dement en rolstoelafhankelijk. Zij had perioden van bewegingsonrust en heftig zweten, klinisch passend bij buikkrampen. Zij werd de laatste jaren gevoed met een PEG-sonde in verband met toenemende slikproble- men.
Op 46 jarige leeftijd werd door middel van echo- en doppler - onderzoek een ernstige hartafwijking geconstateerd. De afbeeldingen hiervan hopen we binnenkort te publiceren in de rubriek Imaging van het Netherlands Heart Journal
6. Door verdikking van het interventriculaire septum was het uit- stroomkanaal van de linkerkamer vernauwd. Hierdoor werd tijdens de systole de bloeduitstroom ernstig belemmerd.
Na haar overlijden, vijf jaar later, is bij obductie aangetoond dat de hartafwijking was veroorzaakt door stapeling van heparansulfaat in het myocard en hiermee een rechtstreeks gevolg is van de metabole stoornis. Voor zover we konden nagaan is deze complicatie niet eerder beschreven. Wel zijn kinderen en jong volwassenen beschreven, bij wie met echografie een verdikt interventriculair septum is aange- toond
7-10.
Verder is bij de obductie ook in de overige delen van het myocard, in de mitraalklep, de lever, de milt en de nieren stapeling van heparansulfaat aangetroffen.
Opvallend is de stapeling die aangetroffen is in de ganglia, de zenuwtakjes en het glad spierweefsel van blaas en dar- men. Het is immers niet ondenkbaar dat dit motiliteitsstoor- nissen van de darm veroorzaakt. Dit zou goed kunnen passen bij het klinische beeld van darmkrampen.
Als doodsoorzaak is vastgesteld een subileus met een aspi- ratiepneumonie bij het gebruik van opiaten.
Conclusies
Enige voorzichtigheid is geboden bij het trekken van con- clusies als het gaat om een dergelijk kleine groep patiënten
en met name over de incidentie van de geschetste verwik- kelingen.
De volgende conclusies willen wij echter wel trekken:
1. Mensen met de ziekte van Sanfilippo kunnen ouder wor- den dan je op grond van de literatuur zou verwachten.
2. Onderzoek naar de ziekte van Sanfilippo kan bij oudere verstandelijk gehandicapten toch zinvol zijn. Dit dient overwogen te worden bij een patiënt die diep dement is en die een verdachte anamnese heeft (bijvoorbeeld als de patiënt als klein kind niet of minder gehandicapt was en in de jeugd nog kon lopen).
3. Slikklachten zijn een veel voorkomende complicatie bij oudere patiënten met de ziekte van Sanfilippo.
4. Afwijkingen van het myocard en van de slippen van de aorta- en de mitraalklep zijn beschreven bij kinderen met Sanfilippo. Het is aannemelijk dat de kans op deze com- plicaties toeneemt bij het vorderen van de leeftijd.
5. Stapeling van heparansulfaat kan onder meer plaatsvin- den in het harttussenschot. De hierdoor ontstane verdik - king kan op latere leeftijd vernauwing veroorzaken van het uitstroomkanaal van de linkerventrikel.
6. Mogelijk worden bij sommige oudere patiënten met het syndroom van Sanfilippo darmkrampen veroorzaakt door stapeling van heparansulfaat in het zenuwweefsel en het gladde spierweefsel van de darm.
7. Er is behoefte aan verder onderzoek naar de levensloop van oudere patiënten met de ziekte van Sanfilippo.
J. de Geest, arts
's Heeren Loo Veluwse Alliantie Postbus 27, 7300 AA Apeldoorn Tel. 055-3696169
E-mail Koos.de-Geest@GS.SHLZ.org
L. Cozijnsen, arts
Gelre ziekenhuizen Apeldoorn, afdeling cardiologie
dr C.E. Essed, arts
Gelre ziekenhuizen Apeldoorn, afdeling klinische pathologie
B.P.M van Nesselrooij, klinisch geneticus
Universitair Medisch Centrum Utrecht, Divisie Medische Genetica
Graag willen we de collegae W. Braam, R. Dekker, K. de Haan, A. Idzinga, J. den Ouden, L. Pouwels en F. Visser bedanken die in de zomer 2001 informatie over hun Sanfilippo patiënten verzamelden en met ons wilden delen.
Literatuur
1 Metabolic Disorders. In: Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and the neck, Oxford monograph on medical genetics. 3rd edi- tion. Oxford University Press; 1997, pp 117-23
2. Kamp JJP van de, Niermeijer MF, Von Figura K, Giesberts MAH. Genetic heterogeneity and clinical variability in the Sanfilippo syndrome (types A, B, and C). Clinical Genetics 1981; 20: 152-16
3. Meesters, A. Het Sanfilippo Syndroom. [scriptie] 1986 4. Kleinveld, persoonlijke mededeling, juli 2001
5. Manshande M. Het Sanfilippo syndroom type C bij twee zusters. TVAZ 2001; 19 (4)
6. Geest J de, Cozijnsen L, Essed CE, Nesselrooij BPM van. Imaging: Left ventricular outflow tract obstruction as a consequence of Sanfilippo's dis- ease, submitted
7. Gross DM, Williams JC, Caprioli C, Dominguez B, Howell RR.
Echocardiographic abnormalities in the Mucopolysaccharide Storage Diseases. Am J Card 1988;61:170-6
8. Nelson J, Shields MD, Mulholland HC. Cardiovascular Studies in the Mucopolysaccharidoses. J Med Genet 1990; 27: 94- 100
9. Ata J, Brigui M, Jerad T, Belkhiria N, Yacoub M. Harbi A, et al. L' atteinte cardiaque dans la mucopolysaccharidose. Ann Pédiatr (Paris) 1991; 38 (9): 614-7
10. Dangel JH: Cardiovascular changes in children with mucopolysaccharide
storage diseases and related disorders - clinical and echocardiographic
findings in 64 patients. Eur J Pediatrics; 1998, 157; 534 - 8
Inleiding.
Over het algemeen worden bij het plaatsen van een PEG weinig ernstige complicaties gezien. De meest voor - komende problemen bij een PEG-catheter zijn van onschuldige aard zoals lokale huidirritatie en ontstaan van wild vlees rondom de insteekopening. In de onderstaande casus wordt een ernstige complicatie bij het plaatsen van een PEG-catheter beschreven, namelijk een colonperfo- ratie, mogelijk in samenhang met de verstoorde anatomie (ernstige scoliose) van bewoonster. Hoewel zeldzaam is het toch goed zich er van bewust te zijn dat zich tijdens en na een plaatsing een aantal (ernstige) problemen kunnen voor- doen.
Grofweg worden zij in twee groepen verdeeld:
1. complicaties tijdens en vlak na de plaatsing:
- wondinfektie
- abcesvorming onder de insteekopening - colonperforatie
2. lange termijn complicaties:
- ontstaan van een gastrocolische fistel
- ‘burried bumper’; de cathetherpunt wordt in de maag volledig door slijmvlies “ingebakken”. Dit kan voorkomen worden door het regelmatig draaien van de catheter
- migratie van de catheter naar het duodenum en daar obstructie veroorzaken
- migratie naar slokdarm met risico van perforatie
Casus.
In het voorjaar van 2001 werd een op dat moment 40-jarige bewoonster met naar waarschijnlijkheid het syndroom van Rett in eindstadium (*) verwezen naar een internist in een naburig ziekenhuis voor het plaatsen van een Percutane Endoscopische Gastrostomie (PEG). De verwijzing was voorafgegaan door een langdurige periode van voedings - problemen, vaak in samenhang met gedragsonrust en lang- durig braken, die regelmatig leidde tot het plaatsen van een neus/maagsonde.
Deze bedlegerige bewoonster was bekend met epilepsie en een ernstige thoracolumbale scoliose (waardoor de linker bekkenkam hoog de buik in stak). In de voorgeschiedenis verder geen operaties of andere ernstige medische proble- men. Op het moment van verwijzing waren er geen intercur- rente ziektes en de chronische medikatie bestond uit:
carbamazepine 2 dd 400mg omeprazol 1 dd 40mg laxantia
In mei 2001 wordt tijdens een dagopname op de endo- scopisch gebruikelijke wijze een PEG-catheter geplaatst. Er is een goede ligging en er zijn verder geen problemen, ook worden er in slokdarm en maag geen afwijkingen ge - zien.Rondom de ingreep wordt nog twee maal Augmentin intraveneus toegediend. Op het einde van de dag wordt
bewoonster , na enige uren observatie op de dagverpleging, weer terug naar onze instelling ontslagen. De dagen hierna wordt de verzorging op de voorgeschreven wijze gedaan, de insteekopening ziet er “rustig” uit en ook de voeding via de PEG komt zonder problemen op gang.
Op 3 januari 2002 (dus ongeveer 7 maanden na het plaat- sen van de PEG) wordt er een visite aangevraagd voor bewoonster. Ze blijkt sinds 2-3 dagen niet lekker te zijn en te braken (gallig?). Er is subfebriele temperatuur, geen hoes - ten, regelmatige defeacatie, geen diarree, gisteren laatste ontlasting gehad.
Bij onderzoek wordt een matig zieke vrouw gezien; tempe - ratuur rectaal 38,2; RR: 130/80 mmHg; pols: 96/min regulair;
ACIDO-; KNO-gebied: g.d.a.; Aan hart en longen geen afwijkingen; Abdomen: wat ingevallen, soepel bij palpatie en bij auscultatie weinig, doch normaal-klinkende peristaltiek.
Differentiaal-diagnostisch werd gedacht aan een viraal infekt met braken (gastro-enteritis?) en er werd domperidon voor - geschreven: 3-4 dd 30mg supp..
Op 4 januari wordt opnieuw gebeld voor een visite. Bewoon - ster blijft ondanks de domperidon braken en lijkt ook wat zieker geworden. De groepsleiding is echter met name verontrust geraakt door de geur van het laatste braaksel, dat volgens hen naar faeces ruikt. In een kom is het braaksel opgevangen en ook mij “imponeert” het als waterige faeces.
Bewoonster had geen ontlasting meer gehad.
Bij onderzoek maakt bewoonster nu een duidelijk ziekere indruk dan de dag tevoren, temperatuur rectaal: 37,5 °C;
RR 100/70 mmHg; pols: 96/min reg; huidturgor enigzins ver- minderd; abdomen opnieuw soepel, wat ingevallen en een weinig normaal-klinkende peristaltiek.
Differentiaal-diagnostisch werd nu vanwege het faecaloide karakter van het braaksel allereerst gedacht aan een ileus ondanks de soepele wat ingevallen buik.
Besloten werd om bewoonster in te sturen naar het zieken- huis voor nader onderzoek.
In het ziekenhuis bleek bij lab.onderzoek sprake van een matige dehydratie en een verhoogde BSE (54 mm/h), x-tho- rax: geen afwijkingen, x-BOZ: veel lucht in de darmen en enkele vloeistofspiegels in de darmen.
Bewoonster werd opgenomen in het ziekenhuis met het beeld van een sub-ileus en dehydratie. Differentiaal-diag- nostisch wordt een gastro-enteritis of een chronische ern- stige obstipatie overwogen, danwel een obstructie in de darm. Er wordt gekozen voor een conservatief beleid; be - woon ster krijgt een maagsonde, een ruim infuus en wordt gelaxeerd met behulp van clysma’s. Aanvankelijk treedt er enige verbetering op, doch op 8 januari (vijfde opnamedag) is er een geleidelijke verslechtering van het beeld en wordt besloten tot een laparotomie.
Na het openen van de buik blijkt dat de PEG-catheter bij de inbrengprocedure het colon volledig (d.w.z. dubbel) geper- foreerd heeft , alvorens in de maag te komen. Er heeft zich
PECH BIJ EEN PEG
G. de Leijer, AVG
CASUISTIEK
door de langdurige lekkage van dikke darm-inhoud langs de beide perforaties een grote hoeveelheid infiltraat gevormd in de buikholte die tot de ileus heeft geleid.
Bij de operatie wordt een grote hoeveelheid infiltraat verwi- jderd, een fors gedeelte van het colon gereseceerd en een colostoma aangelegd. Verder wordt de PEG-sonde verwi- jderd en de maagwand ter plekke van de insteekopening chirurgisch gesloten.
Het post-operatieve beloop is aanvankelijk voorspoedig, doch op 21 januari (enkele dagen voor de geplande ontslag- datum) onstaat een platzbauch, waarbij het dunne darm pakket volledig a vue ligt. Met spoed wordt bewoonster op dezelfde dag opnieuw geopereerd, waarbij het lukt om de buikwand met o.a. een vicrylmat te sluiten. Ongeveer vijf dagen later wordt bewoonster in redelijke conditie ontslagen uit het ziekenhuis.
Na terugkomst uit het ziekenhuis wordt ter ondersteuning van de buikwand een speciaal buikcorset toegepast. In de weken daarna vindt geleidelijk verder herstel plaats.
Gert de Leijer, AVG Vizier Gennep.
(*) Syndroom van Rett.
Het syndroom van Rett is een aandoening die alleen bij meisjes voorkomt in ongeveer 1 per 10.000 geboortes en waarschijnlijk berust op een genmutatie op het X-chro- mosoom. Sindskort kan middels DNA-onderzoekde patho- gene mutatie aangetoond worden (in exon 3 van het MECP2-gen). Het syndroom heeft z’n naam te danken aan prof. Andreas Rett uit Wenen, die begin tachtiger jaren
observaties en gegevens over dit nog onbekende beeld verzamelde en hierover in 1983 voor het eerst publiceerde.
Karakteristiek bij dit syndroom is dat tot de leeftijd van 0,5 à 1,5 jaar de ontwikkeling bij deze meisjes normaal verloopt, waarna er een “knik” in de ontwikkeling optreedt. Allereerst vertraagt de psychomotore ontwikkeling waarna zich een degeneratief beeld ontwikkelt met een toenemende psy- chomotore retardatie. Het uiteindelijke beeld (dat een wisse- lende ernst kan hebben) bestaat bijna altijd uit een spastische tetraplegie, epilepsie, periodieke gedragsonrust autistiforme kenmerken.
Tot op heden lijken Rett-patienten niet op jeugdige leeftijd te overlijden. Er zijn een aantal vrouwen met een leeftijd van 40-50 jaar bekend. Met een toenemende leeftijd wordt het overigens ook moeilijker om een diagnose te stellen, omdat het ziektebeeld zijn specifieke karaker verliest en de gren- zen met andere mentale handicaps vervagen.
Algemeen wordt het syndroom in vier stadia ingedeeld (kort samengevat):
Stadium 1.
Begint tussen 6 en 18 maanden en duurt enkele maanden.
De psychomotore ontwikkeling vertraagt en komt tot stil- stand, er treden ongecontroleerde handbewegingen op Stadium 2.
Duurt eveneens enkele maanden.
Algemene regressie en plotseling verlies van vaardigheden;
spreken verdwijnt; verlies van fijnmotorische vaardigheden;
ontstaan van stereotype handbewegingen (handenwassen).
Stadium 3.
Vanaf peuterleeftijd tot schoolgaande jaren.
Er treedt een zekere stabilisatie op. Rompatatxie wordt duidelijker. Ontstaan epilepsie.
Stadium 4.
In het laatste stadium van de ziekte wordt de grove motoriek gaandeweg slechter. Er treedt spierzwakte op, scoliose, ver- magering en spasmen, die bijna altijd tot immobiliteit leidt.
POLYURIE NA STAKEN CARBAMAZEPINE
K. de Geest, F. Scholte, AVG’s
Inleiding
Carbamazepine heeft een anti-diuretisch hormoon (ADH) - achtig effect. Het bevordert daardoor de terugresorptie van water uit de distale tubuli van de nier.
Enerzijds is het middel daarom geregistreerd voor toepas - sing bij centrale diabetes insipidus en polyurie en bij poly- dipsie van neurohormonale oorsprong. Anderzijds zijn oedeem, hyponatriëmie en verminderde plasma- osmo- laliteit bijwerkingen van carbamazepine. (1)
Wij beschrijven een patiënte bij wie pas na het staken van carbamazepine een polyurie van neurohormonale oor- sprong aan het licht kwam.
Casus
De geboorte van patiënte wordt gecompliceerd door meco- niumaspiratie en asfyxie. De Apgarscore bedraagt 2 en haar
toestand is aanvankelijk dusdanig slecht dat met enige aarzeling begonnen wordt met reanimatie. Na enkele dagen treden epileptische aanvallen op. Patiënte krijst bovendien vaak op hoge toon, waardoor de verdenking op een beschadiging van de hypothalamus rijst.
In de loop der jaren is er sprake van zowel een motorische- (lichte spastische tetraplegie) als een mentale retardatie.
Op de leeftijd van 2,5 jaar wordt carbamazepine voorgeschreven wegens partiële epilepsie. Insulten doen zich daarna nog slechts zelden voor en de carbamazepine wordt jarenlang gehandhaafd.
Op 4-jarige leeftijd wordt patiënte wegens huiselijke
omstandigheden tijdelijk in een instelling voor kinderen met
een verstandelijke handicap opgenomen. Hier stelt men een
centrale hypothyreoïdie vast en wordt levothyroxine
voorgeschreven.
Op vijftienjarige leeftijd wordt tevens een centrale bijnier- schorsinsufficiëntie vastgesteld, die wordt gesubstitueerd met bijnierschorshormoon.
Als patiënte 19 jaar is, wordt gestart met oestrogeensubsti- tutie. Ze is erg klein gebleven en de puberteit is tot dat moment uitgebleven.
Op 21-jarige leeftijd wordt de diagnose bipolaire stem- mingsstoornis gesteld bij deze ernstig tot matig verstandelijk gehandicapte vrouw. Deze stoornis komt ook in de familie voor. Pogingen de stemming te stabiliseren door middel van aanpassing van de dosis carbamazepine en toevoeging van een lage dosis pipamperon (DipiperonR) in de hypomane fasen hebben geen effect. Een poging de stemming te sta- biliseren met lithium mislukt, daar patiënte haar pillen soms niet inneemt en moeilijk te prikken is.
De patiënte is inmiddels 23 jaar en er wordt besloten val- proaat aan de medicatie toe te voegen. De stemmingss- chommelingen zijn hierna een stuk minder uitgesproken.
Het jaar daarop wordt carbamazepine gestaakt, daar val- proaat ook anti-epileptisch werkt en carbamazepine bij deze patiënte kennelijk onvoldoende effect heeft op de stemming.
Na enkele weken wordt gesignaleerd dat patiënte erg veel urine produceert. Dit blijkt 5,0 liter per 24 uur te zijn.
Hierop wordt besloten carbamazepine weer in te voeren.
Met 200 mg carbamazepine per dag is de urinehoeveelheid 4,0 liter per etmaal, met 400 mg per dag 3,6 liter en met 600
mg per dag, de dosis die patiënte jarenlang geslikt had, is de hoeveelheid urine weer genormaliseerd tot 2,1 liter per et - maal.
Conclusie
De hypothalamusbeschadiging van patiënte heeft naast een aantal andere endocriene afwijkingen, ook een polyurie van neurohormonale oorsprong veroorzaakt. Deze werd, zonder dat ze bekend was, behandeld met carbamazepine en kwam pas aan het licht toen de carbamazepine gestaakt werd.
Patiënte gebruikt thans valproaat als stemmingsstabilisator, carbamazepine tegen de polyurie van neurohormonale oor- sprong en beide middelen als anti-epileptica.
Koos de Geest, Arts Verstandelijk Gehandicapten Frans Scholte, Arts Verstandelijk Gehandicapten
’s Heeren Loo Veluwse Alliantie (voorheen Groot Schuylenburg) De Voorwaarts 61, 7325 AA Apeldoorn
tel 055-3696169
Literatuur.
1. Loenen AC van., redactie. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen:
Commissie Farmaceutische Hulp; 2002. p. 145.
Introductie
Ondanks de vergaande ontwikkelingen op het gebied van etiologische diagnostiek, is bij 30-50% van de mensen met
een verstandelijke handicap de oorzaak (nog) niet bekend.
Vooral bij ouderen is onderzoek naar de etiologie van de verstandelijke handicap zelfs niet of lang geleden verricht.
Soms wordt deze vraag weer actueel, of omdat de medici nieuwe aanwijzingen hebben om te gaan zoeken (bijkomende aandoeningen, gedragsproblemen) of door vra- gen van familieleden. Herhaling van etiologisch en klinisch- genetisch onderzoek kan zinvol zijn omdat door het leven heen een bepaald klinisch beeld c.q. syndroom duidelijker kan worden, de technische aspecten van klinisch-genetisch laboratoriumonderzoek verbeterd zijn, maar ook omdat andere ogen andere zaken zien.
Bij onze patiënt kwam de vraag om opnieuw naar hem te kijken van de familie. We zijn tot een klinische diagnose gekomen en hebben deze door een juiste aansturing van het cytogenetisch laboratorium kunnen bevestigen.
Het Wolf-Hirschhorn syndroom (WHS) werd het eerst beschreven door Wolf et al in 1965 en Hirschhorn et al in 1965 en wordt gekenmerkt door groei- en mentale retar- datie, structurele congenitale afwijkingen zoals hartafwijkin- gen en faciale dysmorfie.
1,2De incidentie wordt geschat op 1 op 50.000; de man:vrouw ratio is 1:2.
3Deze incidentie lijkt onderschat te zijn door klinische onderdiagnostiek (het niet herkennen van het syndroom) en door cytogenetische
SYNDROOMBESCHRIJVINGEN
EEN 47-JARIGE MAN MET HET WOLF-HIRSCHHORN (4P-) SYNDROOM
Mw S. Duffels, J. Engelen, L.M.G. Curfs, mw C.Th.R.M. Schrander-Stumpel
Abstract
A 47 year old man, was recently diagnosed with the
Wolf-Hirschhorn syndrome. The diagnosis was based
on the clinical presentation with a specific phenotype
and developmental profile. Medical history and child-
hoodpictures were illustrative. Cytogenetic studies by
regular banding techniques and FISH confirmed the
clinical diagnosis. Wolf-Hirschhorn syndrome is charac-
terised by mental retardation, growth retardation and
facial dysmorphism. Cardiac defects, midline defects
and epilepsy are the main health problems during child-
hood. Developmental milestones can be achieved but
will be delayed. Little literature is available concerning
specific health problems in adults. Glaucoma,
esophageal reflux and hearing problems may be risk
factors, when not assessed during childhood.
onderdiagnostiek (deleties kunnen gemist worden in de standaard-karyotypering en kleinere deleties zijn niet bij microscopisch onderzoek te zien).
Patiëntbeschrijving
De indexpatiënt is geboren als eerste kind van niet-consan- guine ouders en heeft een jongere broer. Zijn moeder heeft tweemaal een miskraam gehad tussen de geboorte van de indexpatiënt en haar andere zoon. Tijdens de zwangerschap heeft zij waarschijnlijk een virusinfectie (hoornvliesontste - king) doorgemaakt tijdens de 4e of 5e maand. De bevalling verliep normaal en hij had een geboortegewicht van 2300 g (<P
3) (terwijl de gezonde broer bij zijn geboorte 4190 g woog). De eerste drie weken postpartum had hij gips tot aan de knieën in verband met een inversiestand van de voeten.
Zijn ontwikkeling verliep vanaf het begin vertraagd: lachen 6 weken, hoofd optillen en omrollen 1 jaar, zitten met steun 2 jaar, zelfstandig zitten 4 jaar, staan 5 jaar, lopen met steun 7 jaar, zelfstandig lopen 16 jaar. Figuur 1 toont de patiënt op de leeftijd van 5 jaar. Overdag is hij continent geworden (op 10- jarige leeftijd), ’s nachts niet. Hij heeft leren spreken met enkele verstaanbare woorden en kent enkele gebaren. Hij heeft geleerd om zelfstandig te drinken, zelfstandig eten lukt niet. Hij heft breath holding spells gehad. Tot zijn 17de jaar heeft hij epilepsie gehad met grand mal insulten en koorts - stuipen op 4- en 5-jarige leeftijd; de anti-epileptica zijn op zijn 29ste jaar gestopt. Hij is op z’n 26ste jaar geopereerd in verband met een bilaterale hernia inguinalis, waarbij rechts een atrofische testis is verwijderd. Bij een X-bekken in 1991 bleek er een geëndoroteerde rechter femur te zijn. Tot zijn 19de jaar heeft hij thuis gewoond, daarna is hij verhuisd naar een intramurale instelling en later naar een semimurale instelling.
Bij het lichamelijk onderzoek zagen we een vriendelijke man met een ernstige verstandelijke handicap. Hij is klein van gestalte, met relatief korte bovenarmen en bovenbenen;
lengte ongeveer 1.47 m (<P
3), schedelomtrek 53,2 cm (P
3).
Aan het gelaat vallen een hypertelorisme en een brede mond met volle lippen op (Figuur 2 en 3). Op het behaarde hoofd heeft hij 2 kruinen, bij nu grijzend haar. Aan de han- den heeft hij gebogen pinken en laag geïmplanteerde duimen. De huid heeft geen bijzondere kentekenen, behoudens een diepe plooi boven de bilnaad.
Zijn gedrag kenmerkt zich door een behoefte aan structuur, zich uitend in vaste rituelen, waarbij deze behoefte met de tijd wat is afgenomen. Zijn woordenschat is beperkt en hij praat repetitief in korte eenvoudige zinnen. Het contact is minimaal, hij weert lichamelijk contact af en wanneer mensen te dichtbij komen toont hij soms agressie tegenover deze personen door hen te krabben of haren te trekken. Hij heeft met name inslaapproblemen gehad; als kind sliep hij soms pas in om 04.30 uur. Tegenwoordig slaapt hij goed in, maar hij slaapt alleen in zittende positie.
Cytogenetisch onderzoek
Bij routine onderzoek van gebandeerde chromosomen is in 1989 een normaal 46,XY karyotype bepaald. In 1997 is el - ders Fluorescent In Situ Hybridisatie (FISH) onderzoek ver- richt naar het Angelman syndroom en het Williams syndroom; beide syndromen zijn niet aangetoond. Op gelei- de van het klinisch beeld van de patiënt is het chromo- somenonderzoek in 2002 herhaald. Bij dit zogenoemde high resolution onderzoek, waarbij minimaal 550 banden per
haploïde set chromosomen te onderscheiden zijn, is een deletie van het distale deel van de korte arm van een van de chromosomen 4 gezien (Figuur 4). Met FISH onderzoek, waarbij een tweetal probes is gebruikt die specifiek zijn voor chromosoomband 4p16, is de bevinding van het high reso- lution onderzoek dat er sprake was van een deletie van band 4p16 bevestigd. De patiënt heeft dus een 46,XY,del(4)(p16) karyotype. Het afwijkende chromosoom 4 kan de novo ontstaan zijn; een andere mogelijkheid is dat een van de ouders drager is geweest van een reciproke translocatie die ongebalanceerd is overgeërfd. Aangezien de ouders van de patiënt niet meer in leven zijn is bij zijn broer cytogenetisch onderzoek en FISH onderzoek verricht.
Bij hem werd een normaal 46,XY karyotype vastgesteld.
Nadere beschouwing van het syndroom
Wij beschrijven een man met een ernstige verstandelijke handicap, bij wie op de leeftijd van 47 jaar de diagnose Wolf- Hirschhorn syndroom is gesteld. Bij dit syndroom is er sprake van een terminale deletie op de korte arm van chro- mosoom 4 (4p16.3), welke submicroscopisch kan zijn. Er lijkt een relatie te zijn tussen de ernst van de congenitale afwijkingen en de grootte van de deletie, waarbij het typi - sche gezicht, de mentale retardatie en de groeiretardatie als minimaal fenotype kunnen worden genoemd.
4De congeni- tale hartafwijkingen, midline defecten (lip-verhemeltespleet, hypospadie) en nierafwijkingen worden alleen gezien bij deleties die microscopisch zichtbaar zijn. Het Pitt-Rogers- Danks syndroom, een beeld dat eerder als losse entiteit was beschreven, blijkt ook te berusten op een terminale 4p- deletie en lijkt een mildere expressievorm te zijn.
5De mini- male kritieke regio is 165 kb groot. In 10-15% van de gevallen is er sprake van een gebalanceerde translocatie bij een van beide ouders; bij de overige gevallen ontstaat de deletie de novo, meestal van het paternale chromosoom.
De kinderleeftijd
De faciale dysmorfie geeft het kind een gelaat dat lijkt op een ‘Griekse helm’, met een prominente glabella, brede neusrug en hypertelorisme. Tevens is er sprake van een dunne bovenlip, afhangende mondhoeken en eenvoudige oren zonder oorlel. In het verleden werd een mortaliteit van 35% tijdens de eerste 2 levensjaren genoemd, als gevolg van hartafwijkingen, aspiratiepneumonie, infecties en insul- ten. Tegenwoordig kan de diagnose beter gesteld worden, kunnen mildere kenmerken herkend worden en door de ver- beterde medische zorg blijkt het mortaliteitscijfer rond 20%
te liggen tijdens de eerste 2 levensjaren.
6Naast groeivertraging tijdens de zwangerschap en een laag geboortegewicht vallen tijdens de kindertijd met name voe - dingsproblemen en insulten (50%-100%) op.
3De voedings - problemen ontstaan als gevolg van een (lip-)verhemelte spleet (21-31%), de slechte coördinatie bij het slikken of een persisterende reflux. (7) De insulten beginnen meestal rond 9-10 maanden en worden tevens opgewekt door koorts.
Atypische absences komen bij 50% van de kinderen tussen het 1e en 5de levensjaar voor en bij 40% treedt ondanks adequate anti-epileptische therapie een status epilepticus op.
3Bij 11-55% van de totale groep is er sprake van een
hartafwijking, meestal een atrium- of ventrikelseptumdefect.
6Slechthorendheid is meestal conductief van aard als gevolg
van een chronische sereuze otitis media, maar /bij 25% is
deze sensoneuronaal. Bij 30% is sprake van een oogafwij -
king, variërend van defecten aan de iris of de n. opticus tot strabisme, cataract en glaucoom.
Verder worden nierafwijkingen (hypoplasie), skeletafwijkin- gen (klompvoetstand, kyfoscoliose, afwijkende stand aan tenen of vingers en een vertraagde botontwikkeling), afwijkingen aan het gebit (agenesie van elementen, ver- traagde tandontwikkeling en peg-shaped teeth) en afwijkin- gen aan de huid (cutis marmorata, droge huid, hemangiomen, sacrale dimpels) gezien.
De ontwikkeling is in de regel sterk vertraagd, waarbij met name opvalt dat kinderen nog laat mijlpalen kunnen bereiken, zoals continentie (13%) en lopen (bij 40%).
3De spraak- en taalontwikkeling komen laat op gang en blijven beperkt, toch kan hierbij tot in de volwassenheid vooruitgang optreden.
Over het gedrag bij WHS is weinig bekend. Er wordt geschreven dat ze een warme, sociale personaliteit heb - ben.
7Bij een persoon wordt obsessief en repetitief gedrag beschreven met tevens snelle frustratie zonder destructief of agressief gedrag en een wisselend slaappatroon.
8Een meisje met WHS en ernstige in- en doorslaapproblemen ontwikkelde een normaal slaappatroon door een behande - ling gebaseerd op de toepassing van gedragstherapeutis- che principes (extinctie).
9Als medisch onderzoek op de kinderleeftijd wordt gead- viseerd: structureel onderzoek van het hart, oogheelkundige controle, audiologische screening, testen van de ontwikke - ling, echografie van de nieren, slikonderzoek (bij voedings - problemen) en EEG (bij insulten).
3De volwassen leeftijd
Op volwassen leeftijd lijkt de karakteristieke faciale dysmor- fologie geleidelijk iets te veranderen waarbij het gezicht iets grover wordt, toch blijft het klinisch beeld herkenbaar.
10De epilepsie lijkt te verdwijnen en hoewel de EEG-afwijkingen kunnen blijven bestaan, kunnen de anti-epileptica meestal worden afgebouwd.
Wat opvalt wanneer de groep kinderen met de groep vol- wassenen wordt vergeleken, is het percentage geasso- ciëerde cardiale afwijkingen (11% versus 30-35%). Dit is waarschijnlijk te verklaren doordat de overleving bij WHS afhankelijk is van de aan- of afwezigheid van ernstige interne aandoeningen.
6In het kleine aantal literatuurbeschrijvingen van volwassen patiënten met WHS worden geen specifieke medische aan- dachtspunten genoemd. Vanuit de beschreven problemen op de kinderleeftijd zou op volwassen leeftijd gekeken moeten worden naar de ogen, aangezien glaucoom en cataract worden genoemd op de kinderleeftijd. Ook zal men attent moeten zijn op reflux , waarvan bekend is dat dit een hogere incidentie heeft bij mensen met een verstandelijke handicap en bij kinderen met WHS als specifiek probleem beschreven is. Bij een nieuwe diagnose op volwassen leef - tijd kan het zinvol zijn om gehooronderzoek te verrichten.
Epiloog
Etiologische diagnostiek bij personen met een verstandelijke handicap is ook op oudere leeftijd zeer de moeite. Met de toenemende klinische kennis over etiologie en met de groeiende mogelijkheden op het gebied van de genoom-
analyse (cytogenetica en DNA-technologie) kan soms alsnog een diagnose gesteld worden, zoals in bovenstaande casus is geïllustreerd. Met een etiologische diagnose kun- nen zekere uitspraken over de erfelijkheid gedaan worden en kan de persoon vanuit een specifiek kader begeleid wor- den, niet alleen medisch maar ook paramedisch en psy- chosociaal.
Het Wolf-Hirschhorn syndroom komt waarschijnlijk vaker voor dan bekend en met deze casuïstische mededeling hopen we herkenning bij andere personen te stimuleren. Het is belangrijk om de kennis over ouderen met WHS te bun- delen en zo te komen tot een beter inzicht in het natuurlijk beloop en de specifieke aandachtspunten op oudere leef tijd.
Dankbetuiging
De auteurs bedanken de familie voor de toestemming, het meelezen van het manuscript en het ter beschikking stellen van de (kinder)foto’s.
S. Duffels
2, J. Engelen
1, L.M.G. Curfs
1,3, C.Th.R.M.
Schrander-Stumpel
1,31
Afdeling klinische genetica, azM, Maastricht;
2
AVGio Vizier, Gennep (destijds stagiaire afdeling klinische genetica, azM, Maastricht);
3
