De psychomotore ontwikkeling bij kinderen met een congenitale CMV-infectie op de leeftijd van 5-6 jaar

PSYCHOMOTORE ONTWIKKELING OP

DE LEEFTIJD VAN 5-6 JAAR BIJ

KINDEREN MET EEN CONGENITALE

CMV-INFECTIE.

Pauline Naessens

Stamnummer: 00803722 Promotor 1: Prof. dr. Koenraad Smets Promotor 2: Dr. Annelies Keymeulen

Masterproef master in de specialistische geneeskunde

Inhoudstabel

Abstract ...1 1. Inleiding ...2 1.1. Humaan cytomegalovirus ...3 1.2. Congenitale infectie ...5 1.3. Symptomen ...6 1.4. Diagnostiek ...9 1.5. Behandeling ... 12 1.6. Screening ... 16 1.7. Preventie ... 17

1.8. Laattijdige gevolgen van een congenitale CMV-infectie ... 19

1.9. Follow-up ... 22

1.10. Beeldvorming ... 23

1.11. Prognostische factoren ... 25

2. Methodologie ... 29

2.1. Doel van de studie ... 29

2.2. Methode ... 30 2.3. Ethische Commissie ... 31 2.4. Epidemiologie ... 32 3. Onderzoeksresultaten ... 34 3.1. Kenmerken ... 34 3.2. Asymptomatische populatie ... 36 3.3. Symptomatische populatie ... 38 4. Discussie ... 42 4.1. Methode ... 42 4.2. Resultaten... 44

4.3. Prognostische factoren ... 46 5. Conclusie ... 47 6. Referenties ... 48 7. Bijlages ... 7.1. Bijlage 1 : begeleidende brief ... 7.2. Bijlage 2 : vragenlijst...

1

Abstract

Inleiding : Een congenitale CMV-infectie (cCMV-infectie) is de meest frequente niet-genetische oorzaak van gehoorverlies en kan gepaard gaan met psychomotore retardatie. Kinderen die in Vlaanderen een cCMV-infectie doormaken worden opgenomen in het Vlaams CMV-register. Dit register verzamelt onder andere gegevens over de psychomotore

ontwikkeling tot de leeftijd van 6 jaar.

Methode : De kinderen die een cCMV-infectie hebben doorgemaakt, geregistreerd zijn in het Vlaams CMV-register en tussen oktober 2018 en maart 2020 de leeftijd van 5-6 jaar hebben bereikt, werden in deze studie gecontacteerd. Door middel van een gestandaardiseerde vragenlijst werd de psychomotore ontwikkeling geëvalueerd op basis van vier domeinen : motoriek, cognitie, sociaal-affectief en taakgedrag. Het doel van deze studie was om missing data te beperken en om meer inzichten te krijgen in de psychomotore ontwikkeling van kinderen met een cCMV-infectie. Het huidige opvolgschema werd geëvalueerd en er werd gepoogd om prognostische factoren te differentiëren.

Resultaten : Er werden 150 kinderen geïncludeerd waarvan er 70% asymptomatisch en 30% symptomatisch waren bij de geboorte. Dit stemt overeen met de populatie binnen het Vlaams CMV-register. Algemeen ondervindt 40-50% van de kinderen met een cCMV-infectie gevolgen op latere termijn. Op vlak van motoriek en cognitie zijn de gevolgen conform de literatuur. De huidige opvolging is adequaat en er wordt voldoende begeleiding voorzien. Op sociaal vlak en op vlak van beleving/taakgedrag scoort 20-30% onvoldoende. Dit is meer dan de huidige beschikbare literatuur. Polymicrogyrie en anterotemporale cysten hebben een negatieve voorspellende waarde in kader van psychomotore retardatie.

Conclusie : Deze studie kon veel kinderen bereiken waarover de huidige opvolging weinig informatie heeft. De opvolging en begeleiding is op heden toereikend. Meer uitgebreide screening op sociale problematiek en op vlak van taakgedrag wordt aangeraden. Een aantal radiologische afwijkingen kunnen als prognostische factor gedifferentieerd worden.

2

1. Inleiding

Wereldwijd zijn de gevolgen van een congenitale cytomegalovirus (cCMV)-infectie goed gekend. Zo is het de meest frequente niet-genetische oorzaak van gehoorverlies (0,5/1000 geboortes) en kan dergelijke infectie gepaard gaan met uitgesproken motore

ontwikkelingsachterstand. Kinderen die binnen Vlaanderen een congenitale CMV-infectie doormaken, worden opgenomen in het Vlaams CMV-register. Dit register verzamelt prenatale gegevens, neonatale gegevens en de resultaten van de verdere opvolging. Afhankelijk van de initiële symptomatologie wordt een specifiek opvolgingsprogramma voorzien gedurende de eerste levensjaren. De psychomotore ontwikkeling wordt hierbij opgevolgd via het COS (Centrum voor OntwikkelingsStoornissen). Indien de ontwikkeling conform de leeftijd is, wordt deze opvolging vaak vroeger gestopt dan de aanbevolen 6 jaar en worden deze kinderen enkel teruggevraagd indien er problemen zouden zijn. Daarom ‘ontbreken’ er in het register heel wat gegevens omtrent de neuromotore outcome van onze patiënten. Daarom werd een enquête ontwikkeld om te peilen naar de algemene ontwikkeling van kinderen met een congenitale CMV-infectie op de leeftijd van 5-6 jaar. Hiervoor worden ouders van kinderen met een cCMV-infectie bevraagd over verschillende domeinen van de ontwikkeling. Het doel van deze enquête is om de verdere ontwikkeling van onze populatie binnen het Vlaams CMV-register te beschrijven, maar ook om de huidige ‘missing data’ te beperken door mensen actief te bevragen. Binnen deze missing data zit, ten eerste, een grote groep kinderen die niet verschijnen op de geadviseerde consultatie bij het COS. Ten tweede kunnen initieel gunstig ontwikkelende zuigelingen laattijdige problemen van hun cCMV-infectie ondervinden (na de leeftijd van 1 jaar) en worden deze problemen met de huidige opvolging niet opgepikt. Ten derde, is het voor het COS niet mogelijk om binnen hun gegeven middelen en tijd, alle kinderen (dus ook de asymptomatische) op te volgen tot de leeftijd van 6 jaar. Vaak wordt aan ouders aangegeven dat kinderen die zich goed ontwikkelen rond 18 maanden, niet hoeven teruggezien te worden op het COS tenzij problemen zich voordien. Veel data binnen de groep asymptomatische kinderen ontbreekt dan ook op latere leeftijd. Door deze enquête kunnen problemen wel aan het licht komen en kunnen we nagaan of eventuele problemen adequaat opgepikt worden door het huidige paramedische circuit. Indien dit niet het geval is, worden ouders opgebeld om de huidige ontwikkeling verder te evalueren en om de nodige begeleiding eventueel op te starten. Er wordt eveneens gepoogd om uit de

3 resultaten van deze enquête prognostische factoren te identificeren, zodat er bij diagnose een betere counseling kan gebeuren.

In het kader van de master-na-master opleiding ‘Specialistische Geneeskunde

afstudeerrichting Pediatrie’, worden de enquêtes van de kinderen die de leeftijd van 5-6 jaar hebben bereikt tussen oktober 2018 en maart 2020 verwerkt, beschreven en geïnterpreteerd in onderstaande masterproef.

1.1. Humaan cytomegalovirus

1.1.1. Het virus

Het humaan cytomegalovirus (CMV) behoort tot de groep van de Herpesviridae en wordt ook humaan herpesvirus-5 (HHV-5) genoemd. Het is een dubbelstrengig DNA-virus en is

omgeven door een envelop.(1, 2) Transmissie gebeurt door nauw contact van mucosae met geïnfecteerde lichaamsvloeistoffen zoals nasale secreties, tranen, speeksel, urine, genitale secreties of moedermelk. De incubatietijd bedraagt 4 – 12 weken.(1, 3)

Het virus kent een grote genetische diversiteit met aanwezigheid van multipele stammen, zowel tussen verscheidene hosts als binnen eenzelfde drager. Het kan zich snel en makkelijk modifiëren, waardoor het verworven immuunsysteem kan omzeild worden en er meermaals een infectie met CMV kan plaatsvinden.(4) CMV blijft daarenboven, zoals andere virussen binnen de groep van de Herpesviridae, latent in het lichaam aanwezig en reactivatie van het virus is mogelijk.(1) Belangrijk is dat bij een reactivatie een asymptomatische uitscheiding van het virus in lichaamsvloeistoffen aanwezig is.(4)

1.1.2. Infectie

Een CMV-infectie komt zeer frequent voor waarbij de seroprevalentie wereldwijd verschillend is. Het is afhankelijk van de leeftijd, de etniciteit en de socio-economische status.(2) Seroprevalentie in industriële landen bedraagt ongeveer 50% op volwassen leeftijd. In ontwikkelingslanden maakt bijna de gehele bevolking reeds een CMV-infectie door op kinderleeftijd.(4) In België bedraagt de seroprevalentie op de leeftijd van 1 jaar zo’n 25-35%, dewelke oploopt tot 50% op de leeftijd van 60 jaar.(5)

4 Een acute infectie verloopt vaak asymptomatisch. Het gaat bij slechts 5-20% van de

immunocompetente personen gepaard met symptomen, meer specifiek met een mild griepaal syndroom.(1) Virale uitscheiding kan dus onopgemerkt aanwezig zijn.(3)

5

1.2. Congenitale infectie

1.2.1. Pathogenese

Bij een acute CMV-infectie vindt een lokale replicatie plaats op niveau van de fibroblasten. Nadien volgt een hematogene verspreiding doorheen het ganse lichaam.(1) Zo bereikt het virus de endotheelcellen van de uteriene microvasculatuur, dewelke in direct contact staat met de cytotrofoblasten van de placenta. Wanneer een cytotrofoblast besmet wordt met CMV, wordt verdere celdifferentiatie van de placenta en mogelijkheid tot invasie in het myometrium tegengegaan. Een primaire infectie in het eerste trimester gaat dan ook in 15% van de

gevallen gepaard met spontane abortus. Verder fungeren de cytotrofoblasten als foeto-maternele cellen. Ze geven het virus door aan foetale endotheelcellen en bijgevolg ontstaat een foetale infectie.(6)

1.2.2. Epidemiologie

Wereldwijd is CMV de meest voorkomende congenitale virale infectie. In industriële landen bedraagt de incidentie ongeveer 0,4-1,3% en overschrijdt hiermee de incidentie van frequent voorkomende congenitale afwijkingen en/of syndromen, zoals trisomie 21 of spina bifida.(1)

o Primaire versus secundaire infectie

Één tot vier procent van de seronegatieve vrouwen zal tijdens de zwangerschap een primaire infectie oplopen.(1) Vrouwen uit industriële landen lopen een hoger risico gezien de helft seronegatief is vóór de leeftijd van 45 jaar.(4) De pariteit is een belangrijke risicofactor. Multiparae hebben een intenser contact met lichaamsvochten van hun eigen jonge kinderen, waarbij de kans op besmetting hoger is gezien tien tot dertig procent van peuters en kleuters CMV secreteren in urine en/of speeksel.(3, 4)

Een secundaire infectie kan zowel een reactivatie zijn van een latent aanwezige stam, als een infectie met een andere stam.(6) In hoog sero-immune populaties is twee-derde van de zuigelingen met een cCMV-infectie afkomstig van een secundaire infectie, ondanks het lage transmissierisico. Er wordt verwacht dat dit in de toekomst alleen maar zal toenemen gezien de wereldwijd stijgende seroprevalentie.(2, 7)

6

o Foetomaternele transmissie

Het risico op transmissie is evenredig met de zwangerschapsduur.(2)

Bij een primaire infectie bedraagt het risico 30%, 40% en 70% in respectievelijk het eerste, tweede en derde trimester. Maar ook een seroconversie vóór de eigenlijke conceptie kan een congenitale CMV-infectie veroorzaken in 9% van de gevallen. Het virus kent namelijk een latentietijd van ongeveer 4 tot 9 weken.(1) Bij een secundaire infectie bedraagt het

transmissierisico 1-2%.(6) Tot op heden zijn geen betrouwbare prognostische factoren beschikbaar om het risico op foetomaternele transmissie te kunnen voorspellen.(6)

1.3. Symptomen

In het geval van een primaire infectie zal 10-20% van de kinderen postnataal symptomen ondervinden.(8, 9) Bij een secundaire infectie zal minder dan 1% van de kinderen

symptomatisch zijn bij geboorte.(6) Vroeger werd aangenomen dat voorafgaande

sero-immuniteit beschermend was tegen een (ernstige) congenitale CMV-infectie.(10) De voorbije jaren worden steeds meer studies gepubliceerd dewelke het tegendeel bewijzen.(11)

Het klinisch verloop van een congenitale CMV-infectie is zeer uiteenlopend. De aanwezigheid en de ernst van congenitale afwijkingen is omgekeerd evenredig met de zwangerschapsduur.(2) Intra-uterien kan een cCMV-infectie onopgemerkt verlopen, maar de aanwezigheid van echografische afwijkingen zoals intracraniële calcificaties of echogene darmen zijn mogelijk. Ook hydrops foetalis en intra-uteriene sterfte worden beschreven bij een cCMV-infectie. Postnataal kan een cCMV-infectie asymptomatisch verlopen, maar kunnen verscheidene afwijkingen eveneens een uiting zijn van dergelijke infectie. (2)

Wereldwijd is er geen consensus omtrent de term ‘symptomatische congenitale CMV-infectie’. Vroegere cohortstudies definieerden symptomatische cCMV-infecties als de aanwezigheid van klinische afwijkingen bij het eerste onderzoek van de pasgeborene. Kinderen met bilateraal neurosensorieel gehoorverlies zonder afwijkend klinisch onderzoek werden hierbij dus als asymptomatisch beschouwd. Gezien de impact van een cCMV-infectie op het gehoor met gevolgen op latere leeftijd, werd deze definitie herzien. Op heden

beschrijven de meeste studies een ‘symptomatische cCMV-infectie’ als de aanwezigheid van een of meer van onderstaande symptomen.(1, 2, 12)

7

o Hepatologische afwijkingen

Klinisch pathognomonisch is de aanwezigheid van hepatomegalie. Hierbij kan icterus op basis van een geconjugeerde hyperbilirubinemie aanwezig zijn of kunnen andere levertesten gestoord zijn.(12)

o Hematologische afwijkingen

Het cytomegalovirus onderdrukt het beenmerg waardoor een trombocytopenie, een anemie en/of neutropenie aanwezig kan zijn. Klinisch kunnen er petechiën zichtbaar zijn.(12)

o Neurologische afwijkingen

CMV is een gekend neutrotroop virus. Een cCMV-infectie verhindert de proliferatie van neurale progenitorcellen waardoor neurale cellen in een vroeg stadium van differentiatie verloren gaan. Er is eveneens sprake van een inflammatoir proces, dewelke interfereert met de differentiatie van de neurale cellen. Bovendien zorgt de CMV-gerelateerde placentaire

dysfunctie voor foetale hypoxie met stoornissen in de hersenontwikkeling tot gevolg. Zo ontstaat mogelijke interferentie met de neuromotorische ontwikkeling van de zuigeling.(13) Klinische symptomen kunnen zijn : microcefalie, lethargie, veralgemeende hypotonie en slecht drinkgedrag.(12) Uitgebreide beeldvorming, door middel van een transfontanellaire echografie en/of MRI, behoort tot de huidige standaardevaluatie van een kind met een cCMV-infectie.(14) Bij 50-70% van de symptomatische cCMV-infecties worden afwijkingen op beeldvorming gevisualiseerd, waarbij calcificaties, lenticostriatale vasculopathie,

ventriculomegalie en migratiestoornissen zijn beschreven.(7) De aanwezigheid van lenticostriatale vasculopathie wordt bij 0,5-6% van alle neonaten waargenomen, waarvan slechts 5% met CMV is geassocieerd. Het geïsoleerd voorkomen ervan wordt dan ook niet gezien als aantasting van het centrale zenuwstelsel.(12)

o Gehoor

Een congenitale CMV-infectie is de meest voorkomende niet-genetische oorzaak van neurosensorieel gehoorverlies.(15) Het virus zou de regulatie van de kaliumkanalen in het binnenoor verstoren waardoor depolarisatie van de stereocilia, en dus voortgeleiding van de geluidsgolven, onmogelijk wordt.(16)

8 Algemeen ontwikkelt één op vier kinderen met een cCMV-infectie een neurosensorieel

gehoorverlies.(9) Meer specifiek ontwikkelt één op drie kinderen met een symptomatische cCMV-infecties gehoorverlies, dewelke meestal ernstig tot zeer ernstig is. Het is progressief van aard en zal bij drie op vier kinderen bilateraal aanwezig zijn.(17) Er is frequent nood aan ondersteuning door middel van een gehoorapparaat of cochleair implant.(16)

Bij asymptomatische kinderen zal bij ongeveer 10-20% laattijdig gehoorverlies optreden.(13)

o Visus

Volgens Coats et al. en Lanzieri et al. is het geïsoleerd voorkomen van oftalmologische afwijkingen zeldzaam.(18, 19) Indien een zuigeling nog andere cCMV-gerelateerde symptomen heeft, wordt in 5-30% van de gevallen ook een oftalmologische structurele afwijking gezien. Chorioretinale verlittekening en strabisme worden voornamelijk beschreven. Opticusatrofie en chorioretinitis kunnen ook aanwezig zijn.(18-20)

o Varia

Intra-uteriene groeiretardatie (IUGR) en prematuriteit worden geassocieerd met een

congenitale CMV-infectie. Deze kenmerken zijn aspecifiek. Een geïsoleerd voorkomen wordt in geval van een cCMV-infectie dan ook niet als symptomatisch beschouwd.(14) Mortaliteit is geassocieerd met 4% van de symptomatische cCMV-infecties.(21)

o Ernst van de infectie

Binnen de groep van de symptomatische cCMV-infecties is er nog steeds een grote variabiliteit omtrent de ernst van de infectie. De laatste jaren wordt gepoogd om een meer gestroomlijnde verdeling te maken.(12, 14) Conform de Europese consensus, wordt binnen de Vlaamse CMV-werkgroep volgende indeling gemaakt :

- mild ziektebeeld : de aanwezigheid van 1 of maximaal 2 niet-significante of transiënte (minder dan 2 weken) symptomen. Dit kan gaan om IUGR, petechiën, milde hepatomegalie of splenomegalie, biochemische of hematologische afwijkingen.

- matig ziektebeeld : de aanwezigheid van meer dan twee milde symptomen of in geval van persisterende (meer dan 2 weken) symptomen. Milde afwijkingen op echo hersenen worden ook als matig afwijkend beschouwd.

9 - ernstig ziektebeeld : uitgebreide aantasting van één orgaansysteem, significante aantasting van multipele organen of levensbedreigende ziekte. De aantasting van het centraal

zenuwstelsel, zowel op klinisch als op radiografisch vlak, behoort tot de ernstige categorie. Het geïsoleerd voorkomen van neurosensorieel gehoorverlies staat ter discussie. Binnen het Vlaams CMV-register behoort deze groep tot een ernstig ziektebeeld.(22) Tot op heden kan er geen correlatie aangetoond worden tussen het aantal kopijen op PCR en de ernst van de congenitale infectie.(4) De prevalentie van een mild, matig dan wel ernstig ziektebeeld is onvoldoende gekend vanwege de onduidelijke definitie.(1)

1.4. Diagnostiek

1.4.1. Maternele CMV-infectie

Tijdens de zwangerschap wordt het systematisch screenen naar een maternele CMV-infectie niet aanbevolen door het Federaal kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE). Het KCE stelt dat er onvoldoende bewijs is dat een systematische CMV-screening het aantal kinderen met schadelijke gevolgen doet afnemen. Bovendien is een CMV-seropositieve vrouw niet voor 100% beschermd.(23) Zodra echografische afwijkingen te zien zijn, suggestief voor CMV, wordt wel verder onderzoek ingezet. Dit kan gaan van intra-uteriene groeiretardatie tot meer specifiek de aanwezigheid van echodense darmen, ventriculomegalie, microcefalie, subependymale cysten of cerebrale en/of hepatische calcificaties.(8)

De diagnose van een CMV-infectie gebeurt door het aantonen van CMV-specifiek IgM. Algemeen wordt gesteld dat de aanwezigheid van specifiek IgM gelijkstaat met de aanwezigheid van een acute infectie. CMV-specifiek IgM wordt echter geproduceerd bij zowel een primaire, als een secundaire infectie en kan nog maanden na de primo-infectie aanwezig zijn in het lichaam. Het is dus onvoldoende specifiek om een recente primaire infectie te diagnosticeren.(8)

Wanneer specifiek IgM gecombineerd wordt met de bepaling van IgG aviditeit, kan een meer accurate diagnose gesteld worden. Een acute/primaire infectie kent een weinig specifieke immuunrespons en heeft dus een lage aviditeit voor antilichamen. Na verloop van tijd ontwikkelen zich meer specifieke antilichamen en ontstaat een hogere aviditeit. De

aanwezigheid van een lage IgG aviditeit met een positief IgM suggereert een infectie in de voorbije 3 maanden.(8)

10 De diagnose van een maternele CMV-infectie wordt idealiter gesteld door het aantonen van seroconversie tijdens de zwangerschap. Dit vereist de aanwezigheid van seriële serologie en impliceert indirect de nood aan systematische screeningprogramma’s, dewelke op heden niet beschikbaar zijn.(6, 8)

1.4.2. Foetale CMV-infectie

Indien een primaire maternele infectie wordt aangetoond of als er echografische afwijkingen aanwezig zijn die een cCMV-infectie doet vermoeden, wordt prenataal onderzoek bij de foetus aangeraden.(6, 8, 24) CMV wordt geëxcreteerd via foetaal urine tot in het

amnionvocht. De diagnose van een CMV-infectie kan dus gesteld worden door het uitvoeren van een cultuur of PCR op amnionvocht. Indien een amniocentese wordt uitgevoerd na 21 weken zwangerschap (liefst 6 weken na bevestigde seroconversie) bedraagt de sensitiviteit van de test 45-80% met 100% specificiteit.(8) De virale lading in het vruchtwater is niet gecorreleerd met de klinische outcome.(25) Een cordocentese is een betrouwbare diagnostische methode met eenzelfde sensitiviteit en specificiteit ten opzichte van een amniocentese. De procedure is technisch moeilijker uit te voeren en gaat gepaard met een hoger percentage aan complicaties. Amniocentese krijgt dus de voorkeur in kader van prenatale diagnostiek.(8)

Indien CMV PCR op amnionvocht positief is, kan foetale MRI overwogen worden. Dit is complementair aan de huidige seriële echografische foetale evaluatie, vooral op vlak van cerebrale beeldvorming. Gedetecteerde MRI-afwijkingen van het centrale zenuwstelsel zijn namelijk gerelateerd aan een slechte outcome.(26) Het beste moment om een foetale MRI uit te voeren werd onderzocht door Cannie et al. Deze studie toont dat de negatieve

voorspellende waarde het hoogst is indien de foetale MRI wordt uitgevoerd tussen zwangerschapsweek 27 en zwangerschapsweek 33.(27)

11

1.4.3. Neonatale CMV-infectie

Er zijn verscheidene indicaties om een congenitale CMV-infectie op te sporen tijdens de neonatale periode : een bewezen maternele infectie, prenatale echografische afwijkingen of klinische CMV-gerelateerde symptomen.(12) De aanwezigheid van geïsoleerde IUGR en/of prematuriteit is onvoldoende om verder onderzoek na te streven vanwege de aspecificiteit van deze symptomen.(12)

De gouden standaard is het uitvoeren van een PCR voor CMV-DNA op urine en/of speeksel. De zuigeling moet hiervoor minstens 24u oud zijn, maar zeker jonger dan 3 weken. Als een neonaat ouders is dan 3 weken bij afname, is het onderscheid met een postnatale infectie moeilijk te maken. Vanwege CMV-secretie in moedermelk moet er minstens 1u tussen de borstvoeding en de speekselstaalafname zitten.(1, 4)

Een speekselswab is makkelijk af te nemen, maar brengt een groot aantal vals-positieven met zich mee gezien de postnatale aanwezigheid van cervicovaginale secreties en CMV-secretie in moedermelk. Daarom wordt geadviseerd om een positieve PCR op speeksel te herhalen of controleren op urine.(4) Een PCR op urine kent namelijk een sensitiviteit van 100% met een specificiteit van 99%.(12)

1.4.4. Retrospectieve diagnostiek

Recent onderzoek toont aan dat CMV DNA geëxtraheerd kan worden uit de Guthrie-kaart. Verscheidene studies die de Guthrie-kaart gebruiken voor de postnatale diagnose van een cCMV-infectie, tonen een goede specificiteit (ongeveer 100%) maar een zeer wisselende sensitiviteit (30%-100%, gemiddeld 65%) met een grote laboratoriumvariabiliteit.(12, 24) De virale lading van CMV in bloed is namelijk beduidend lager dan in speeksel en/of urine. Voor het gebruik als screeningstool is de Guthrie-kaart ondergeschikt aan een speekselswab of urinestaal.(28, 29) In het kader van retrospectieve diagnostiek, bijvoorbeeld bij het vaststellen van een unilateraal of bilateraal neurosensorieel gehoorverlies op latere leeftijd, kan de Guthrie-kaart wél gebruikt worden. Uit studies blijkt dat het gebruik van de Guthrie-kaart in kader van retrospectieve diagnostiek een beduidend hogere sensitiviteit (85%) en specificiteit (100%) heeft.(28, 29) Er wordt gesteld dat kinderen met neurosensorieel gehoorverlies op basis van een congenitale CMV-infectie, bij geboorte een hogere virale lading hebben en dat de bepaling van CMV op bloed meer betrouwbaar is.(29)

12

1.4.5. Aanpak bij een bewezen neonatale infectie

Bij een neonaat die een bevestigde positieve PCR heeft voor CMV-DNA, worden aanvullende onderzoeken uitgevoerd. Deze onderzoeken moeten plaatsvinden binnen de eerste

levensmaand om te bepalen of therapie kan aangeboden worden of niet.(22)

Een grondig oftalmologisch onderzoek dmv fundoscopie moet gebeuren. Een audiologische screening kan gebeuren door middel van oto-akoestische emissies, een ALGO-test bij Kind & Gezin of een meer uitgebreide BERA-test. Een bloedafname (perifeer bloedonderzoek, bepaling van transaminasen, bilirubine en CMV-PCR ) wordt uitgevoerd. Het bepalen van CMV-specifieke immunoglobulines wordt niet aangeraden omdat een negatief CMV-IgM een congenitale cCMV-infectie niet uitsluit.

Op vlak van beeldvorming is er veel discussie binnen de literatuur (cfr sectie 1.10

Beeldvorming). De Vlaamse CMV-werkgroep adviseert om een transfontanellaire echografie (TFE) te laten uitvoeren door een ervaren persoon. Een MRI hersenen kan overwogen

worden, maar moet zeker uitgevoerd worden indien er een afwijking op TFE te zien is of indien er klinische symptomen aanwezig zijn die suggestief zijn voor CMV. Binnen ons centrum behoren zowel een TFE als een MRI hersenen tot de standaardonderzoeken van een congenitale CMV-infectie.(22, 24)

1.5. Behandeling

1.5.1. Prenatale behandeling

Congenitale CMV-infecties kennen een hoge incidentie en kunnen gepaard gaan met ernstige morbiditeit. Het behandelen van een primaire CMV-infectie om het risico op foetomaternele transmissie en/of het risico op foetale CMV-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit te

beperken, lijkt dan ook primordiaal.

Op heden zijn er geen aanvaardbare preventieve of therapeutische prenatale opties

beschikbaar. Huidig beleid is het benadrukken van preventieve hygiënische maatregelen (cfr sectie 1.7 Preventie). Indien er een maternele seroconversie plaatsvindt, indien er een

congenitale cCMV-infectie wordt vastgesteld (door middel van amniocentese) of indien er een cCMV-infectie wordt vermoed op basis van suggestieve echografische afwijkingen, worden ouders uitgebreid geïnformeerd over de mogelijke gevolgen van dergelijke

13 congenitale infectie. Een prenatale MRI wordt aangeboden in geval van een positieve

amniocentese.(30)

Recente studies proberen door middel van het gebruik van hyperimmunoglobulines of antivirale middelen therapeutische opties aan te bieden in geval van een maternele

seroconversie.(30) Binnen Europa bestaat een CMV-specifiek hyperimmunoglobuline (HIG), dewelke CMV-IgG-antilichamen neutraliseert en virale fagocytose stimuleert. Dit kan ofwel intraveneus aan de moeder worden toegediend, ofwel umbilicaal dan wel

intra-amniotisch aan de foetus. De gebruikte behandelingsschemata in reeds gepubliceerde studies zijn zeer variabel en moeilijk te vergelijken.(31) Een significante reductie op het

foetomaternele transmissierisico werd langdurig vermoed.(31, 32) Zo beschrijft de

retrospectieve studie van Buxmann et al. een reductie van het transmissierisico van 30-34% naar 21% in het eerste trimester en van 38-44% naar 27% in het tweede trimester. (31) Kagan et al. toont een significante daling van het transmissierisico tijdens het eerste trimester door middel van het tweewekelijks intraveneus materneel toedienen van HIG (200IU/kg materneel gewicht). De prevalentie daalt van 30% naar 7% bij een primaire infectie. Bovendien zijn alle zuigelingen asymptomatisch bij geboorte.(33) Nigro et al. beschrijft twee

behandelingsschemata waarvan er één als therapeutisch wordt beschouwd en één als

preventieve behandeling. Het therapeutische schema lijkt het meest effectief. Het omvat een eenmalige toediening (of multipele keren bij echografische afwijkingen) HIG 200IU/kg intraveneus en toont een significante daling van het risico op een symptomatische cCMV-infectie (3% ten op zichte van 28%). In de preventieve groep wordt maandelijks HIG 100IU/kg intraveneus toegediend. Hierdoor zakt het risico op een cCMV-infectie van 40% naar 16%. De dosering van deze schemata is gebaseerd op materneel gewicht.(32) Alle voorgenoemde studies zijn niet dubbel blind en/of gerandomiseerd. Bovendien zijn de

onderzoeksgroepen gering waardoor significantie moeilijk aan te tonen is.(1, 6, 34) Revello et al. publiceert de eerste gerandomiseerde dubbelblinde studie. Hierbij wordt maandelijks intraveneus HIG 100IU/kg (op basis van materneel gewicht) toegediend. Een niet-significante daling in het aantal besmettingen wordt aangetoond.(35) Bij het gebruik van HIG worden meestal geen ernstige bijwerkingen beschreven.(1, 6, 31, 36) Revello et al. beschrijft preterme arbeid, pre-eclampsie en intra-uteriene groeiretardatie.(35)

Het gebruik van antivirale middelen wordt beschreven door Leruez-Ville et al. Een hoge dosis valganciclovir per os wordt toegediend aan zwangere vrouwen waarbij er een positieve PCR

14 voor CMV-DNA op amnionvocht is vastgesteld en waarbij de foetus ofwel echografisch extracerebrale afwijkingen ofwel een geïsoleerde en milde cerebrale afwijking heeft. Deze kleine, niet-gerandomiseerde studie, toont een significante stijging van de groep

asymptomatische neonaten bij geboorte (80% in plaats van 45%). Deze therapie wordt goed verdragen.(37) Er is gebrek aan grote RCT’s om dit vermoeden te kunnen bevestigen.(30)

Ondanks dat therapeutische mogelijkheden worden onderzocht, blijft

zwangerschapsterminatie tot op heden een belangrijke keuzemogelijkheid in geval van een congenitale CMV-infectie. Wanneer een congenitale CMV-infectie bewezen is door middel van een positieve PCR op amnionvocht en indien significante afwijkingen aangetoond worden op echografie of foetale MRI, worden de ouders hierover uitgebreid geïnformeerd en wordt zwangerschapsterminatie ter sprake gebracht. Indien de ouders terminatie wensen, moet dit voor de ethische commissie verschijnen. Een zwangerschap kan namelijk volgens de wet slechts afgebroken worden tot een zwangerschapstermijn van 24 weken. Een foetale MRI gebeurt echter tussen zwangerschapsweek 27 en zwangerschapsweek 33. Om terminatie alsnog mogelijk te maken, moet de ethische commissie dus een gunstig advies uitspreken.

1.5.2. Neonatale behandeling

De behandeling van een symptomatische cCMV-infectie kent de laatste jaren een enorme evolutie.

Aanvankelijk werden neonaten (minder dan 1 maand oud) met een symptomatische cCMV-infectie, tweemaal daags behandeld met intraveneus ganciclovir 6mg/kg gedurende 6 weken. Dit heeft een significant gunstig effect op zowel gehoor als op de algemene neurologische ontwikkeling op korte termijn. Het zorgt voor een minder uitgesproken symptomatologie.(4, 38, 39) Verder farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek toont aan dat het gebruik van valganciclovir per os (tweemaal daags 16mg/kg) een gelijkwaardige systemische beschikbaarheid heeft en dus een volwaardig alternatief is met minder bijwerkingen.(40) Vanwege het langdurig uitscheiden van het virus bij neonaten met een cCMV-infectie en het risico op het ontwikkelen van laattijdige symptomen, werd nagekeken of langdurig gebruik van valganciclovir (gedurende 6 maand) zinvol zou zijn. Geïncludeerde neonaten hebben een symptomatische cCMV-infectie met of zonder specifieke centrale zenuwaantasting. Op korte termijn, meer bepaald op zes maanden, wordt geen significant verschil gezien. Op lange termijn, na 12 en na 24 maanden, wordt wel een significante stabilisatie of verbetering gezien

15 van het gehoor.(40) Bij kinderen mét aantasting van het centrale zenuwstelsel wordt een meer uitgesproken gunstig effect gezien. Op vlak van psychomotore ontwikkeling wordt gezien dat de groep die langdurig behandeld werd met valganciclovir, superieur is op vlak van taal en communicatie. Dit kan ook het gevolg zijn van de stabilisatie of verbetering van het gehoor die de therapie met zich meebrengt, gezien gehoorverlies of doofheid geassocieerd is met een vertraagde taalontwikkeling.(21)

De aanbevolen therapie op heden is tweemaal daags 16mg/kg valganciclovir per os gedurende 6 maand, dewelke wordt gestart vóór de leeftijd van 28 dagen. Bij neonaten met een ernstige cCMV-infectie wordt therapie steeds aangeboden aan ouders. Bij een mild klinisch verloop of bij asymptomatische zuigelingen wordt geen therapie gestart. Het behandelen van matig symptomatische cCMV-infecties en van geïsoleerd neurosensorieel gehoorverlies staat ter discussie wegens gebrek aan evidentie.(12) Een verbetering van het gehoor, alsook een afvlakking van de te verwachten deterioratie bij kinderen met geïsoleerd gehoorverlies, wordt steeds vaker gesuggereerd.(21, 41)

Bij deze therapie zijn verscheidene bijwerkingen beschreven, zowel op korte als op lange termijn. Bij het intraveneus toedienen van ganciclovir werd bij 2 op 3 kinderen neutropenie beschreven. Dergelijke kinderen hadden ook een hoger risico op invasieve bacteriële infecties vanwege de vereiste intraveneuze toegangsweg gedurende verscheidene weken.(39) Bij diermodellen wordt ook een toxisch effect op de gonaden en een carcinogeen effect beschreven. Tot op heden is dit nog niet gezien bij mensen.(21) Sinds het gebruik van

valganciclovir werd neutropenie gereduceerd tot 1 op 5 kinderen. Het blijft wel belangrijk om op regelmatige basis een klinische, hematologische en biochemische opvolging te voorzien. Tijdens de eerste maand wordt wekelijks een bloedafname uitgevoerd; tijdens de tweede maand tweewekelijks en nadien maandelijks tot het einde van de therapie. De dosis moet adequaat aangepast worden aan het gewicht.(4) De behandeling wordt (kortdurend) gestaakt indien het absolute aantal neutrofielen minder dan 500/mm³ bedraagt.(21) Resistentie is tot op heden beperkt beschreven in de literatuur. Vanwege de huidige aanbevolen therapieduur van 6 maand, wordt het risico op resistentie groter geschat. Om eventuele resistentie te kunnen opsporen, wordt het frequent bepalen van de virale lading aanbevolen. (42)

16

1.6. Screening

Zoals omschreven zijn de klinische symptomen (IUGR, petechiën, cholestase, microcefalie) van een CMV-seroconversie eerder beperkt en soms aspecifiek. Het stellen van de diagnose enkel op basis van kliniek lijkt dan ook inefficiënt. Bovendien heeft het vroegtijdig opsporen van een cCMV-infectie, gevolgd door adequate therapie en follow-up, een bewezen gunstige invloed op de verdere ontwikkeling.

Het opstellen van een screeningsprogramma omtrent een cCMV-infectie lijkt zinvol. Voor het opstellen van dergelijk programma, moet aan verscheidene criteria worden voldaan. 1) Het moet een belangrijk gezondheidsprobleem omvatten. 2) Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium zijn. 3) Er moet een betrouwbare en aanvaardbare

opsporingsmethode bestaan. 4) Het natuurlijke ziekteverloop moet goed gekend zijn. Een cCMV-infectie voldoet deels aan de vier bovenstaande criteria. Er werden reeds multipele screeningsprogramma’s opgesteld.(43)

Er werd langdurig serieel materneel serologisch onderzoek uitgevoerd bij initieel

seronegatieve vrouwen. Deze prenatale screeningsstrategie wordt op heden verlaten vanwege de moeilijk te voorspellen symptomatologie in geval van verticale transmissie en afwezigheid van therapeutische mogelijkheden bij een prenataal vastgestelde cCMV-infectie. Ouders ervaren hierbij uitgesproken angst en stress, dewelke invaliderend en onnodig kan zijn. Bovendien is verder uitgebreid onderzoek, bijvoorbeeld amniocentese, niet zonder risico en wordt dit in afwezigheid van een suggestieve kliniek of echografische afwijkingen niet uitgevoerd. De incidentie van secundaire cCMV-infecties wordt ook steeds groter, dewelke door serologisch onderzoek niet wordt opgespoord.(44, 45)

Een eenmalig serologisch onderzoek wordt overwogen om de zwangere vrouw te motiveren tot het nemen van goede preventieve hygiënische maatregelen (cfr. sectie 1.7 preventie) in geval van seronegativiteit. Het is echter belangrijk dat ook seropositieve vrouwen gewezen worden op het risico van een (secundaire) cCMV-infectie en het belang van dergelijke preventieve maatregelen. Zodra preventieve en/of therapeutische opties beschikbaar zijn; zal het uitvoeren van eenmalig serologisch onderzoek bij aanvang van de zwangerschap

17 Het systematisch postnataal screenen van de pasgeborene door middel van PCR op speeksel of urine staat ter discussie. Sommige ziekenhuizen screenen de neonati systematisch, andere ziekenhuizen doen dit bij anamnestisch of klinisch vermoeden van een seroconversie, dan wel cCMV-infectie. De Belgische Hoge Gezondheidsraad geeft hieromtrent geen concreet advies, maar zij zijn zich bewust van de impact van een cCMV-infectie op het kind en op de

maatschappij en zien het belang van eventuele systematische postnatale

screeningsprogramma’s in. Op deze manier is er een beter zicht op de prevalentie van een cCMV-infectie en kan een betere en meer gerichte medische opvolging (en eventuele therapie) plaatsvinden bij klinisch (nog) asymptomatische zuigelingen. De diagnose van een congenitale infectie kan bovendien uitsluitend gesteld worden binnen de eerste 3

levensweken. Nadien is het onderscheid met een postnatale infectie onvoldoende te maken.(43, 44) Gantt et al. deed een kosten-baten analyse van verscheidene

screeningsmethodes binnen de Verenigde Staten. Een universele screeningsmethode zou hierbij het meest kosteneffectief zijn. Kinderen worden door dergelijke strategie vroegtijdig opgespoord en problemen worden proactief aangepakt. De winst die met dergelijke screening te boeken valt, zou de kosten van de screening overstijgen.(46)

Het postnataal screenen door middel van een vroegtijdige gehoortest, zoals bij Kind & Gezin, is onvoldoende sensitief en specifiek.(47) Zuigelingen met een asymptomatische cCMV-infectie worden hierdoor niet opgespoord, het gehoorverlies kan pas optreden na een initieel gunstige screening én therapie door middel van valganciclovir kan dan niet meer tijdig opgestart worden.(46)

Bij klinische of echografische verdenking op een cCMV-infectie wordt gescreend op materneel CMV-dragerschap en een potentiële cCMV-infectie.(3)

1.7. Preventie

Gezien het gebrek aan adequate therapeutische middelen in kader van een congenitale CMV-infectie, is primaire preventie primordiaal bij zwangere vrouwen, voornamelijk voor diegene die in nauw contact staan met kleine kinderen.(3)

Zwangere vrouwen die beroepsmatig in nauw contact komen met kleine kinderen (bv onthaalmoeder, kleuterleidster, pediatrisch verpleegkundige, …), worden in geval van zwangerschap onmiddellijk uit de werkomgeving verwijderd. Minder goed gekend is het

18 risico op infectie binnen de privésfeer, zeker wanneer een zwangere vrouw reeds jonge

kinderen in huis heeft. De Hoge Gezondheidsraad adviseert specifieke hygiënische maatregelen, voor zowel thuis als op het werk. Enkele van deze maatregelen zijn terug te vinden in onderstaande tabel (Tabel 1). Een preventieve gezondheidscampagne is op heden nog niet optimaal ontwikkeld.(44)

De studie van Revello et al. toont aan dat mondelinge en schriftelijke educatie omtrent transmissie en mogelijke preventieve maatregelen, een significant effect heeft bij

seronegatieve vrouwen op het aantal seroconversies. Deze studie bepaalt de CMV-status op een zwangerschapsleeftijd van ongeveer 12 weken. De meest risicovolle

seroconversies zijn echter diegene binnen het eerste trimester. Het preconceptioneel bepalen van de serologische status en geassocieerde educatie wordt door Revello et al.

geadviseerd.(48)

Regelmatig handen wassen na contact met secreties Bv. Luierwissel, eten geven

Gebruik eventueel handschoenen bij onvermijdbaar contact met secreties Gebruik nooit hetzelfde eetgerei

Deel geen eten of drinken

Gebruik nooit dezelfde handdoek, washand of tandenborstel Steek geen fopspeen in je mond

Vermijd het geven van een kus op de mond of wang

Was regelmatig speelgoed en werkbladen die in nauw contact komen met secreties Vermijd samen slapen

19

1.8. Laattijdige gevolgen van een congenitale CMV-infectie

Korndewal et al. heeft door middel van een grote retrospectieve studie aangetoond dat kinderen met een congenitale CMV-infectie op de leeftijd van 6 jaar significant meer problemen stellen op vlak van gehoor, cognitie, motoriek en spraak ten opzichte van de algemene populatie. Veertig tot zestig procent van de kinderen met een symptomatische congenitale CMV-infectie en 10-20% van de asymptomatische zuigelingen zullen problemen ondervinden op latere leeftijd.(49, 50) Dollard et al. stelt vast dat de gevolgen bij een

symptomatische cCMV-infectie zowel gehoor als overige cognitieve en motore functies omvatten en vaak ernstig zijn. Bij asymptomatische zuigelingen zullen de gevolgen milder van aard zijn.(50)

Het ontstaan van laattijdige sequellen werd initieel toegeschreven aan een chronische CMV-infectie waarbij het kind langdurig CMV excreteert. Noyola et al. weerlegt dit door aan te tonen dat er geen significant verschil is in de psychomotore ontwikkeling bij kinderen die minder of langer dan 4 jaar urinair CMV excreteren.(51) Rovito et al. beschrijft dat het ontstaan van laattijdige symptomatologie eerder geassocieerd is met een inflammatoire respons. Zo zou de aanwezigheid van IL-4, een anti-inflammatoire marker, beschermend zijn voor de psychomotore ontwikkeling.(52)

Langdurige opvolging is van groot belang, zeker omdat sommige sequellen zich zeer laattijdig kunnen presenteren. Townsend et al. toont aan dat matige en ernstige sequellen (bijvoorbeeld gehoorverlies meer dan 40dB of cerebral palsy) meestal worden opgemerkt binnen het eerste levensjaar. Milde sequellen blijven in deze studie soms onopgemerkt tot de leeftijd van 5 jaar.(53)

1.8.1. Gehoorverlies

Zoals eerder beschreven is een congenitale CMV-infectie de belangrijkste infectieuze oorzaak van neurosensorieel gehoorverlies. Dit kan ook pas op latere leeftijd ontstaan. Ongeveer 7-15% van de asymptomatische cCMV-infecties zal neurosensorieel gehoorverlies

ontwikkelen.(7, 54) Goderis et al. stelt door middel van een grootschalige multicentrische studie dat binnen de groep van symptomatische cCMV-infecties, gehoorverlies (al dan niet laattijdig) kan optreden in 65% van de gevallen.(54) De meeste gevallen treden op binnen de eerste drie levensjaren.(16) Er zijn ook laattijdige gevallen beschreven waarbij het

20 opvolging is dus belangrijk, zeker omdat het vroegtijdig diagnosticeren en starten van therapie gunstig is voor de verdere taal- en algemene ontwikkeling.(4, 20)

1.8.2. Evenwichtsstoornissen

Evenwichtsproblemen worden herhaaldelijk beschreven bij een cCMV-infectie.(14) Het virus wordt in hoge concentraties gevonden in de vestibulaire structuren van het endolymfatisch systeem in het binnenoor. Hierdoor ontstaat een kanaal- of otolythische dysfunctie met evenwichtsproblemen tot gevolg. Dergelijke problemen zijn progressief van aard. Bernard et al. beschrijft dat één derde van de kinderen met evenwichtsproblemen een volledige en bilaterale dysfunctie heeft van hun vestibulair systeem. Dergelijke kinderen hebben moeite met dynamische beelden, zwaartekracht en ruimtelijk inzicht wat kan leiden tot leerproblemen en problemen met fijne motoriek. De correlatie tussen de ernst van de vestibulaire dysfunctie en het neurosensorieel gehoorverlies is onvoldoende gekend.(55)

1.8.3. Ontwikkelingsstoornissen

Op vlak van motoriek tonen multipele studies aan dat alle kinderen met een cCMV-infectie later tot zitten en/of stappen komen. De reeds beschreven evenwichtsproblemen spelen hierbij een belangrijke rol.(55, 56) Veralgemeende spierhypotonie wordt eveneens opgemerkt bij kinderen met een cCMV-infectie.(44)

Bartlett et al. beschrijft multipele studies die de psychomotore ontwikkeling van kinderen met een asymptomatische cCMV-infectie onderzoeken. De beschikbare gegevens zijn zeer

variabel. Veel studies tonen geen significant verhoogd risico op een psychomotore achterstand. Andere tonen een psychomotore achterstand op latere leeftijd (ongeveer op leeftijd van 5 jaar) in 9% van de gevallen. Bij asymptomatische zuigelingen lijkt de kans op en de ernst van een psychomotore achterstand significant lager in geval van een secundaire maternele infectie.(57)

In de cohortstudie van Giannattasio et al. bedraagt de cumulatieve incidentie van

ontwikkelingsproblemen bij een cCMV-infectie 25%, ongeacht de maternele serologische status tijdens zwangerschap.(9) Indien op de leeftijd van 12 maanden geen tekenen zijn van een ontwikkelingsachterstand, wordt de kans op het alsnog ontstaan van een neuromotore retardatie klein geschat.(13)

21

1.8.4. Gedragsstoornissen

De etiopathogenese van neuropsychiatrische aandoeningen bij een cCMV-infectie is onvoldoende gekend. Enerzijds wordt vermoed dat CMV interfereert met de neurale differentiatie en zo gedragsstoornissen tot gevolg heeft.(58, 59) Anderzijds suggereren verscheidene studies een correlatie tussen maternele infectie/inflammatie tijdens de zwangerschap en een verhoogd risico op psychiatrische en/of neuromotore

ontwikkelingsproblemen. Een CMV-infectie activeert het maternele immuunsysteem waardoor verscheidene (anti-)inflammatoire stoffen vrijkomen (bijvoorbeeld IL-6, CRP). Deze stoffen gaan transplacentair en hebben een bewezen invloed op het centraal

zenuwstelsel. De aanleg van primordiale structuren wordt namelijk gewijzigd, alsook de connectiviteit tussen verscheidene (sub)corticale gebieden. Dit kan aan de basis liggen van een neuropsychiatrische aandoening. De mate waarin het brein wordt beïnvloed bij dergelijke infectieuze/inflammatoire periode is tijdsafhankelijk (vroeg of laat in de zwangerschap), alsook omgevingsafhankelijk (epigenetische factoren). Wanneer transmissie plaatsvindt in het derde trimester zou het risico op bijvoorbeeld autisme groter zijn omdat IL-6 makkelijker transplacentair gaat naarmate de zwangerschap vordert.(60)

Autisme spectrum stoornis (ASS) wordt regelmatig in verband gebracht met CMV. De incidentie van autisme bij kinderen met een cCMV-infectie ligt beduidend hoger dan binnen de algemene populatie (0,3 – 1.4%).(13) In de studie van Garofoli et al. komt ASS voor bij 3% van de kinderen met een cCMV-infectie.(59) Sinds de mogelijkheid om retrospectief de diagnose van een cCMV-infectie te stellen door middel van de Guthrie-kaart, wordt dit verband steeds meer onderzocht en wordt het vermoeden bevestigd door verscheidene studies.(58) Sakamoto et al. beschrijft een twintigtal kinderen met ASS zonder overige psychomotore problemen. Bij retrospectief onderzoek blijkt dat 7% van deze kinderen een asymptomatische cCMV-infectie hebben doorgemaakt.(61) Gentile et al. bevestigt een prevalentie van een cCMV-infectie van 5% binnen de ASS-populatie.(62) Engman et al. weerlegt voorafgaande studies en toont geen significante associatie tussen een cCMV-infectie en de diagnose van ASS (0,9% binnen ASS-groep en 0,2% binnen gehele populatie). De combinatie van ASS en een laag IQ is in deze studie wel geassocieerd met een

cCMV-infectie. Deze associatie betreft slechts 1 patiënt van de 115 geïncludeerde kinderen. Bij deze jongen is er eveneens een positieve familiale anamnese voor ASS.(63)

22 Ook ADHD wordt in verband gebracht met een cCMV-infectie. De gepubliceerde studies omvatten een kleine studiepopulatie en hebben een beperkte power. Karltorp et al. beschrijft dat 20% van de kinderen met een cCMV-infectie de diagnose van ADHD krijgt, ten opzichte van 10% in de algemene bevolking volgens Carbray et al.(56, 64) Topham et al. ziet een associatie tussen een symptomatische cCMV-infectie en ADHD. Na correctie voor het

Intelligentie Quotiënt (IQ) vervalt de significantie van deze associatie. Een laag IQ en ADHD hebben reeds een gekende significante correlatie.(65) Engman et al. toont een retrospectieve diagnose van een cCMV-infectie bij 29% van de kinderen die de diagnose van ADHD kregen.(63)

1.9. Follow-up

Ongeacht de initiële presentatie bij geboorte, moet het gehoor van dichtbij opgevolgd worden vanwege het potentieel progressieve karakter. Tot de leeftijd van 4 jaar wordt een

gehoorscreening per 6 maand geadviseerd. Nadien kan dit uitgebreid worden tot een jaarlijks onderzoek tot de leeftijd van 7 jaar.(16)

De huidige follow-up binnen ons centrum omvat zowel audiologische, oftalmologische als neurologische opvolging (zie tabel 2). Jaarlijks vindt een fundoscopie plaats. Een eerste hercontrole op de dienst neus-keel-oor wordt bij symptomatische patiënten op de leeftijd van 3 maand ingepland en nadien halfjaarlijks tot de leeftijd van 3 jaar. Nadien wordt een

jaarlijkse controle tot de leeftijd van 6 jaar ingepland. In geval van een asymptomatische patiënt, vindt een eerste controle op leeftijd van 6 maand plaats, gevolgd door een jaarlijkse controle tot de leeftijd van 6 jaar. Neurologische opvolging wordt in ons centrum uitgevoerd door het COS. In geval van afwijkingen op centrale beeldvorming zal een eerste controle op de leeftijd van 4 maanden worden voorzien. Indien de beeldvorming niet afwijkend is, wordt de eerste controle op de leeftijd van 1 jaar ingepland. De nood aan verdere opvolging wordt door het COS zelf bepaald.(14)

23 Geboorte 3-4 maand 6 maand 1 jaar 1,5 jaar 2 jaar 2,5 jaar 3 jaar 4 jaar 4,5 jaar 5 jaar 6 jaar Zicht X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 Gehoor X2 X2 X2 (S) X2 X2 (S) X2 X2 (S) X2 X2 Vestibulaire functie X2 X2 X2 X2 X2 X2 X2 Ontwikkeling X3 (S) X3 X3 (S) X3 (IR) X3 (IR) X3 (IR) (Q)

Tabel 2 : Schematische voorstelling van de opvolging van cCMV-patiënten binnen Vlaanderen. X1 = opvolging bij de oogarts (fundoscopie). X2 = opvolging bij de NKO-arts (gehoor en vestibulaire functie). X3 = opvolging bij het COS. (S) = enkel bij symptomatische kinderen. (IR) = indien vereist door specialisten. (Q) = het verzenden van een enquête naar ouders.(14)

1.10. Beeldvorming

1.10.1. Prenatale beeldvorming

Geïsoleerde cerebrale afwijkingen op echografie en MRI zijn aspecifiek. Gecombineerd zijn ze meer diagnostisch. In associatie met extracerebrale afwijkingen hebben ze een goede positieve en negatieve voorspellende waarde (tot bijna 100%). Hepato- en splenomegalie worden regelmatig gevisualiseerd op echo en MRI bij een cCMV-infectie.(26) Echogene darmen zijn weinig specifiek.(66)

1.10.2. Transfontanellaire echografie (TFE)

Echografie heeft een hoge negatieve voorspellende waarde indien de uitvoerder op de hoogte is van de cCMV- infectie (tot 93%). Als deel van een routinematige echografische evaluatie bedraagt de sensitiviteit slechts 35% met een positieve voorspellende waarde van 66%.(26, 67)

Lenticostriatale vasculopathie (LSV) en germinolytische cystes worden voornamelijk echografisch gevisualiseerd. Echografie is suboptimaal voor het detecteren van corticale of

24 witte stofafwijkingen. Lesies in de fossa posterior worden eveneens moeizaam

gevisualiseerd.(68) Een aanvulling met CT en/of MRI hersenen is steeds aangewezen, gezien 13% van de kinderen met een slechte neurologische outcome een normale TFE heeft. Het prognostisch belang van LSV staat ter discussie. Patiënten met een geïsoleerd voorkomen van LSV stellen meestal geen verdere neurologische problemen.(68)

1.10.3. MRI hersenen

MRI hersenen is een goede techniek om witte stoflesies te visualiseren, maar toont vaak aspecifieke afwijkingen.(26, 68) De aanwezigheid van anterieure temporale lesies zijn het meest CMV-specifiek, voornamelijk hyperintensiteiten, cystes en ventrikeldilatatie passend bij hippocampale dysplasie. Aanwezigheid van ventriculitis en calcificaties zijn eveneens vrij specifiek voor een cCMV-infectie. Indien een cCMV-infectie optreedt vóór 16-18 weken zwangerschap, dan worden verlies van neurale cellen en migratiestoornissen waargenomen. Indien de infectie optreedt tussen 18 en 24 weken zwangerschap, ontstaan lissencefalie en polymicrogyrie. Bij infecties in het derde trimester wordt meestal een normaal gyratiepatroon gezien.(26)

o Calcificaties

Calcificaties zijn typerend voor een cCMV-infectie. Ze bevinden zich voornamelijk periventriculair, maar kunnen ook in de basale ganglia of in het parenchym aanwezig zijn. Punctiforme calcificaties worden vaak gemist door MRI.(26) CT is een betere techniek om calcificaties op te sporen, maar gaat gepaard met de gekende stralingsbelasting.(68)

Echografie kan eveneens intracraniële calcificaties opsporen. Dit is meer sensitief dan MRI, maar minder specifiek dan CT.(67)

o Hyperintensiteiten ter hoogte van de witte stof

De aanwezigheid van diffuse witte stofafwijkingen en de grootte van deze lesies zijn geassocieerd met een lager IQ.(69, 70) Cannie et al. heeft de invloed van aanwezige

hyperintensiteiten onderzocht bij 169 kinderen met een bevestigde cCMV-infectie. Zij vonden dat geïsoleerde T2-hyperintensiteiten ter hoogte van de frontale of pariëtale kwab frequent aanwezig zijn, maar niet geassocieerd zijn met neurosensorieel gehoorverlies of neurologische

25 problemen. Indien geïsoleerde T2-hyperintensiteiten zich ter hoogte van de

temporaalkwabben bevinden, wordt dit wel geassocieerd met neurosensorieel gehoorverlies, maar niet met psychomotore retardatie.(27)

1.10.4. CT hersenen

CT werd lange tijd beschouwd als de gouden standaard voor het detecteren van letsels in het centraal zenuwstelsel.(67) Voornamelijk voor het visualiseren van calcificaties is CT hersenen de ideale techniek.(68) Het kent een gunstige positieve en negatieve voorspellende waarde op vlak van psychomotore ontwikkeling.(67, 68) Vanwege de hoge stralingsbelasting op een jong, plastisch en radiosensitief brein; wordt CT steeds meer in vraag gesteld en verlaten.(67)

1.11. Prognostische factoren

Pre- en postnatale counseling is belangrijk binnen de geneeskunde en zeker in geval van een congenitale CMV-infectie. Ouders worden uitgebreid geïnformeerd over de impact die een cCMV-infectie kan hebben op het individu, alsook op de omgeving. Vanwege een groot spectrum aan symptomatologie op korte alsook op lange termijn, wordt gezocht naar

specifieke factoren die een bepaalde prognose van een cCMV-infectie kunnen voorspellen. Zo kunnen ouders nog meer specifiek geïnformeerd worden bij initiële presentatie en kan de verdere begeleiding hierop aangepast worden.

Vroeger werd aangenomen dat preconceptionele seroimmuniteit beschermend was voor het ontstaan van laattijdige gevolgen.(10) Giannattasio et al. toont echter dat er op vlak van laattijdige sequellen algemeen en in de groep van de symptomatische zuigelingen geen

significant verschil is tussen een primaire en secundaire maternele infectie; zowel op vlak van gehoorverlies, motoriek als cognitie. In de subgroep van asymptomatische zuigelingen, wordt wel een verhoogd risico op psychomotore retardatie gezien indien het om een primo-infectie gaat.(9)

26

Microcefalie zou een belangrijke prognostische factor zijn. De studie van Noyola et al. stelt

dat de associatie van microcefalie met mentale retardatie een hoge specificiteit (100%) kent en op vlak van motore problemen een positieve voorspellende waarde heeft van 92%. Alle kinderen met microcefalie, hadden in deze studie cerebrale afwijkingen op CT en hadden een laag IQ.(71) Volgens Kwak et al. zou microcefalie een goede prognostische voorspeller zijn voor het optreden van epilepsie (70%).(72)

Op vlak van postnatale beeldvorming zijn multipele studies uitgevoerd om te proberen om prognostische factoren te extraheren.

In geval van transfontanellaire echografie stelt Ancora et al. door middel van een kleine studie met 57 neonaten dat zuigelingen met een symptomatische cCMV-infectie (op basis van kliniek of biochemie) en een normale postnatale echografie geen laattijdige gevolgen zullen ondervinden.(73)

MRI hersenen is een sensitief onderzoek maar weinig specifiek. Kleine afwijkingen zijn mogelijk niet significant of reversibel.(13) In het algemeen zijn witte stofafwijkingen

geassocieerd met matige psychomotore retardatie en kennen zij een gunstigere prognose dan destructieve letsels of cerebrale dysgenesie. De uitgebreidheid van de letsels is gecorreleerd met de ernst van de psychomotore afwijkingen.(74) Ernstige ventriculomegalie (meer dan 15mm), de aanwezigheid van corticale dysplasie en cerebellaire hypoplasie of dysplasie is gecorreleerd met een slechte prognose. Ventriculaire pseudocystes zijn veelal aspecifiek, maar ter hoogte van de temporaalkwab of in de witte stof is dit wel geassocieerd met neurologische sequelae.(26)

Een CT hersenen kent een hoge sensitiviteit en negatieve voorspellende waarde, maar een lage specificiteit en positieve voorspellende waarde. Op vlak van IQ, bemerkt Noyola et al. dat de afwezigheid van letsels op een CT hersenen zeer specifiek is voor het voorspellen van een normaal IQ. Dit kent wel een lage sensitiviteit en PPV. Milde afwijkingen op CT

hersenen worden geassocieerd met een intermediaire outcome (IQ ≈ 70 en motore problemen bij 38%). Uitgebreide periventriculaire of parenchymateuze calcificaties zijn geassocieerd met een IQ van minder dan 70. Witte stofafwijkingen en kleine punctiforme calcificaties zijn niet geassocieerd met een slechte psychomotore ontwikkeling.(71) Kwak et al. brengt

polymicrogyrie in verband met een vertraagde psychomotore ontwikkeling en epilepsie. Ventriculomegalie wordt ook geassocieerd met de aanwezigheid van epilepsie.(72) Pinninti et al. stelt dat neonatale cerebrale afwijkingen op CT significant geassocieerd zijn met

27 Doorheen de jaren zijn multipele scoringssystemen ontwikkeld om de prognose te trachten voorspellen aan de hand van radiografische afwijkingen. Alarcon et al. heeft een

scoringssysteem ontwikkeld, specifiek gebaseerd op MRI en echografie (Figuur 2). Hierbij wordt aangetoond dat een score van meer dan 2 bij een symptomatische zuigeling

geassocieerd is met een matige tot ernstige psychomotore retardatie. De sensitiviteit bedraagt 77% met een specificiteit van 100%. De positieve en negatieve voorspellende waarde zijn respectievelijk 100% en 66%. Deze cijfers zijn meer significant dan de voorafgaande schaal van Noyola.(74)

Figuur 1 : Alarcan et al. 2016 - Classificatie van zuigelingen met een symptomatische cCMV-infectie op basis van radiografische afwijkingen.(74)

Afwijkingen op CT en MRI correleren beter met een slechte neurologische outcome, dan echografie. Wanneer alle beeldvorming negatief is, is het risico op ernstige neurologische problemen quasi onbestaand.(68)

Ook prenatale beeldvorming kan een voorspellende waarde hebben op vlak van prognose. Zo stelt Farkas et al. dat de afwezigheid van cerebrale afwijkingen op intra-uteriene echografie geassocieerd is met een gunstige neuromotore ontwikkeling.(76)

De studie van Cannie et al. stelt dat een prenatale MRI rond 27 weken zwangerschap een goede negatieve voorspellende waarde kent voor neurosensorieel gehoorverlies of andere

28 neurologische sequellen. In aanwezigheid van cystes thv de temporaalkwab, ontwikkelde 55% van de kinderen neurosensorieel gehoorverlies en had 25% van de kinderen neurologische ontwikkelingsproblemen op latere leeftijd.(27)

Omdat neurosensorieel gehoorverlies een belangrijk gevolg is van een cCMV-infectie, wordt getracht om het risico hierop te gaan voorspellen. In verscheidene studies wordt gezien dat het risico op neurosensorieel gehoorverlies groter is indien er cerebrale afwijkingen zijn bij geboorte of indien er uiting is van een diffuse cCMV-infectie (bijvoorbeeld

hepatosplenomegalie, intracerebrale calcificaties, petechiën en/of intra-uteriene

groeiretardatie).(13, 15, 77) Verscheidene studies stellen dat een hoge urinaire virale lading geassocieerd is met een hoger risico op neurosensorieel gehoorverlies.(13, 16) Normale cerebrale beeldvorming sluit geïsoleerd gehoorverlies niet uit.(67, 72)

29

2. Methodologie

2.1. Doel van de studie

Bij een congenitale CMV-infectie worden aanvullende onderzoeken bij de neonaat

uitgevoerd. Op basis van de resultaten van deze onderzoeken, wordt behandeling al dan niet aangeraden en opgestart. Een neonaat met een congenitale CMV-infectie wordt bij diagnose geïncludeerd in het Vlaams CMV-register, tenzij anders aangegeven door ouders. Dit register zorgt voor de opvolging van kinderen met een cCMV-infectie tot de leeftijd van 6 jaar. Dit omvat oftalmologische, audiologische en psychomotore opvolging. Voor de psychomotore opvolging wordt een eerste opvolgconsult voorzien via het COS. Dit vindt plaats op de leeftijd van 4 maand indien cerebrale afwijkingen aanwezig zijn op beeldvorming. In geval van normale cerebrale beeldvorming vindt dit plaats op de leeftijd van 1 jaar. De nood aan verdere opvolging wordt door het COS ingeschat. Verscheidene kinderen komen echter niet opdagen voor hun eerste opvolgconsultatie of komen na een eerste keer niet meer op

vervolgafspraken, waardoor er veel missing data ontstaat op vlak van psychomotore

ontwikkeling. Daarom werd een enquête opgesteld om alsnog de psychomotore ontwikkeling van kinderen met een cCMV-infectie te kunnen beoordelen op de leeftijd van 5-6 jaar. Het doel van deze enquête is om de huidige missing data te beperken en om meer inzichten te krijgen in de ontwikkeling van kinderen met een, al dan niet symptomatische, cCMV-infectie. Op dergelijke manier wordt het huidige opvolgschema eveneens geëvalueerd. Er wordt nagegaan of een psychomotore achterstand snel en adequaat wordt opgepikt door het huidige opvolgschema en of therapie voldoende en vroegtijdig opgestart wordt.

Indien we door middel van deze studie opmerken dat het huidige opvolgschema ontoereikend is, wordt vooral aandacht geschonken aan de kinderen die een psychomotore achterstand hebben ontwikkeld waarvoor zij op heden onvoldoende begeleiding voor krijgen. Ouders van deze kinderen worden gecontacteerd om de ernst van de achterstand te beoordelen en om begeleiding binnen het (para)medische circuit op te starten. Er wordt ook gepoogd om de valkuilen van de huidige opvolging te achterhalen. Daarnaast wensen wij prognostische factoren te identificeren die een positieve of negatieve voorspellende waarde kunnen hebben. Zo kan de verdere ontwikkeling van het kind meer accuraat worden voorspeld bij de initiële presentatie en uitwerking en kan bij diagnose een meer specifieke counseling plaatsvinden.

30

2.2. Methode

Door inclusie in het Vlaams CMV-register, gaan ouders akkoord dat zij in de toekomst gecontacteerd worden om de psychomotore ontwikkeling van hun kind met een cCMV-infectie te beoordelen. Op de leeftijd van 5-6 jaar gebeurt dit door het versturen van een vragenlijst.

Deze vragenlijst werd door Ine Strybol in academiejaar 2012 – 2013 ontworpen, als deel van haar scriptie. Zij stelde een vragenlijst op aan de hand van gevalideerde meetinstrumenten en handboeken. Deze vragenlijst werd samen met een feedbackformulier verzonden naar ouders van 5-jarigen zonder significante comorbiditeit. Hierdoor werd de toepasbaarheid van de enquête geëvalueerd. De vragenlijst werd hierop aangepast en geoptimaliseerd.{Strybol, 2012 - 2013 #112}

Sinds 2013 wordt deze vragenlijst verzonden naar ouders van kinderen met een congenitale CMV-infectie. In het academiejaar 2014-2015 werden de eerste resultaten verwerkt in de masterproef van Jozefien De Clercq. Zij had een studiepopulatie van 75 kinderen, waarvan 70 enquêtes konden opgestuurd worden. Indien respons uit bleef, werden ouders telefonisch aan de vragenlijst herinnerd. Uiteindelijk had zij een response rate van 80%.{De Clercq, 2014 - 2015 #117}Nadien werden nog enkele aanpassingen uitgevoerd aan de vragenlijst.

In het kader van deze masterproef werd een studiepopulatie van 364 kinderen weerhouden. Deze kinderen werden allen geregistreerd in het Vlaams CMV-register en hebben tussen oktober 2018 en maart 2020 de leeftijd bereikt van 5 of 6 jaar. Er waren van 291 kinderen correcte adresgegevens beschikbaar. Naar deze kinderen werd een enquête (zie bijlage 2) opgestuurd, waar een geadresseerde en gefrankeerde envelop werd bijgevoegd. Volgens studies zorgt dit voor een toename van de response rate met 25%.(79) De response rate was uiteindelijk 52%, wat vergelijkbaar is met percentages binnen de literatuur.(80)

De vragenlijst werd opgedeeld in verscheidene domeinen : grove motoriek, fijne motoriek, motorisch-cognitief, sociaal-affectief en taakgedrag. Elk domein werd afzonderlijk

gequoteerd. Op het domein van grove motoriek werd de mogelijkheid tot lopen, springen, fietsen en/of werpen beoordeeld. Per vraag werd een score gegeven tussen 1 en 4. Indien 3 of 4 werd gescoord, werd dit beschouwd als een adequate ontwikkeling conform de leeftijd. Een score van 1 of 2 werd als afwijkend beschouwd. Op vlak van fijne motoriek waren er

31 verscheidene ja/nee-vragen die de handelingen van het kleuren, knippen en/of knutselen evalueren. Een positief antwoord werd gelijkgesteld met een adequate ontwikkeling, een negatief antwoord werd als afwijkend gezien. Wanneer een vraagteken werd aangeduid, werd de vraag uit het domein geëlimineerd voor die specifieke patiënt. Bij vraag 2.34 werd de pengreep van het kind bevraagd. Indien de pengreep tot groep 1 behoorde, was dit afwijkend volgens onze normen. Een pengreep in groep 2 en 3 was conform de leeftijd. Op vlak van cognitie werden eveneens ja/nee-vragen gesteld. Ook hier werd een positief antwoord gezien als een adequate ontwikkeling en werd een negatief antwoord als afwijkend beschouwd. Deze vragen gaan voornamelijk over de zelfstandigheid, coördinatie en het geheugen van het kind. Vraag 2.39 omvat het benoemen van verscheidene lichaamsdelen, waarbij een score van meer dan 75% werd aangehouden als grens. Indien er kennis was van 15 of meer lichaamsdelen, werd de vraag gunstig beoordeeld. Indien er minder dan 15 lichaamsdelen correct werden benoemd, dan werd dit als afwijkend beschouwd. Vragen die beantwoord werden met een vraagteken werden ook hier uit het domein geëlimineerd voor die specifieke patiënt. Op sociaal-affectief vlak en op vlak van taakgedrag werden ook ja/nee-vragen gesteld. Alweer werd een positief antwoord als adequaat beschouwd en werd een negatief antwoord als afwijkend gezien. Op sociaal-affectief vlak werden voornamelijk vragen gesteld omtrent het algemene karakter van het kind zoals opstandigheid, zenuwachtigheid, gebrek aan

zelfvertrouwen enzovoort. Op vlak van beleving/taakgedrag werd eerder gekeken naar de manier waarop een kind een bepaalde taak uitvoert en hoe hij dit zelf beleeft. Zo wordt nagevraagd of een kind een bepaalde taak zelfstandig, gemotiveerd en/of gericht kan uitvoeren.

Algemeen werd gesteld dat indien meer dan 75% van de domeinspecifieke vragen positief werd beantwoord, de ontwikkeling van het kind op dat domein adequaat was. Vragen die blanco bleven, werden uit de enquête geëlimineerd voor die specifieke patiënt.

2.3. Ethische Commissie

Bij het registreren binnen het Vlaams CMV-register wordt een informed consent getekend door ouders, waarbij zij op de hoogte zijn van het gebruik van gegevens voor verdere

wetenschappelijke doeleinden. Voor het gebruik van deze gegevens werd reeds goedkeuring gevraagd en verkregen door de ethische commissie. Het verzenden van de vragenlijsten behoort tot de standaardopvolging van een kind met een congenitale CMV-infectie. Zodoende

32 kadert deze masterproef niet binnen een nieuwe observationele studie; maar maakt zij

onderdeel uit van een reeds bestaande follow-up. Alsnog werd huidige masterproef

voorgelegd aan de ethische commissie met projectnummer EC/2019/1718. Een goedkeuring werd verkregen op 04/02/2020.

2.4. Epidemiologie

In het Vlaams CMV-register bereikten 367 kinderen tussen oktober 2018 en maart 2020 de leeftijd van 5 – 6 jaar en werden zij geïncludeerd in deze masterproef. Van deze 367 kinderen, zijn er van 57 kinderen onvoldoende adresgegevens beschikbaar om een enquête te kunnen versturen. Vanwege foutieve adresgegevens worden ons nogmaals 16 enquêtes terugbezorgd

Studiepopulatie van 367 kinderen 57 kinderen met onvoldoende adresgegevens 16 kinderen met foutieve adresgegevens 3 kinderen in verkeerde leeftijdscategorie 291 enquêtes verzonden 152 enquêtes terugbezorgd 150 inclusies 149 enquêtes volledig ingevuld 1 verwijzing naar opvolging via COS

1 kind overleden 1 enquête anoniem ingevuld 139 enquêtes niet

33 zonder dat ze de patiënt bereikt hebben. Drie kinderen behoorden nog niet tot de correcte leeftijdscategorie. Er zijn uiteindelijk 291 enquêtes verzonden waarbij wordt aangenomen dat deze enquêtes de patiënt weldegelijk bereikt hebben. Van deze 291 enquêtes werden ons 151 enquêtes ingevuld terugbezorgd, wat gelijkstaat met een response rate van 52,41%. Één patiënt is overleden op het moment van bevraging. Één enquête werd anoniem ingevuld, zodat de huidige ontwikkeling niet kan gecorreleerd worden met de initiële presentatie

(symptomatisch versus asymptomatisch). Bij 149 patiënten werd de enquête adequaat en volledig ingevuld. De ouders van 1 patiënt hebben toestemming gegeven om verslagen van het COS in Gent op te vragen. Het definitieve aantal inclusies is uiteindelijk 150 (51,72%).

34

3. Onderzoeksresultaten

3.1. Kenmerken

Kenmerk Aantal (%) Geslacht Vrouwelijk 68 (45,3%) Mannelijk 82 (54,7%) School Eerste kleuterklas Tweede kleuterklas Derde kleuterklas 1 (0,7%) 7 (4,7%) 51 (34,0%) Eerste leerjaar 83 (55,3%) Gemengde groep 4-6j Gemengde groep 3-6j Groep 2 4 (2,6%) 2 (1,3%) 1 (0,7%) Ongekend 1 (0,7%) Extra begeleiding Geen 123 (82%) GON-begeleiding 13 (8,7%) Buitengewoon onderwijs 11 (7,3%) Ongekend 3 (2,0%)

Wie is er de invuller van de enquête?

Moeder 120 (80,0%) Vader 15 (10,0%) Moeder en vader Andere 14 (9,3%) 1 (0,7%)

Welke taal wordt gesproken met het kind?

Nederlands 144 (95,9%)

Frans 2 (1,3%)

Nederlands & Frans Nederlands & Turks Nederlands & Marokkaans

1 (0,7%) 1 (0,7%) 1 (0,7%)

Ongekend 1 (0,7%)

Op welke termijn werd het kind geboren?

A term 134 (89,3%)

Preterm 13 (8,7%)

Postterm 2 (1,3%)

Ongekend 1 (0,7%)

Symptomatologie bij geboorte

Asymptomatisch 106 (70,7%)

Symptomatisch 44 (29,3%)

Het geslacht van de geïncludeerde patiënten is ongeveer gelijkwaardig. Vijvenvijftig procent van de populatie is mannelijk, waarnaast 45% vrouwelijk is. De scholingsgraad van de

kinderen op het moment van invullen, is voornamelijk het eerste leerjaar (55%), gevolgd door de derde kleuterklas (34%). Zeven kinderen zitten in de tweede kleuterklas en 1 kind zit in de

35 eerste kleuterklas. Zes kinderen gaan naar een school waarbij verschillende leeftijden

gegroepeerd zitten in 1 klas. Van 1 kind is de scholingsgraad ongekend.

In deze groep patiënten krijgt 82% geen extra begeleiding. Negen procent krijgt begeleiding geïntegreerd onderwijs (GON), dewelke nu het ondersteuningsmodel wordt genoemd. Zes procent van de algemene populatie volgt les in het buitengewoon onderwijs met de nodige geassocieerde begeleiding. Van 3 patiënten is niet gekend of zij al dan niet extra begeleiding nodig hebben. De enquêtes worden voornamelijk ingevuld door de moeders (80%), eventueel met hulp van de vader (9%). In 10% van de gevallen werd de enquête door de vader alleen ingevuld. Met de enquêtes hebben we voornamelijk Nederlandstalige ouders bereikt (96%). Slechts 2 patiënten zijn Franstalig en hebben de enquête teruggestuurd. Er zijn drie kinderen tweetalig opgevoed. De meeste kinderen binnen de studiepopulatie zijn a term geboren (89 %). Negen procent van de patiënten was preterm geboren en slechts 2 patiënten postterm. Van 1 patiënt is de geboortetermijn niet gekend. Van de 150 patiënten was 70,7% asymptomatisch bij geboorte en 29,3% symptomatisch.

Specifieke symptomatologie

MRI-afwijkingen 19 (43,2%)

Gehoorafwijkingen 12 (27,3%)

MRI en gehoorafwijkingen MRI en echografische afwijkingen

3 (6,8%) 3 (6,8%) Gehoorafwijkingen en afwijkingen op

lumbaal vocht

2 (4,5%) Klinische en MRI- afwijkingen 2 (4,5%) Kliniek, MRI en echografie

Gehoor, MRI en echografie Echografie 1 (2,3%) 1 (2,3%) 1 (2,3%) Therapie Neen 17 (38,6%) Ja, IV 5 (11,4%) Ja, PO 22 (50,0%)

Wanneer we meer specifiek naar de symptomatische patiënten kijken, bemerken we dat het merendeel van de kinderen afwijkingen heeft op MRI hersenen en/of een afwijkend gehoor heeft. Therapie werd gegeven aan 61% (27/44) van de symptomatische patiënten waarvan 5 patiënten de behandeling intraveneus kregen en 22 patiënten peroraal. Tweeënzeventig procent van de kinderen met een afwijkende MRI hersenen en 45% van de kinderen met een afwijkend gehoor kregen postnataal behandeling.