Hedendaagse aanpak van 'retentio secundinarum 'bij het rund: een enquête onder Vlaamse dierenartsen

HEDENDAAGSE

AANPAK

VAN

RETENTIO SECUNDINARUM BIJ HET

RUND:

EEN

ENQUÊTE

ONDER

VLAAMSE DIERENARTSEN

Thomas Lowie

Studentennummer: 01303741

Promotor: Prof. dr. Geert Opsomer

Co-promotor: Maya Meesters

Co-promotor: Giles Hanley-Cook

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde Academiejaar: 2019 – 2020

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

VOORWOORD

Er zijn verscheidene partijen die een belangrijke rol hebben gespeeld in het tot een goed einde brengen van deze masterproef.

Als eerste wil ik mijn administratieve promotor Prof. dr. Geert Opsomer bedanken om mij de kans te geven om deze masterproef onder zijn supervisie te volbrengen. Twee jaar geleden zijn we tot dit onderwerp gekomen en hebben we de enquête opgesteld die heeft geleid tot deze scriptie. Ook een enorme bedanking aan mijn begeleidende promotors Da. Maya Meesters die deze scriptie van begin tot einde uitstekend heeft begeleid en PhD. student Giles Hanley-Cook van de faculteit bio-ingenieurswetenschappen die heeft bijgedragen tot de statistische analyse en het interpreteren van de data. Zonder deze personen zou deze masterproef niet veel om het lijf hebben gehad.

Tot slot wil ik mijn ouders bedanken voor de jarenlange steun gedurende deze opleiding en alle goede zorgen en alle mooie momenten, de studie was een emotionele rollercoaster. Mijn vriendin die mijn grootste steun is, maar ook mijn grootste criticus en mijn vrienden die deze opleiding tot een uitzonderlijke ervaring hebben gemaakt.

Inhoudsopgave

1.1.2.1 Opbouw van de placenta ... 4

1.1.2.2 Normaal loslatingsproces ... 5

1.2 Etiologie en risicofactoren... 9

1.3 Klinische tekenen en diagnose ... 13

1.4 Behandelingen ... 14

1.4.1 Manuele verwijdering... 14

1.4.2 Antibiotica ... 15

1.4.2.1 Intra-uteriene antibiotica behandeling ... 15

1.4.2.2 Systemische antibiotica behandeling ... 16

1.4.3 Hormonale behandeling... 16 1.4.4 Overige ... 17 1.4.4.1 Antiseptische therapie ... 17 1.4.4.2 Ozon therapie ... 17 1.4.4.3 Collagenase therapie ... 17 1.5 Preventie ... 18 1.6 Prognose ... 19 2 Onderzoek ... 20 2.1 Materiaal en methoden ... 20 2.2 Resultaten ... 21 2.2.1 Respons ... 21

2.2.2 Profiel van de respondenten ... 21

2.2.3 Algemene kennis van de dierenartsen ... 21

2.2.4 Klinisch onderzoek en criteria voor behandeling ... 22

2.2.5 Behandeling ... 23

2.2.6 Medicatiegebruik ... 24

2.2.6.1 Antibiotica ... 24

2.2.6.2 Hormonale middelen ... 27

2.2.6.3 Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) ... 28

2.2.7 Advies en opvolging ... 29

2.2.8 Risicofactoren en preventie ... 30

3 Discussie ... 32

5 Literatuurlijst ... 37

5.1 Websites ... 43

Annex ... 44

Bijlage I ... 44

Samenvatting

Retentio secundinarum is een aandoening die bij het rund relatief frequent voorkomt en waarvan de

economische impact niet onderschat mag worden. Bij retentio secundinarum komt het foetaal deel van de placenta, dat bevestigd is aan de maternale karunkels, niet los binnen de 12-24u postpartum. Dit wordt veroorzaakt door een fout in het complex loslatings- en expulsieproces dat wordt geïnitieerd door verscheidene hormonale en biologische wijzigingen en dat zowel voor, tijdens als direct na de partus. Ook is er een grote variëteit aan risicofactoren die kunnen bijdragen tot het ontstaan van

retentio secundinarum. Verscheidene behandelingsmethoden zijn beschreven in de literatuur, maar

de efficaciteit van veel in de praktijk toegepaste therapieën, wordt onvoldoende door de huidige wetenschappelijke literatuur ondersteund. Ondanks de hoge incidentie en de grote economische impact, is er nog geen consensus qua behandeling in de literatuur. Het doel van deze studie was het in kaart brengen hoe de hedendaagse Vlaamse dierenarts retentio secundinarum benadert en behandelt. Daarenboven hebben we deze handelswijze getoetst aan de wetenschappelijke literatuur, waarbij de nadruk voornamelijk werd gelegd op het antibiotica gebruik. De data werd verkregen door het aanwenden van een online enquête, waaraan 71 dierenartsen hebben deelgenomen. Concluderend kan gesteld worden dat er qua aanpak van een nageboorteprobleem zeker nog ruimte is voor verbetering bij de Vlaamse dierenartsen en dit vooral op vlak van behandeling en meer bepaald op vlak van het antibioticumgebruik. Een groot deel van de Vlaamse dierenartsen handelt tegen evidence-based adviezen in, waarvan het manueel trachten verwijderen van de nageboorte en het profylactisch aanwenden van antibiotica zonder duidelijke indicatie goede voorbeelden zijn. Reductie van antibiotica kan door het adequater opvolgen en/of selecteren van dieren die een antibioticumtherapie nodig hebben en vooral door lokaal antibioticumgebruik te verminderen.

Abstract

Retained fetal membranes (RFM) is a frequently diagnosed condition in cattle. The consequences of RFM on a cattle farm shouldn’t be underestimated since it can lead to adverse health effects, that affect the reproductive performance and finally contribute to a significantly lower income. Retained fetal membranes is defined as the non-expulsion of the fetal membranes within a period of 12-24 hours after parturition. The disease happens due to the fact that the complex process of hormonal and biochemical changes that should occur before, during and after labor is interrupted, finally leading to placental retention in the uterine cavity. There are a number of risk factors that are associated with RFM. Several treatment methods are described in the literature, but current research doesn’t support the efficacy of the therapies that are currently most commonly used in the field. Despite its high incidence and considerable economic impact, there is currently no scientific consensus on the treatment of RFM. The aim of this study was to obtain an insight in the approach and treatment of RFM by Flemish veterinarians and to investigate whether these approaches were coherent with the scientific literature. The data were obtained by an online survey which was filled in by 71 practitioners. Based on the results of the survey, we can conclude that there is room for improvement and especially for a reduction in the use of antibiotics. Also, a large part of the Flemish veterinarians handles against evidence-based advice, of which an attempt to manually remove the placenta and the prophylactically use of antibiotics without a clear indication are good examples. Reduction of antibiotic usage can be achieved by carefully selecting and monitoring of patients needing antibiotic treatment and by omitting local antibiotic treatment.

Inleiding

Retentio secundinarum of ‘aan de nageboorte staan’ is een aandoening die tijdens het puerperium kan

optreden bij zowel melk- als vleesvee. Het loslaten en vervolgens uitdrijven van de nageboorte is een complex proces dat wordt geïnitieerd door verscheidene hormonale en biologische wijzigingen tijdens en direct na de partus. Bij retentio secundinarum komt het foetaal deel van de placenta, dat bevestigd is met foetale cotelydonen aan de maternale karunkels, niet los binnen een bepaalde tijdsperiode (Beagley et al., 2010).

Retentio secundinarum is een belangrijke aandoening in de rundveehouderij. Deze behoort zelfs tot

één van de belangrijkste puerperium problemen bij melkvee, en heeft repercussies op zowel de vruchtbaarheid van het rund als op de melkproductie (Fourichon et al., 1999). Enkele voorbeelden van deze negatieve effecten op de vruchtbaarheid zijn vertraagde involutie van de uterus, een verhoogd aantal inseminaties per dracht (Holt et al., 2010; McDougall, 2001) en finaal een verlengde tussenkalftijd (Stevens and Dinsmore, 1997). Bovendien is het risico op complicaties zoals endometritis, mastitis, metritis en ketonemie bij koeien met retentio secundinarum significant gestegen (Beagley et al., 2010). Bij vleesvee, vooral bij het Belgische witblauwe ras waar de overgrote meerderheid van de dieren afkalft met een sectio caesarea, kan aan de nageboorte staan leiden tot een levensbedreigende peritonitis, en dit vooral door lekkage van geïnfecteerde baarmoederinhoud doorheen de baarmoederwond (Lindenbergh et al., 2007). Deze secundaire aandoeningen kunnen op hun beurt aanleiding geven tot een negatief effect op de vruchtbaarheid van de koe en een minder rendabele tussenkalftijd, of de tijd tussen twee opeenvolgende kalvingen (Curtis et al., 2010).

Door de economische druk op de rundveesector in de huidige maatschappij, is het van uitermate groot belang dat men streeft naar een optimale productie van zijn dieren teneinde economisch rendabel te kunnen zijn. Dit kan de veehouder trachten te bereiken door een ideale huisvesting en een correct management. Eén van deze belangrijke factoren in het management is het afkalfmanagement, ter preventie van retentio secundinarum. Een koe die aan retentio secundinarum en metritis lijdt, produceert 300 tot 750kg minder melk op jaarbasis in vergelijking met haar kuddegenoten (Dubuc et al., 2011; Laven and Peters, 1996). Verdere verliezen zijn het verhoogd aantal dieren die men vervroegd moet opruimen door een verlaagde vruchtbaarheid en verlengde tussenkalftijd. De totale directe kosten van retentio secundinarum kunnen oplopen tot $386 (€ 348) per koe, alhoewel deze kosten sterk afhankelijk zijn van de type behandeling (Gohary and LeBlanc, 2018). Het voorkomen en correct behandelen van retentio secundinarum is dus van groot belang.

De exacte oorzaak van retentio secundinarum is nog steeds niet gekend, wat een correcte behandeling en preventie bemoeilijkt (Holt et al., 1989). Verscheidene factoren zijn geassocieerd met retentio

secundinarum. Er is een verhoogde kans op retentio secundinarum bij een rund waarbij de partus of

dracht abnormaal verlopen is. Tot een abnormale dracht of partus behoren onder andere een geïnduceerde partus, een abortus (Joosten et al., 1987), een tweelingdracht (Goshen and Shpigel, 2006), dystocie (Rajala and Gröhn, 2010), sectio caesarea (Joosten et al., 1987), nutritionele deficiënties, in het bijzonder mineralen en vitaminen (bv. calcium, vitamine E, selenium, ...) (Cook and Green, 2007), te hoge of lage Body Condition Score (BCS) tijdens het afkalven en infectieuze aandoeningen zoals boviene virale diarree (Niskanen et al., 1995).

Deze grote variëteit aan factoren bemoeilijkt de interpretatie van de impact van retentio

secundinarum. Kennis van deze risicofactoren, de anatomie, en de fysiologie van het normaal

loslatingsproces van de placenta, zijn van belang voor de behandeling, verdere opvolging van het rund, en voor deze studie.

Probleemstelling

Indien retentio secundinarum optreedt, zijn er verschillende mogelijkheden om deze aandoening te behandelen, evenals is er een grote diversiteit aan beschikbare medicatie. Voor zover ons bekend, zijn er geen studies die alle verschillende behandelingen onderling vergelijken. Slechts enkele observationele studies zijn uitgevoerd waarbij er één tot twee verschillende behandelingen of een combinatie therapie zijn vergeleken met elkaar. Enkele voorbeelden van vergelijkende studies of van interventiestudies, waarbij alle koeien met retentio secundinarum zijn gerandomiseerd en enkel de interventiegroep is behandeld, zijn geschreven door Drillich et. al in 2003, 2006, en 2007. Goshen and Shpigel, 2006 is een voorbeeld van een studie met een negatieve controlegroep. Vele van deze behandelingen zijn inefficiënt en hebben mogelijks zelfs een negatief effect op de gezondheid van het rund. Huidige data ondersteunen behandelingen zoals manuele verwijdering en lokale antibiotica niet (Bolinder et al., 1988; Laven and Peters, 1996). Ook Beagley et al. (2010) verkondigen verschillende aanbevelingen in verband met medicatie gebruik voor de behandeling van retentio secundinarum, maar ook hier is er een gebrek aan vergelijkende studies.

Bijgevolg heerst er een heterogeniteit in de aanbeveling voor de verscheidene behandelingen en geneesmiddelengebruik. Alsook is er onduidelijkheid op vlak van de verscheidene risicofactoren en ethologiën van retentio secundinarum in de wetenschappelijke literatuur. Deze heterogeniteit en onduidelijkheid weerspiegelt zich mogelijks op de Vlaamse dierenartsen.

Door gebrek aan (vergelijkende) experimentele studies, zoals hierboven vermeld, stelt zich het probleem dat men niet weet hoe de hedendaagse Vlaamse dierenarts een retentio secundinarum behandelt. Hierdoor kan men zich afvragen hoe de Vlaamse dierenarts deze aandoening behandelt, of hij/zij hierbij een onderscheid maakt tussen melk- of vleesvee, van welke medicatie hij/zij hierbij gebruik maakt en of deze overeen komt met de huidige literatuur. De hoofdvraag is echter of de dierenartsen gelijkgestemd zijn in hun behandeling van retentio secundinarum.

Doelstelling

Het doel van deze masterproef is om te achterhalen welke therapieën de hedendaagse dierenarts toepast om retentio secundinarum te behandelen en of deze behandelingen overeenkomen met de huidige literatuur. Anderzijds zal getracht worden te onderzoeken welke redenering er achter de keuze van een welbepaalde behandeling schuilt. Het is niet de bedoeling om de verschillende behandelingen onderling te vergelijken. Ook trachten we het gebruik van medicatie in kaart te brengen, in het bijzonder antibiotica, gezien het gebruik van antibiotica tegenwoordig sterk onder druk staat vanwege de maatschappelijke bezorgdheid rond resistentie tegen antimicrobiële middelen.

1 Literatuurstudie

1.1 Retentio secundinarum

1.1.1 Definitie en prevalentie

Wanneer men spreekt over retentio secundinarum, bestaat er nog enige discussie in de literatuur over de exacte definitie. Toch tracht men retentio secundinarum te definiëren als het falen in expulsie van de foetale membranen binnen een tijdsperiode van maximaal 24 uur na kalven (Drillich et al., 2006). Men spreekt over primaire retentio indien de foetale membranen onvoldoende loskomen van de maternale karunkels. Als de reeds losgekomen foetale membranen niet kunnen worden uitgedreven door mechanische problemen (e.g. uterus atonie), spreekt men van secundaire retentio (Eiler and Fecteau, 2007). Het merendeel van de studies definieert het ‘aan de nageboorte staan’ wanneer de placenta langer dan 12 tot 24 uur postpartum wordt opgehouden (Drillich et al., 2006; Fourichon et al., 2000). Volgens de normale fysiologie, zou de placenta moeten afkomen en uitgedreven worden binnen de zes uur na partus (van Werven et al., 1992). Daarom wordt het ook de nageboorte genoemd (Ball and Peters, 2007).

Het ‘aan de nageboorte staan’ is een vaak voorkomende postpartum aandoening. De gemiddelde variatie in incidentie gaat van 4% tot 10-11% (Eiler and Feteau, 2007; Patel and Parmar, 2016). Indien de prevalentie op bedrijfsniveau toeneemt tot meer dan 10% kan men spreken over een bedrijfsprobleem met significante economische schade tot gevolg (Eiler and Fecteau, 2007). Aangezien deze studies werden uitgevoerd op geselecteerde groepen van dieren en dat er geen éénduidige definitie bestaat van retentio secundinarum, heeft dit als gevolg dat er een vertekend beeld gegeven wordt van de realiteit en is het moeilijk om een stabiel cijfer te geven. De prevalentie van retentio

secundinarum lijkt ook sterk te variëren met regio, jaar, en ras (Yusuf, 2016).

1.1.2 Anatomie en fysiologie

1.1.2.1 Opbouw van de placenta

De boviene placenta wordt getypeerd tot het epitheliochoriale type. Dit duidt erop dat de placenta van het rund opgebouwd is uit zes verschillende weefsellagen en bestaat uit een maternale en foetale zijde (zie Figuur 1). De maternale zijde is opgebouwd uit het uteriene epitheel, bindweefsel van het endometrium, en endotheel. De foetale zijde wordt gevormd uit corresponderende lagen, met name endotheel, chorionaal mesenchym en chorionaal epitheel, zijnde de trofoblastcellen (Schlafer et al., 2000). Verder kan men de boviene placenta catalogiseren onder het cotyledonaire type, wat betekent dat de placenta is samengesteld uit maternale karunkels en foetale cotyledonen. Deze twee structuren samen vormen de placentomen (Klingener, 1977). Deze placentomen staan in voor de uitwisseling van nutriënten, foetale metabolieten en is de hoofduitwisselingsplaats voor zowel zuurstof als koolstofdioxide (Haeger et al., 2016). Met andere woorden de foetale membranen, ook wel placenta genoemd, is een orgaan van essentieel belang bij de prenatale fase ven de foetus (Hanafi et al., 2011). Het foetaal en maternaal vasculair systeem blijft volledig van elkaar gescheiden. Beide delen van de placenta zijn intens met elkaar verbonden, deze binding komt tot stand doordat de cotyledonaire villi in de crypten van de karunkels penetreren. Dit contact wordt daarenboven nog eens verstevigd door de aanwezige microvilli op het epitheel van beide delen die verbonden zijn door collageenvezels (Eiler and Hopkins, 1993).

De boviene placenta is opgebouwd uit 70 tot 120 placentomen, die een gemiddelde diameter hebben van 10 cm en een dikte kunnen aannemen van 2 tot 3 cm (Fricke en Shaver, 2000). De intense verbinding tussen de placenta maternalis en placenta foetalis heeft als gevolg dat de loslating tussen beide delen soms bemoeilijkt wordt, hierdoor te lang duurt, en men dus spreekt van retentio

secundinarum.

Figuur 1. De opbouw van de boviene placenta (naar Schlafer et al., 2000)

1.1.2.2 Normaal loslatingsproces

De expulsie van de placenta komt tot stand door een opeenvolging van processen ter hoogte van de uterus. De eerste fase, vooraleer de placenta kan uitgedreven worden, is de maturatie van de placenta. Hierna wordt de verbinding tussen placenta foetalis en placenta maternalis verbroken (Paisley et al., 1986). Afbraak van deze collageen verbindingen tussen placenta foetalis en placenta maternalis is een essentiële factor in de separatie van de placenta (Eiler and Hopkins, 1993). Ten slotte wordt de placenta daadwerkelijk uitgedreven door uterus contracties.

Onder maturatie van de placenta verstaan we het collageniseren van zowel het maternaal als het foetaal bindweefsel en het afplatten van de endometriumepitheelcellen, die evenals gaan zwellen door opname van vocht. Hierdoor komt de placenta gemakkelijker los bij het opgang komen van de partus (Grunert, 1986). Dit proces wordt gereguleerd door oestrogenen en vindt plaats vijf tot twee dagen voor het einde van de dracht (Joosten and Hensen, 1992).

In de normale initiatie van de partus, is de eerste fase na de maturatie het vrijkomen van foetaal cortisol onder invloed van foetale stress. Foetaal cortisol geeft aanleiding tot het vrijgeven van

placentale enzymen die instaan voor het omzettingsproces dat progesteron omzet tot oestrogeen (Flint et al., 1979). De gestegen waarden aan oestrogeen en gedaalde waarden van progesteron in het bloed resulteren in een stijging van het aantal oxytocine receptoren, een verhoogde gevoeligheid van de oxytocine receptoren op het myometrium en verhoogde concentraties van prostaglandine F2 alpha (PGF2a) (Fuchs et al., 1999).

Stijging van aantal oxytocine receptoren, hun gevoeligheid en verhoogde concentraties aan oxytocine geven aanleiding tot een verhoogd aantal myometriumcontracties en bevorderen de expulsie van de placenta (fig.3). Gestegen PGF2a waarden leidt niet enkel tot extra myometrium contracties, maar ook tot de afbraak van het corpus luteum (CL) (Janszen et al., 1993). Luteolyse van het CL resulteert in een verdere daling van de progesteronwaarden en een secretie van relaxine (Musah et al., 1987). Progesteron heeft een contradictorisch effect tijdens de partus gezien het aanleiding geeft tot verminderde myometriale contracties en gedaalde collagenase activiteit. De daling in progesteron is dus van essentieel belang tijdens het loslatingsproces van de placenta (Maj and Kankofer, 1997). Het normaal loslatingsproces is dus een multifactorieel proces en start al prepartum.

Door een gestegen concentratie aan relaxine in het bloed en gedaalde progesteronconcentraties, wordt de activiteit van collagenase gestimuleerd (fig. 3) Collagenase werkt het loskomen van de placenta in de hand door de collageenvezels tussen de microvilli van de cotyledonen en de karunkels af te breken (Musah et al., 1987). Relaxine heeft ook een lytische activiteit op collageen, wat op zijn beurt resulteert in het verweken van de cervix en het ‘breken’ van de bekkenbanden. Beide symptomen zijn een teken van een naderende partus. Mogelijks draagt relaxine een deel bij in de afbraak van de verbinding tussen cotelydone en karunkel met het loskomen van de placenta tot gevolg (Beagley et al., 2010; Musah et al., 1987).

Figuur 2. De partus wordt geïnduceerd door foetaal vrijgegeven cortisol. Voor de partus worden de uterus contracties

onderdrukt door progesteron afkomstig van het corpus luteum. Later in het proces gaan de concentraties aan progesteron dalen en estradiol concentraties stijgen. Deze wijziging in concentraties komen tot stand doordat het corpus luteum regresseert via PGF2a dat gesecreteerd wordt door binucleare cellen. Deze cellen migreren naar het maternale placenta onder invloed van cortisol. Eveens worden MHC-I antigenen vrijgegeven in de placentale crypten. Het maternaal imuunsysteem zal deze antigenen aanvallen, met als gevolg dat de weefsels worden afgestoten en de placcenta gelost (zie verder) (Wiltbank, 2009).

Hoge concentraties aan placentaal serotonine zijn tijdens de dracht noodzakelijk voor de normale bevestiging van de placentale membranen. Deze binding, onder invloed van serotonine, komt tot stand door cel proliferatie (Fecteau and Eiler, 2001) en door inhibitie van de matrix metalloproteinase (MMP) activiteit (Eiler and Hopkins, 1993). Een daling in de concentratie van serotonine tijdens de partus stimuleert mogelijks de collagenase activiteit en gaat het loslatingsproces en de expulsie van de placenta in de hand werken (Fecteau and Eiler, 2001). Deze daling aan serotonine wordt verwezenlijkt door de maturatie van het foetale monoamino-oxidase enzymsysteem, aan het einde van de dracht. Het rijpen van de enzymen resulteert in mobilisatie van serotonine met het dalen in bloedconcentraties tot gevolg (Beagley et al., 2010; Eiler and Fecteau, 2007).

De afbraak van de placentale cotelydone – karunkel verbinding komt niet enkel tot stand door hormonale en biochemische wijzigingen, maar wordt ook bevorderd door een maternale immunologisch respons tegenover het foetale deel van de placenta (fig.3). Op het einde van de dracht vinden er enkele immunologische processen plaats die de normale loslating en expulsie van de placenta stimuleren. Ten eerste is er een gestegen chemotactische activiteit van leukocyten (Heuwieser and Grunert, 1987; Kimura et al., 2002). Deze leukocyten hebben een cytotoxische en fagocytische activiteit (Beagley et al., 2010). Gedurende partus worden neutrofielen aangetrokken in de cotelydonen door het cytokine interleukine-8 (Kimura et al., 2002). Een tweede immunologisch proces dat bijdraagt tot het loskomen van de placenta is het tot expressie komen van major histocompatibiliteit complex (MHC) klasse I antigenen, vrijgegeven door de trofoblast cellen van de placenta foetalis in de derde trimester van de dracht (Davies et al., 2004). Dit proces zorgt ook voor maturatie van de placenta hetgeen op zijn beurt aanleiding geeft tot expressie van interleukine-8 in de cotelydonen. Deze moleculen zorgen uiteindelijk voor een ontstekingsproces dat de verbindingen tussen maternaal en foetaal deel van placenta helpt verbreken (Beagley et al., 2010).

De laatste fase van de werkelijke uitdrijving van de placenta zijn postpartum contracties. Deze komen tot stand door gestegen concentraties aan prostaglandines en oxytocine (Janszen et al., 1993; Lye, 1996). De contracties in de laatste fase van de partus zullen aanleiding geven tot de mechanische expulsie van de placenta (Peters and Laven, 1996). De exacte bijdrage van baarmoedercontracties tot de loslating van de placenta is nog niet volledig gekend. Mogelijks kunnen deze contracties leiden tot verdere separatie van het maternaal en foetaal deel van de placenta. De geboorte van het kalf zorgt voor het krimpen van de villi doordat de bloedtoevoer van de placenta tot een abrupt einde komt (Laven and Peters, 1996). Uteriene contracties zijn wel van essentieel belang voor de effectieve expulsie van de placenta. Stoornissen in het myometrium zijn geen absolute voorwaarde voor retentio

Een schematische weergave van bovenstaande beschreven processen (fig.3): Foetaal cortisol ­ Progesteron à oestrogeen Oestrogeen ­ PGF2a ­

Lyse corpus luteum

Relaxine secretie ­

Oxycotine receptoren ­

Myometrium contracties ­

Progesteron ¯

Collagenase activiteit ­

Afbraak van het de foetale cotelydone en maternale karunkel verbinding

Ontwikkeling en herkenning van foetale MHC klasse 1 moleculen

Maternale immuunrespons

Leukocyten en cytokines ­

Maturatie van het foetale monoamino oxidase enzym systeem Metabolisatie serotonine à serotonine concentratie ¯ Uitdrijving placenta

Figuur 3. De fysiologische processen verantwoordelijk voor het loskomen en uitdrijven van de placenta (naar Beagley et al., 2010)

1.2 Etiologie en risicofactoren

Retentio secundinarum is een complex proces dat wordt geïnitieerd door verscheidene hormonale en

biologische wijzigingen tijdens of voor de partus en/of wijzigingen tijdens het fysiologische loslatings- en uitdrijvingsproces van de placenta. Hierbij spelen verscheidene factoren in deze wijzigingen mogelijks een belangrijke predisponerende rol (fig. 3). Het exact mechanisme hoe deze predisponerende factoren bijdragen tot deze wijzigingen en hoe deze veranderingen bijdragen tot

retentio secundinarum is nog steeds onduidelijk. Tot deze factoren behoren onder andere een moeilijk

verlopende partus of dystocie (Rajala and Gröhn, 2010), abortus (Muller and Owens, 1974), geïnduceerde partus (Terblanche et al., 1976) foetotomie (Wehrend et al., 2002) en sectio caesarea (Joosten et al., 1987). Men kan deze genoemde factoren plaatsen onder de noemer “trauma”. Tweelingdracht (Muller and Owens, 1974) en het geboortegewicht van het kalf (Joosten et al., 1988) zijn twee andere factoren met een invloed op de uterus. Niet enkel partus en dracht gerelateerde factoren spelen een rol, maar ook nutritionele deficiënties. Bijvoorbeeld calcium, vitamine E, vitamine A, selenium, en caroteen spelen een belangrijke rol (Bourne et al., 2007; Harrison et al., 1984). Tot slot kan retentio secundinarum veroorzaakt worden door een immunosuppressie, door infectieuze aandoeningen zoals boviene virale diarree (Niskanen et al., 1995), Brucella en Campylobacter (Peters and Laven, 1996). Brucellose is vaak een reden tot abortus in het laatste trimester van de dracht met een retentio secundinarum tot gevolg (Aulakh et al., 2008). Het fysiologisch proces dat eerder werd aangehaald, zal ons helpen om de bovenstaande factoren beter in context te plaatsen.

Een belangrijk aspect van het in standhouden van de dracht is het onderdrukken van de maternale immuunreactie tegen de foetale-placentale eenheid. Tot heden is de link van immunosuppressie en

retentio secundinarum nog steeds niet helemaal verklaard (Peter and Bosu, 1987). Aan de nageboorte

staan zou kunnen ontstaan door het falen van dit immuno-protectief systeem, door een interferentie bij het onderdrukken van het normale immuunsysteem of door een verstoring bij hormonale wijzigingen pre-partus. MHC-I wordt door foetale trofoblastcellen geproduceerd in het laatste trimester van de dracht (Davies et al., 2000). Deze initiëren mogelijks een inflammatoir proces dat leidt tot de separatie van de placenta. Dit bevestigt het vermoeden van Davies et al. (2004) dat het herkennen van foetaal MHC-I een rol speelt in placentale separatie en de partus. Met andere woorden, wanneer de immuunreactie van het moederdier tegenover MHC klasse I antigeen van de foetus verstoord wordt, doordat de MHC-I van de koe compatibel is met de MHC klasse I antigeen van de foetus (dat tot stand kan komen door inteelt), zal het normale loslatingsproces van de placenta verstoord worden. Bij nader onderzoek werd er een compatibiliteit tussen het maternaal en foetaal MHC-I aangetoond bij koeien met retentio secundinarum die normaal waren afgekalfd (Joosten and Hensen, 1992b). Deze immunologische principes bij de normale - en de abnormale placentaloslating ten gevolge van (in)compatibiliteit tussen het maternaal en foetaal MHC-I moleculen, zitten vervat in het genoom. De reactie van het immuunsysteem wordt dus gestuurd door de expressie van de genen. Bijgevolg kunnen we er vanuit gaan dat er overerfbare genetische effecten zijn die retentio

secundinarum tot gevolg kunnen hebben (Benedictus et al., 2015).

Gedurende de transitieperiode van hoogproductieve koeien kan er een negatieve energiebalans (NEB) optreden, die voornamelijk bepaald wordt door de BCS rond het afkalven. Dit heeft als gevolg dat de lipolytische activiteit gaat toenemen, hetgeen zich reflecteert in verhoogde concentraties aan non-esterified fatty acids (NEFA) en ketonen in het bloed (Esposito et al., 2014). Deze moleculen hebben een effect op de immuniteit cellen die aanleiding geven tot een ontstekingsproces, maar ook de onderdrukking van het immuunrespons. Beide effecten leiden tot een verhoogde predispositie van

Bij koeien met retentio secundinarum, na een normale partus, is er aangetoond dat er een verlaagde hoeveelheid leukocyten en gedaalde activiteit is voor de partus (Kimura et al., 2002; Pathak et al., 2015), maar er werd voornamelijk een gedaalde chemotaxis van de neutrofielen één week voor en één week na de partus beschreven (Kimura et al., 2002). Koeien die aan de nageboorte staan hebben dus een verlaagde concentratie aan neutrofielen kort na de partus in vergelijking met gezonde koeien. Dit werd aangetoond door een studie van Moretti et al., 2015 en later gecorrigeerd waarbij men tot dezelfde conclusie kwam (Moretti et al., 2016). Verder werd er door Miyoshi et al. (2002) verhoogde hoeveelheden immuno-reactieve zure fosfatasen (inhoud van macrofagen) beschreven in de placentomen van normaal uitgedreven placenta’s in vergelijking met de koeien met opgebleven foetale membranen. Eveneens werd er een verschil in cytokine concentraties vastgesteld, ook op vlak van interleukines is er een verschil aangetoond tussen koeien met of zonder retentio. Uit bovenstaande bevindingen kunnen we beschouwen dat macrofagen, neutrofielen, leukocyten, fagocyten, interleukines, en cytokines mogelijk gelinkt zijn met retentio secundinarum.

Een grote “groep” van risicofactoren, die eerder werden aangehaald, zijn de factoren die aanleiding geven tot trauma van de uterus tijdens de partus. Tot deze “klasse” behoort sectio caesarea, foetotomie, en dystocie. Trauma kan resulteren in een oedemateuze uterus waardoor de separatie van de cotelydone-karunkel verbinding bemoeilijkt wordt (Laven and Peters, 1996). De beide delen van de boviene placenta zijn intens met elkaar verbonden, deze binding komt tot stand door de cotyledonaire villi die diep in de crypten van de karunkels penetreren (Figuur 4a en 4b).

Figuur 4a. Placentoom van de koe die de foetale-maternale binding weergeeft1

Bij het fysiologisch loslatingsproces van de boviene placenta moeten de vingerachtige cotyledonaire villi loslaten uit de crypten van de karunkels. Een oedemateuze zwelling van deze cotyledonaire villi ten gevolge van trauma, gaat het loslating proces van de crypten bemoeilijken (Beagley et al., 2010). Bovenop de ontstane zwelling van de uterus door trauma, kan er op de plaats van trauma een verhoogde vrijstelling zijn aan heparine, afkomstig van de mastcellen (Gross et al., 1986). Deze verhoogde concentratie heparine zal collagenase inhiberen (Au et al., 1990) waardoor er een vertraagde baarmoederinvolutie is, die op zijn beurt aanleiding geeft tot retentio secundinarum (Eiler and Fecteau, 2007). Dystocie en trauma zijn geassocieerd met een verlaagde contractiekracht van de uterus, waardoor de expulsie van de placenta wordt verhinderd.

Het gebruik van niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s) na sectio caesarea leidt tot een hogere incidentie van retentio secundinarum. Bijvoorbeeld flunixine meglumine (cyclo-oxygenase inhibitor)

1 _{Lectures. Prof DC. Wathes. Second Year Histology PLACENTATION: J.Bredl Gross, Anatomy Correlates: Dr S.Frean, Histology slides and} stains: Tanya Hopcroft. https://slideplayer.com/slide/10721283/37/images/77/Demo+Slide+cow+placentome.jpg

Figuur 4a. Placentoom van de koe die de foetale-maternale binding weergeeft (Manspeaker, 2010)

gaat de synthese van prostaglandines reduceren (Waelchli et al., 1999). Het gebruik van dexamethasone, al dan niet in combinatie met prostaglandines, voor de partusinductie, wordt aanschouwd als een belangrijke risicofactor voor retentio secundinarum (Gross et al., 1985). Dexamathasone inhibeert de synthese van PGF2α in de cotelydonaire cellen (Izhar et al., 1992). De collagenase activiteit wordt geremd door glucocorticoïden (Guérin et al., 2004). Het induceren van de partus met dexamethasone samen met prostaglandines reduceert het risico op retentio secundinarum, maar elimineert het risico niet (Gross et al., 1986). Partusinductie met dexamethasone in combinatie met relaxine heeft dan weer een gereduceerd risico op retentio secundinarum. Dit kan mogelijks verklaard worden door het feit dat relaxine de collagenase activiteit stimuleert en zo de effecten van dexamethasone kan reduceren (Musah et al., 1987).

Een verminderde activiteit van de placentale antioxidant enzymen gedurende de dracht kunnen bijdragen tot retentio secundinarum (Gupta et al., 2005; Wischral et al., 2001). Volgens Wischral et al. (2001) zijn er verlaagde concentraties oestrogeen en superoxide dismutase in plasma gevonden bij koeien die aan de nageboorte staan. Er wordt verondersteld dat een verstoorde activiteit van antioxidanten aanleiding heeft tot verlaagde producties van oestrogeen wat op zijn beurt resulteert in verlaagde secretie van PGF2α. Hierdoor is er geleidelijk aan een accumulatie van arachidon- en linolzuur in de placenta (Wischral et al., 2001). Uit een meta-analyse van 44 studies, kon men concluderen dat koeien gesupplementeerd met vitamine E een verlaagde incidentie hadden van

retentio secundinarum (Bourne et al., 2007). Supplementatie van selenium en vitamine E geeft

aanleiding tot een verhoogde antioxidant activiteit, een verhoogde chemotaxis en aantal leukocyten in de placentomen wat bijdraagt tot de normale loslating van de placenta (Bourne et al., 2007). Wijzigingen in de enzymactiviteit spelen een belangrijke rol in het ontstaan van retentio secundinarum (Eiler and Fecteau, 2007). Gedaalde cotyledonaire collagenase activiteit en persisterende collageen type III komt voor bij koeien met retentio secundinarum. Naast deze enzymen zijn er nog een groot aantal andere enzymen afwijkend bij koeien met retentio secundinarum. Hieronder verstaan we een gereduceerde activiteit van matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) en een gebrek aan bepaalde types van matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (Maj and Kankofer, 1997). Deze matrix metalloproteinasen zijn van belang bij het verbreken van de cotelydone-karunkel verbinding (Eiler and Hopkins, 1992). De oorsprong van secretie van zowel collagenasen als proteasen is nog steeds onduidelijk, maar men vermoedt dat leukocyten en het epitheel van de cotelydone of karunkel een mogelijke oorsprong van secretie kan zijn (Eiler and Hopkins, 1992). Indien de fysiologische hormonale wijzingen, die plaatsgrijpen in de uterus, verstoord worden, heeft dit een verlaagde secretie van proteasen tot gevolg en een immunosuppressie die de leukocyt protease gaat inhiberen (Ganaie et al., 2018).

Ten laatste zijn er verscheidene linken gelegd tussen hypocalcemie en retentio secundinarum (Curtis et al., 1983). Door Melendez et al. (2004) zijn er verlaagde calcium spiegels in het plasma aangetoond bij koeien met retentio secundinarum in vergelijking met niet aangetaste koeien die met hetzelfde anionisch rantsoen werden gevoederd. Verder werd er aangetoond dat het voeren van anionische diëten gesupplementeerd met orale calcium en energie geen gunstige effecten heeft op retentio

secundinarum (Melendez et al., 2003). Er werd voornamelijk van uitgegaan dat verlaagde calcium

waarden in het bloed de collagenase activiteit zou verhinderen, omdat de collagenase activiteit wordt ondersteund door calcium. De referentiewaarden van totaal calcium bij het rund is 2,3-3,2 mmol/L en van geïoniseerd calcium is 1,0-1,3 mmol/L. Indien men waarden meet onder deze referentiewaarden, spreekt men van calcium deficiëntie. De calcium waarden in het plasma van aangetaste koeien, was onvoldoende verlaagd om de collagenase activeit te gaan verhinderen. Hypocalcemie predisponeert voornamelijk voor dystocie en uterus atonie (Correa et al., 1993) waardoor de laatste stap van uitdrijving wordt bemoeilijkt. Men moet indachtig zijn, dat men niet zomaar calcium waarden kan

vergelijken tussen aangetaste en niet aangetaste koeien. Deze waarden zijn gebaseerd op de totale calcium en niet op de geïoniseerde vorm van calcium (Melendez et al., 2004). De totale calcium waarde kan door verscheidene factoren worden beïnvloed in tegenstelling tot het geïoniseerde calcium. Het concrete verband tussen hypocalcemie en retentio secundinarum is nog steeds niet aangetoond. De vereiste wijzigingen voor scheiding en expulsie van de membranen en de negatieve factoren hierop schematisch weergeven:

Figuur 5. Een schematische weergave van de vereiste veranderingen noodzakelijk voor een normale foetale

membraanscheiding en -uitstoting. Opsomming van factoren die een negatieve invloed hebben op deze vereiste veranderingen (naar Hopper, 2014).

NEB, Negatieve Energie Balans

Interfererende factoren

(risicofactoren)

• Trauma: moeilijk verlopende partus, tweeling dracht, abortus, geïnduceerde partus, foetotomie en sectio caesarea • Nutritionele deficiënties: vitamine E, vitamine A, selenium, caroteen deficiëntie • Hypocalcemie • Infectieuze aandoeningen: boviene virale diarree,

Brucellosis, campylobacter • Immunologische suppressie • NEB • Enzymen • Antioxidanten • Medicatie: dexamethasone, flunixine meglumine Vereiste hormonale en biochemische wijzigingen Maternaal Endocrien Structureel Immunologisch Vasculair Contractiel Scheiding en expulsie van foetale membranen

1.3 Klinische tekenen en diagnose

Men kan de klinische tekenen indelen in lokale en algemenen tekenen. Een vaak voorkomend lokaal klinisch teken is dat er een gedeelte van de nageboorte uit de vulva hangt (Figuur 6). De uithangende delen beginnen na enkele dagen te ontbinden, met een onwelriekende geur tot gevolg. Dit proces zal zich geleidelijk aan uitbreiden naar de delen die zich aan/in de vulva bevinden. Door irritatie van het proces zal de koe persgedrag gaan vertonen. Hierbij zal er een stinkende, bruine vloeistof naar buiten worden geperst. Later in het proces van ontbinden, zullen er zich ontbonden delen van de vruchtvliezen in deze vloeistof bevinden (Opsomer et al., 2017).

Het uithangend deel van de nageboorte vormt een toegangsweg voor verscheidene kiemen tot de uterus. Zoals eerder aangehaald staat het dier vaak te persen en dit proces wordt in de hand gewerkt door het urineren (Opsomer et al., 2017). Door dit persgedrag wordt een deel van de nageboorte naar de “buitenwereld” geperst. Waarbij de mogelijkheid bestaat dat het extern deel gecontamineerd wordt. Bij relaxatie gaat dit gedeelte van de nageboorte zich terug dieper in de vagina begeven waardoor er kiemen worden geïntroduceerd die aanleiding kunnen geven tot infecties (Opsomer et al., 2017).

Niet elk geval presenteert zich met uithangend deel van de nageboorte. Dan kan de diagnose gesteld worden aan de hand van vaginaal en rectaal onderzoek. Op rectaal onderzoek kan men een grote uterus palperen. Afhankelijk van uterus contracties kan de uteruswand slap of gespannen aanvoelen, wat men kan beschrijven als een deegachtig aspect. (Opsomer et al., 2017). Bij een gespannen uterus is de serosa gerimpeld, dit in tegenstelling met de serosa bij een metritis. Soms kan men een grote accumulatie van gas in de uterus vaststellen door het rottingsproces dat zich afspeelt in de uterus. Tijdens palpatie van de uterus voelt deze sterk opgezet aan en kan men de uterus vergelijken met een groot gaskussen (Opsomer et al., 2017).

Indien de nageboorte gecontamineerd geraakt en via deze weg een opklimmende infectie veroorzaakt, met endometritis en/of metritis tot gevolg, geeft dit aanleiding tot algemene klinische tekenen. Tot deze tekenen behoren anorexie, verhoogde pols, koorts, sufheid, ‘milkdrop’ en zwelling door rondcirculerende toxines afkomstig uit de uterus (Opsomer et al., 2017).

Figuur 6. Recent geval van retentio secundinarum met

1.4 Behandelingen

Er zijn verschillende methodes voor de behandeling van retentio secundinarum, maar de efficiëntie van verscheidene behandelingen wordt in twijfel getrokken. Wellicht hebben enkele behandelingen zelfs een nadelig effect op de gezondheid van de uterus en de koe. Ook is er een grote diversiteit in de beschikbare medicatie voor retentio secundinarum. Weinig wetenschappelijke artikels zijn gepubliceerd omtrent vergelijkende studies van al de verschillende behandelingsmogelijkheden, waardoor de keuze van behandeling eerder gebaseerd wordt op hoe het is aangeleerd en gewoontes, dan op werkelijke data en éénduidig causaal bewijs. De gedachtegang achter het behandelen van

retentio secundinarum is het zo snel mogelijk laten afkomen van de membranen, zodat secundaire

aandoeningen, zoals metritis, en de financiële gevolgen, zoals gedaalde melkproductie en gedaalde fertiliteit, worden vermeden (Zubair, 2014).

1.4.1 Manuele verwijdering

Het manueel verwijderen van de placenta is nog steeds een vaak toegepaste techniek desondanks de aangetoonde negatieve effecten (Bolinder et al., 1988; Hehenberger et al., 2016). Deze behandeling is enkel aanbevolen bij gevallen waarbij de placenta zodanig los zit dat het binnen enkele minuten manueel kan verwijderd worden. Dit is vaak het geval bij een secundaire retentio ten gevolge van atonie. Bij het manueel verwijderen neemt men enkele voorzorgsmaatregelen (reinigen en ontsmetten) vooraleer men de cotelydone van de karunkel manueel gaat los “pellen” (Opsomer et al., 2017). Het volledig verwijderen van de nageboorte is niet vanzelfsprekend. Slechts 67% kan volledig verwijderd worden, 27% gedeeltelijk, en 11% is niet verwijderbaar (Eiler and Fecteau, 2007). Het manueel verwijderen heeft geen enkel voordelig effect op reproductie of melkgift (Drillich et al., 2006). Het is net aangetoond dat deze techniek een negatief effect heeft en een verhoogde kans heeft op secundaire infecties (Bolinder et al., 1988; Peters and Laven, 1996). Deze secundaire infecties komen tot stand door de microtraumata ter hoogte van het endometrium, die veroorzaakt worden door het manueel verwijderen en opklimmende infectie. Alsook door een verlaagde fagocytose activiteit van de leukocyten, die op zijn beurt aanleiding heeft tot een verhoogde bacteriële invasie en kans op infectie met endometritis tot gevolg (Vandeplassche and Bouters, 1982). Deze bacteriële invasie wordt in de hand gewerkt door een onvolledig verwijderde placenta, waarbij de achtergebleven delen gaan necrotiseren. Bolinder et al. (1988) hebben aangetoond dat er bij 100% van de manueel behandelde koeien pathogene bacteriën zijn aangetroffen in tegenstelling tot 37% bij niet behandelende koeien, op drie weken na partus (Tabel 1).

Ook toonde Drillich et al. (2006) aan dat 84,3% (n=121) van de koeien koorts kreeg na het manueel verwijderen van de nageboorten en bij de combinatietherapie (intra uterien antibiotica en het manueel verwijderen van de placenta) kreeg 71,5% (n=130) koorts (fig.9).

Week 3 4 5 6

Verwijderde Ret. Sec. (n=8) 100% 62% 37% 0%

Ret. Sec. niet verwijderd (n=8) 37% 12% 12% 0%

Geen Ret. Sec (n=17) 35% 7% 7% 0%

Tabel 1. Percentage koeien met pathogene intra-uteriene bacteriën op 3, 4, 5, en 6 weken postpartum (naar Bolinder et al.,

1.4.2 Antibiotica

Er zijn tegenstrijdige resultaten beschreven bij het gebruik van antibiotica ter behandeling van retentio

secundinarum (Bolinder et al., 1988). De gedachtegang achter het gebruik van antibiotica bij het aan

de nageboorte staan, is het vermijden of behandelen van metritis, hetgeen een vaak voorkomende postpartum aandoening is die gelinkt is aan retentio secundinarum (Ganaie et al., 2018).

1.4.2.1 Intra-uteriene antibiotica behandeling

Peters en Laven (1996) hebben aangetoond dat het gebruik van lokale antibiotica in de uterus onder de vorm van bolussen of infusie ter behandeling van retentio secundinarum geen voordelig effect heeft op het voorkomen van metritis. Enkel bij het gebruik van chloortetracycline tijdens een klinisch geval van metritis, is er een voordelig effect aangetoond (Goshen and Shpigel, 2006). De melkproductie van intra-uterien behandelde en niet behandelde koeien, die leiden aan retentio secundinarum, waren niet significant verschillend. Intra-uterien behandelde koeien met metritis produceerden wel 650 kg meer dan de niet behandelde groep (Goshen and Shpigel, 2006). In deze studie is ook aangetoond dat het gebruik van intra-uterien chloortetracycline de nadelige effecten van metritis op de reproductie vermindert (Goshen and Shpigel, 2006).

In tabel 2 kan men de descriptieve data terugvinden in verband met de reproductieve prestaties van normale koeien en vaarzen, als koeien en vaarzen die leiden aan retentio secundinarum die al dan niet intra uterien behandeld zijn met tetracyclines. Deze groepen werden random ingedeeld. De verkregen data van de intra uterien behandelde koeien (n=95) en vaarzen (n=39) en de data van de niet behandelde koeien (n=90) en vaarzen (n=35), die werden aangewend als een controlegroep, zijn niet significant verschillend (Goshen and Shpigel, 2006).

Tabel 2: reproductie parameters van normale koeien en vaarzen, al dan niet behandelde koeien en vaarzen die leiden aan retentio secundinarum (Goshen and Shpigel, 2006).

*Dagen ‘open’: het aantal dagen dat de koe niet drachtig is na afkalven

AI: artificiële inseminatie RFM: retentio secundinarum

Ook is er geen voordelig effect, op vlak van reproductie, aangetoond bij lokaal antibioticum gebruik in vergelijking met systemisch gebruik. Echter is er wel een gedaalde incidentie van koorts binnen de tijdsperiode van 10 dagen postpartum (fig. 9), bij het toepassen van lokaal antibioticum (ampcilline en cloxacilline). Bij de intra-uteriene antibiotica behandeling kreeg 78,2% (n=119) koorts (M. Drillich et al., 2006).

Figuur 9: frequentieverdeling van koeien die leiden aan retentio secundinarum, met minstens 1 dag koorts (>39,5°C) binnen de 10 dagen postpartum (M. Drillich et al., 2006)

Figuur 9.: Referentiegroep die geen intra uteriene behandeling heeft ontvangen ( ), intra uteriene antibiotica behandeling

(∆), groep waarbij men manueel de placenta heeft verwijderd (*) en de laatste groep waarbij men zowel manueel de placenta heeft verwijderd en intra uteriene antibiotica heeft verstrekt (◯). Elke koe, onafhankelijk tot welke groep ze behoren, met

koorts is behandeld met systemische antibiotica gedurende 3-5 dagen. Voor de lokale therapie werd ampicilline en cloxacilline gebruikt. (M. Drillich et al., 2006)

Men gaat er van uit dat lokale antibiotica mogelijks de flora van de uterus kan aantasten, hierdoor zou het necrotiserend proces dat plaatsgrijpt in de uterus, voor de expulsie van de placenta, verstoord worden (Larsen, 1986). Één van de veel gebruikte intra-uteriene antibiotica, tetracyclines, zou ook een nadelig effect hebben op het loslatingsproces van de placenta (Eiler and Hopkins, 1992), door het feit dat het de matrix metalloproteinase inhibeert (Kaitu’u et al., 2005).

1.4.2.2 Systemische antibiotica behandeling

Het gebruik van systemische antibiotica is eerder aangewezen bij algemene klinische tekenen, voornamelijk koorts (LeBlanc, 2008). Bij het gebruik van systemische antibiotica zal de koorts dalen, maar doordat er nog onvoldoende studies zijn uitgevoerd, moeten we deze data met enige voorzorg gaan interpreteren (LeBlanc, 2008). Daarenboven weet men niet zeker of de koorts daalt door het gebruik van antibiotica of door het immuunsysteem van de koe zelf. Systemische antibiotica op zich zijn even efficiënt als lokale antibiotica gecombineerd met systemische antibiotica (Drillich et al., 2006).

1.4.3 Hormonale behandeling

Prostaglandines en oxytocine zijn de twee meest gebruikte producten voor het behandelen van

retentio secundinarum. Beide producten spelen in op de werking van de uterus contractie, dus zijn

voornamelijk geïndiceerd voor de behandeling van retentio secundinarum ten gevolge van uterus atonie. Deze behandeling kan zeker niet aanschouwd worden als een standaard therapie, aangezien

et al., 2005). Het gebruik van beide producten net voor de partus heeft geen effect op het voorkomen van retentio secundinarum (Garcia et al., 1992). Oxytocine is een zeer potent product dat inspeelt op de uterus contracties en wordt veel gebruikt kort na de partus bij rundvee. Vroeger diende men drie tot vier keer dagelijks 20 IU oxytocine toe voor de behandeling van retentio secundinarum (Youngquist and Threlfall, 2006). Het gebruik van PGF2α heeft evenals geen positief effect op de retentio

secundinarum (Drillich et al., 2005), in tegenstelling tot de studie van Drillich et al. (2015), hebben

Stocker en Waelchli (1993) toch aangetoond dat de incidentie hoger is van het volledig afgekomen van de placenta binnen de 12 uur na partus bij koeien behandeld met PGF2α na sectio caesarea.

1.4.4 Overige

Door de maatschappelijke druk op het gebruik van antibiotica, als gevolg van de resistentie problematiek, was men genoodzaakt om naar nieuwe technieken en medicamenten te zoeken. 1.4.4.1 Antiseptische therapie

Indien we kijken naar de tak van diergeneeskunde die zich toelegt op paard, is één van de behandelingen bij de merrie met retentio secundinarum, het spoelen van de uterus (uteriene lavage) (Dascanio, 2014). Dit concept heeft men ook toegepast bij het rund. Hierbij werd de koe die aan de nageboorte staat, gespoeld met verdund chloorhexidine of verdunde jood oplossing en ook deze techniek werd toegepast ter preventie van retentio secundinarum. Hier moet men aandachtig zijn dat jood preparaten zeer irriterend zijn voor het endometrium (Ganaie et al., 2018). Desondanks dat uterine lavage bij de merrie een succesvolle therapie is, moet de efficiëntie van deze behandeling bij het rund nog worden aangetoond.

1.4.4.2 Ozon therapie

Een andere recente behandeling is ozon therapie. Ozongas wordt ingezet voor zijn oxidatieve krachten, die tot stand komen door peroxiden. Door zijn oxidatieve functies heeft ozongas het vermogen om bepaalde schimmels en bacteriën te remmen in hun groei (Bocci et al., 2009; Djuricic et al., 2012; Travagli et al., 2009). Ozongas is een zeer onstabiele molecule die onder normale omstandigheden dissocieert in reactieve zuurstofmoleculen. Door de sterke oxidatieve eigenschappen kan het aanleiding geven tot een verhoogde excretie van interleukines (namelijk interferon α, β en γ,

tumornecrosefactor α, interleukines 1, 2, 4, 6, 8 en 10 en transforming growth factor) en door de

activering van lymfocyten en monocyten β (Ducusin et al., 2003; Ohtsuka et al., 2006). Een tweede positieve eigenschap van ozongas is een verbeterde regeneratie van de weefsels, doordat het epithelisatie en granulatie van het weefsel stimuleert. Djuicer et al. (2012) hebben het effect van verscheidene samenstellingen van ozongas op reproductieve prestaties en fertiliteit nagegaan, uit deze studie kon men concluderen dat de koeien behandeld met de verscheidene ozonsprays dezelfde tot verbeterde reproductieve prestaties hadden, wat de effectiviteit van de ozonproducten aantoonde. 1.4.4.3 Collagenase therapie

Zoals beschreven onder het deel rond de normale loslating, is de afbraak van collageen een belangrijk proces in het loslaten van de placenta. Met dit in het achterhoofd, is men tot het idee gekomen om collagenase te injecteren in de navelarteries. Collagenase therapie helpt mogelijks bij het verbreken van de karunkel-cotelydone verbinding. Eiler en Hopkins (1993) hebben aangetoond dat deze

behandeling specifiek inwerkt op de verminderde cotelydone proteolyse en dat deze behandeling efficiënter is dan de overige behandelingen. Dit hebben ze bewezen door 1 liter fysiologische oplossing met bacteriële collagenasen (200 000 IU) via de umbilicale arteries te injecteren bij koeien die leden aan retentio secundinarum. Door deze injectie kwam de placenta eerder los dan bij de controle koeien die deze behandeling niet ontvangen hadden. Indien men de injectie met collagenase toediende 24 tot 72 uur na partus, resulteerde dit in een loslating van de placenta binnen de 36 uur bij 85% van de behandelde koeien, in tegenstelling tot de koeien die niet waren behandeld. In de controlegroep kwam de placenta bij geen enkel dier af in dezelfde tijdsperiode (Eiler and Hopkins, 1993). In deze controlegroep wordt het loslaten van de placenta pas verwacht 6 tot 10 dagen postpartum, doordat de membranen eerst autolyse moeten ondergaan (Paisley et al., 1986). Desondanks deze positieve resultaten wordt deze behandeling nog niet vaak toegepast. De behandeling wordt sterk bemoeilijkt wanneer de navelstreng en/of navelarteries niet uit de vulva kunnen gehaald worden (Ganaie et al., 2018). De behandeling wordt voornamelijk toegepast op showdieren en dieren met een topproductie, één van de voornaamste redenen hiervoor is de hoge kostprijs. Mogelijks kan een lagere dosis of een andere samenstelling van verschillende collagenasen de kostprijs drukken, maar hierover zijn er nog geen studies gedaan. Eveneens zijn er nog geen studies uitgevoerd in verband met de effecten van de behandeling met collagenase op eventuele productieverliezen (Beagley et al., 2010).

1.5 Preventie

Op een bepaald aantal etiologiën kan men inspelen ter preventie van retentio secundinarum. Deze preventieve maatregelen zou men kunnen opdelen in enerzijds het management en anderzijds het nutritioneel aspect. Zo zijn er in eerder uitgevoerde proeven associaties aangetoond tussen retentio

secundinarum en transitieperiode van de koe, dit is voornamelijk rantsoen en comfort gerelateerd

(LeBlanc et al., 2006). Door op managementfactoren in te spelen, zou er mogelijks een daling zijn in de incidentie van retentio secundinarum. Onder deze management factoren verstaan we reductie van stress en koe comfort. Het rantsoen management is ook van groot belang in de prepartum fase (Curtis et al., 2010; Dingwell et al., 2003), doordat elke hoogproductieve koe in een NEB terecht komt en hierdoor fysiologisch als immunologisch gechallenged wordt (Bauman and Bruce Currie, 1980; Goff and Horst, 1997). Er zijn indicaties dat het supplementeren van vitamine E en selenium de incidentie verlaagd op retentio secundinarum (Bourne et al., 2007). Ook het gebruik van oxytocine en PGF2α worden aanschouwd als preventieve maatregelen, maar over de effectiviteit zijn er nog twijfels. In de huidige diergeneeskunde, voornamelijk van rundvee, wordt de focus verlegd van het individuele zieke dier curatief te behandelen naar het voorkomen van de ziekte. Hierdoor schakelt men over naar bedrijfsstrategieën (bedrijfsdiergeneeskunde) ter preventie van de aandoening. Dit is in het geval van

retentio secundinarum makkelijker en economisch voordeliger dan het behandelen van de aandoening

1.6 Prognose

Retentio secundinarum kan leiden tot groei van micro-organismen in de uterus die aanleiding geven

tot verscheidene problemen. Onder deze problemen verstaan we koorts, metritis, verlaagde melkgift, verlengde tussenkalftijd en zelfs een niet drachtige koe tot gevolg (Yusuf, 2016). Indien het rund normaal heeft afgekalfd, is de prognose gunstig. In de overige gevallen waar de partus niet vlot is verlopen, waar er een probleem heeft plaatsgevonden in de graviditeit of de toestand van de vrucht afwijkend is, is de prognose minder gunstig (Opsomer et al., 2017). De veehouder moet er op gewezen worden dat koeien die leiden aan retentio secundinarum hoogstwaarschijnlijk een chronische endometritis zullen ontwikkelen (Opsomer et al., 2017). Als laatste moet men rekening houden met het feit dat de tussenkalftijd verlengd zal worden in vergelijking met een koe waar de nageboorte tijdig en zonder complicaties is afgekomen. De kans op het ontwikkelen van blijvende problemen van het voorplantingstelstel, zoals een eileiderontsteking (salpingitis) is klein (Opsomer et al., 2017).

2 Onderzoek

2.1 Materiaal en methoden

Voor het opstellen en het verwerken van deze masterproef werd er gebruik gemaakt van de STROBE checklist, als richtlijn voor het rapporteren van cross-sectionele studies. Deze kan geraadpleegd worden in von Elm et al., 2007.

De benodigde data werden verzameld aan de hand van een online enquête op LimeSurvey. Deze werd per mail verstuurd op 8 oktober 2019 naar 189 dierenartsen of associaties. Op 23 december 2019 werd er een herinneringsmail verstuurd. Daarnaast werd Diergezondheidszorg Vlaanderen (DGZ) aangeschreven die de enquête verspreidde via hun wekelijkse nieuwsbrief op 23 januari 2020. Deze twee media werden gebruikt om een zo groot mogelijke vrijwillige steekproef in Vlaanderen te bereiken. De enquête werd uiteindelijk afgesloten op 10 februari 2020 waarbij er 71 enquêtes volledig waren ingevuld en 42 onvolledig.

De online enquête bestond uit 34 vragen in totaal (Bijlage II). De vragenlijst was hoofdzakelijk opgebouwd uit gesloten vragen. Occasioneel werd er gevraagd naar een korte verklaring bij hun antwoord. Bij de vragen omtrent risicofactoren, behandeling, medicatie, en prevalentie werd er gebruik gemaakt van een 5 punt Likert schaal. Bij de kennisvragen was er slechts één antwoord mogelijk. De resterende vragen waren opgebouwd volgens een ‘altijd-soms-nooit’ lay-out. De enquête kan men opdelen in vier grote delen. Deel één was opgebouwd uit vier demografische vragen: geslacht, universiteit waaraan men de opleiding diergeneeskunde heeft gevolgd, het aantal jaren ervaring, en welk type rundvee men voornamelijk behandelt. Aan de hand van deze vragen kon men een algemeen beeld creëren van de respondent. In het tweede deel werd er gepolst naar de algemene kennis van de dierenarts omtrent retentio secundinarum, advies naar de veehouder toe, voorbereiding- en beslissende factoren voor behandeling, en standaard aanpak. Het derde deel ging dieper in op de specifieke behandelingsmethoden en de verscheidene te gebruiken medicaties, waarbij er een onderscheid werd gemaakt tussen melk- en vleesvee. De klemtoon werd hier voornamelijk op het antibioticagebruik gelegd. Het vierde en laatste deel was opgesteld uit vragen over de verdere opvolging en preventie van retentio secundinarum.

Alvorens deze werd rondgestuurd werd er een pilot test uitgevoerd op de Faculteit Diergeneeskunde (Universiteit Gent). Hierbij hebben we feedback ontvangen van vijf dierenartsen werkzaam in de Buitenpraktijk van de Faculteit Diergeneeskunde. Op basis van hun opmerkingen werden de laatste aanpassingen doorgevoerd aan de enquête en door de pilot test kon er een richtlijn van de duur tot het vervolledigen van deze vragenlijst worden aangegeven, wat ongeveer 25 minuten in beslag nam. Finaal werd de enquête getest door een praktiserend dierenarts alvorens deze uiteindelijk online werd gelanceerd.

De data werden verwerkt met Stata versie 14.2 (Software for Statistics and Data Science) onder begeleiding van Giles Hanley-Cook. De grafieken in deze masterproef werden vervaardigd door middel van MS Excel. De ordinale variabelen werden weergeven aan de hand van mediaan en interkwartielbereik, de categorische variabelen via n (%).

Als gevoeligheidsanalyse, werden de associaties tussen demografische (onafhankelijke) variabelen en ordinale respons (afhankelijk) variabelen onderzocht door Poisson regressie modellen toe te passen. De β-coëfficiënten van de Poisson regressie modellen waren niet significant (P>0,05), waardoor er geen subgroep analyse voor geslacht, plaats van afstuderen, ervaring, of type rundvee die voornamelijk wordt behandeld moest worden uitgevoerd.

2.2 Resultaten

2.2.1 Respons

De enquête werd beantwoord door 113 dierenartsen, en werd 71 keer volledig ingevuld. De overige 42 onvolledige enquêtes zijn achterwege gelaten, aangezien deze respondenten de vragenlijst vroegtijdig hadden beëindigd. Indien de enquête vroegtijdig werd stopgezet, was is dit vooraleer men de tiende vraag had bereikt, waardoor deze data geen extra bijdrage had tot de masterproef.

2.2.2 Profiel van de respondenten

Na het analyseren van de data blijkt dat het gros van de respondenten mannelijk zijn 78,9% (n=58). Zo goed als alle dierenartsen hebben hun opleiding gevolgd aan de Universiteit Gent (97,2%, n=69), met uitzondering van twee in Utrecht afgestudeerde dierenartsen, die te werk zijn gesteld in Vlaanderen. Vervolgens werd er nagegaan hoeveel jaren praktijkervaring de dierenartsen hadden. Hieruit bleek dat 63,4% (n=45) meer dan tien jaar ervaring heeft en van deze 63,4% had 28,2% (n=20) meer dan dertig jaar ervaring in de praktijk. 36,6% (n=26) van alle respondenten had minder dan tien jaar ervaring in het ‘veld’.

Het demografische deel van de enquête werd beëindigd met de vraag welk type rundvee de dierenarts hoofdzakelijk behandelt. Net iets meer dan de helft van de dierenartsen 53,5% (n=38) behandelt zowel melk- en vleesvee, 33,8% (n=24) voornamelijk melkvee en slechts 12,7% (n=9) behandelt hoofdzakelijk vleesvee.

2.2.3 Algemene kennis van de dierenartsen

Als de nageboorte langer dan 24 uur wordt opgehouden definieert 71,8% (n=51) van de dierenartsen dit als retentio secundinarum. Een vijfde (21,3%, n=15) beschouwt het ‘aan de nageboorte staan’ vanaf 12 uur post partum, 6 uur en 36 uur postpartum werd elk door 2,8% (n=2) gekozen als definitie. Slechts één (1,4%) dierenarts spreekt over retentio secundinarum indien de nageboorte nog niet is afgekomen 48 uur post partum.

Bij de tweede kennisvraag werd er nagegaan vanaf welke temperatuur de dierenartsen spreken van koorts. Hierbij definieert 54,9% (n=39) van de dierenartsen koorts indien de temperatuur van de koe hoger is dan 39,5 °C, 36,6% (n=26) als de temperatuur zich boven de 39°C bevindt en 8,5% (n=6) omschrijft koorts wanneer de temperatuur van de koe hoger is dan 40°C.

Volgens net iets meer dan de helft (54,9%, n=39) kan men retentio secundinarum als een bedrijfsproblematiek beschouwen als de incidentie op het bedrijf hoger is dan 10%. Vanaf 5% spreekt 23,9% (n=17) van de dierenartsen over een bedrijfsprobleem, terwijl 16,9% (n=12) het pas een bedrijfsprobleem vindt als het aantal gevallen zich boven de 15% begeeft.

2.2.4 Klinisch onderzoek en criteria voor behandeling

Het nemen van de rectale temperatuur

De grote meerderheid van de dierenartsen (73,2%, n=52) neemt standaard de temperatuur bij een koe die zich presenteert met retentio secundinarum en 19,7% (n=14) neemt de temperatuur enkel indien er bepaalde klinische tekenen worden vertoond. De overige 7% van de dierenartsen (n=5) nemen nooit de temperatuur bij een retentio secundinarum. Indien er bij de koe koorts wordt vastgesteld, speelt dit voor nagenoeg alle dierenartsen (97,2%, n=69) een beslissende factor voor het behandelen van de patiënt. Uit de kwalitatieve analyse van de open vraag “waarom” men de temperatuur neemt, kan men de respondenten onderverdelen in drie groepen. De eerste groep, die de meerderheid van de dierenartsen vormt, neemt de temperatuur als de koe tekenen van algemeen ziek vertoont. Onder deze klinische tekenen verstaan de dierenartsen: suf zijn, niet eten, ‘milk drop’ en niet herkauwen. De tweede groep vindt dat het nemen van de temperatuur behoort tot een standaard klinisch onderzoek van de patiënt en geeft aan dat dit ook wordt verlangd door de veehouder. Als laatste nemen dierenartsen de temperatuur omdat dit een belangrijke rol speelt in hun behandelingsstrategie gezien dit meer info biedt over de patiënt.

Vaginaal onderzoek

Bij het klinisch onderzoek voert 80,3% (n=57) van de dierenartsen altijd een vaginaal onderzoek uit en 16,9% (n=12) geeft aan enkel bij gegronde redenen een vaginaal onderzoek uit te voeren. Tijdens dit vaginaal onderzoek onderneemt 95,8% (n=68) een poging tot het manueel verwijderen van de placenta, 69% (n=49) met beperkte trekkracht en het niet afpellen van de nageboorte, 26,8% (n=19) gaat met onbeperkte trekkracht en een poging ondernemen tot het afpellen van de nageboorte. Slechts twee dierenartsen geven aan nooit een vaginaal onderzoek uit te voeren. Op basis van de open vraag in verband met het vaginaal onderzoek kunnen we afleiden dat de dierenartsen kunnen onderverdeeld worden in twee groepen. De voornaamste reden voor een vaginaal onderzoek, is het nagaan of de placenta los genoeg zit om af te halen en de cervix open of gesloten is voor een intra uteriene antibiotica therapie. Een minderheid van de respondenten, die een vaginaal onderzoek uitvoeren, doet dit om te controleren op verwondingen van het geboortekanaal en om te controleren op geur en kleur van de vaginale uitvloei.

Overige criteria tot behandelen

Een verminderde eetlust (93%, n=66) en een gedaalde melkproductie (76,1%, n=54) zijn voor praktijkdierenartsen de twee voornaamste bijkomende criteria voor het instellen van een behandeling. Hevig persen (57,8%, n=41) wordt ook aanschouwd als een belangrijke criterium en als laatste vindt 38% (n=27) van de dierenartsen dehydratie een bepalende factor om in te grijpen.

2.2.5 Behandeling

Bij het navragen van de geprefereerde behandelingsopties, werd er enerzijds een onderscheid gemaakt tussen melk- en vleesvee en anderzijds het hebben van koorts of niet. Indien de dierenarts wordt geroepen naar een case van retentio secundinarum bij melkvee zonder koorts, blijkt 66,2% (n=47) van de dierenartsen te opteren om enkel een intra-uteriene antibiotica behandeling in te stellen en 22,5% (n=16) opteert om niet te behandelen. De minderheid, die men kan terugvinden in Figuur 10, kiest voor een louter parenterale of een gecombineerde (parenteraal en intra-uterien) therapie. Bij melkvee met koorts verkiest de grote meerderheid (83,1%, n=59) voor een combinatie therapie. De resultaten bij vleesvee zonder koorts kan men terugvinden in Figuur 9. 35,2% (n=25) van de dierenasten verkiest een intra-uteriene behandeling en 33,8% (n=24) prefereert dan weer voor een combinatie therapie. In een geval van retentio secundinarum met koorts bij vleesvee verkiezen de meeste dierenartsen (71,8%, n=51) intra-uterien en parenterale behandeling gecombineerd, gevolgd door 16,9% die een parenterale behandeling verkiest.

Figuur 10. Frequentieverdeling van behandeling met antibiotica voor retentio secundinarum bij vee vanuit het perspectief van Vlaamse dierenartsen (n=71)

Op basis van de open vraag i.v.m. de behandeling van retentio secundinarum werd er extra informatie verworven. Indien vleesvee ‘aan de nageboorte staat’ met of zonder koorts, verklaart de meerderheid van de dierenartsen antibiotica te gebruiken ter preventie van peritonitis en dat het gebruik van antibiotica na een zwaardere ingreep een standaardtherapie is. Bijna alle dierenartsen opteren dan weer voor een intra peritoneale behandeling tijdens de keizersnede (penicilline voor het sluiten van het abdomen) ter preventie, wat bij het merendeel aanschouwd wordt als een standaardtherapie bij

sectio caesarea. Bij een geval van retentio secundinarum bij melkvee met koorts verkiest hier ook het

gros van de respondenten voor een antibiotica therapie ter preventie van sepsis, stimulatie van eetlust, en zo een sneller herstel te bekomen en terug volwaardige melkproductie te bekomen.

22,5 66,2 4,2 7 14,1 35,2 16,9 33,8 1,4 4,2 11,3 83,1 1,4 16,9 71,8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Geen Enkel intra-uterien Enkel parenteraal Intra-uterien en parenteraal Re sp on s ( pe rc en ta ge )

Behandeling met antibiotica voor retentio secundinarum bij het rund

Melkvee (GEEN koorts) Vleesvee (GEEN koorts) Melkvee (koorts) Vleesvee (koorts)