UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
Pharmaceutical, chronobiological and clinical aspects of melatonin
Nagtegaal, J.E.
Publication date
2001
Link to publication
Citation for published version (APA):
Nagtegaal, J. E. (2001). Pharmaceutical, chronobiological and clinical aspects of melatonin.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
SUMMARY Y
Summary and directions for future research
Samenvatting en mogelijkheden voor toekomstig onderzoek Curriculum vitae
List of publications Dankwoord
5.11 SUMMARY, GENERAL DISCUSSION AND DIRECTIONS FOR FUTURE RESEARCH H
Melatoninn is a neurohormone that is synthesised in the pineal gland, which is located in thee brain. During the evening, the secretion of melatonin increases. The maximum concentrationn is reached during the night between 01:00 and 05:00 hours and decreases thereafterr to serum daytime levels of less than 10 pg/ml. The light-dark cycle acting via the retina,, synchronises the rhythm of melatonin secretion to about 24 hours; a so-called circadiann rhythm. The mammalian retina has the possibility to synthesise melatonin as well,, and this process follows a circadian cycle too [1]. In addition to the effect of light, melatoninn secretion also changes with advancing age, with highest night-time concentrationss in young children.
Melatoninn receptors have been found in many tissues like the brain, the retina, the gonads andd the uterus. The most significant melatonin receptors are located in the suprachiasmatic nucleii of the hypothalamus and in the pars tubularis of the pituitary gland. The Supra Chiasmaticc Nucleus (SCN) is the pacemaker that regulates several circadian rhythms, like thee synthesis of melatonin, the synthesis of Cortisol and the behaviour of the body temperature.. Compared to the other circadian rhythms, the melatonin rhythm seems relativelyy stable and is influenced less by environmental factors. This makes the endogenouss melatonin rhythm a reliable parameter. The schematic representation of the mainn factors of the regulation of body temperature and melatonin is summarised in Figure 22. .
Severall interesting properties of melatonin have been suggested like: hypnotic , phase shifting,, thermoregulatory and free radical scavenging properties. To study exogenous melatoninn in man, chemically synthesised melatonin can be used. Melatonin has a relativelyy short half-life of 30-60 minutes. The pharmaceutical application and the presence off food in the stomach, determine the time course between intake and peak concentration. Melatoninn is hepatically metabolised, mainly to a sulphate product, 6-suIfatoxy-melatonin.
Inn this thesis physiological and pathophysiological aspects of endogenous melatonin, as welll as pharmacological aspects of exogenous melatonin are described.
Twoo central questions in the thesis are:
Which disturbances of the circadian rhythm of melatonin and sleep can be found in certainn circadian rhythm sleep disorders of intrinsic and extrinsic origin in a field study design? ?
What is the clinical effect in every day life of exogenous melatonin in these disorders? Partt 1 is the introduction and gives an overview of the physiological and pharmacological effectss of melatonin. It starts with a description of the synthesis of melatonin in the pinealocyte.. As explained thereafter, the amplitude or phase of the endogenous melatonin rhythmm is influenced by physiological factors, like age and by environmental factors, like drugs. .
Lightt action at night immediately changes several mammalian pineal rhythms like the melatoninn rhythm. Besides this direct action of light, light-dark cycles are important for the entrainmentt of melatonin, evidenced by the Phase Response Curve. The seasonal changes inn melatonin production reflect seasonal variations of light. A deficiency of light exposure mayy play a role in several circadian disorders.
Lightt may be effective in the treatment of several Circadian Rhythm Sleep Disorders (CRSD).. However, the use of bright light sometimes is undesirable or inappropriate. Thereforee the effects of exogenous melatonin in CRSDs are studied. Most reviewed studies substantiatee hypnotic effects of melatonin, however with regard to the chronobiological propertiess the outcome is less certain. The last quarter of the introduction deals with the sidee effects of melatonin. No death or serious accidents have been reported until now. However,, in our studies several secondary effects have been reported. The links of these secondaryy effects to pharmacological activity and metabolism of melatonin are discussed.
FigureFigure 22: Schematic representation of the main factors of the regulation of two circadian rhythms rhythms Activity y Food d and d drugs s Temperaturee \ of f environment t Sleep p Activity y
Inn the second part of the thesis several pharmaceutical aspects of exogenous melatonin are highlighted.. Since no pharmacopoeia had a product monograph of this substance, the pharmaceuticall aspects of melatonin have been studied and a product monograph has been drawnn up (chapter 2.1V The clinical studies carried out thereafter, have been done with melatoninn that was chemically analysed and met the requirements recommended by this monograph. .
Thee registration of Suspected Adverse Drug Reactions (SADR) of unauthorised drugs and foodd supplements is not well organised. Therefore in our studies with melatonin all SADR weree drawn up, and the SADR of the first 97 melatonin treated Delayed Sleep Phase Syndromee (DSPS) patients were published (chapter 2.21. In most studies on the clinical effectss of melatonin, adverse drug reactions were scarcely or not mentioned. In our studies variouss SADR were reported. The difference between the outcome in earlier studies comparedd to ours, could be that some clinical events or complaints may not have been recognisedd as melatonin adverse drug reactions. Based on these results a restriction on the administrationn of melatonin to patients with defined symptomatology is advised. Furthermore,, the time of administration should be based on the endogenous melatonin curve.. Medical control is necessary during treatment as well.
Fromm our study on the analysis of endogenous melatonin in saliva and serum we have foundd that the Dim Light Melatonin Onset (DLMO) of 10 pg/ml in serum, which was definedd by Lewy et al [2], is equivalent with a DLMO of 4 pg/ml in saliva (chapter 2.3V Thee measurement of melatonin in minimal amounts of saliva offers a valid and practical alternativee for invasive blood sampling.
InIn the third part some chronobiological aspects of melatonin have been reported. Two doublee blind placebo controlled trials with a crossover design have been performed in two differentt Orcadian rhythm sleep disorders of intrinsic and extrinsic origin, respectively: DSPSS and Shift Maldaptation Syndrome.
Fromm the study in DSPS patients (chapter 3.D. the DLMO of DSPS patients was found to bee later than the DLMO of normal subjects. After two weeks of melatonin treatment, taken 55 hours before the individual DLMO at baseline, the DLMO was advanced approximately 1.55 hours. Important was the change of the shape of the endogenous melatonin curve: the risingg slope advanced, while the falling slope did not. Moreover, the phase of the body temperaturee trough did not advance after melatonin treatment. During the period of melatoninn intake, significant advances of the sleep onset and decrease of the sleep latency havee been found. Patients felt more refreshed in the morning during the melatonin treatmentt period as well. The final conclusion is that 5 mg melatonin, administered 5 hours beforee the DLMO, advances the sleep onset as well as the start of the endogenous melatoninn synthesis.
Inn the study on the effects of melatonin on shift work (chapter 3.2). thirty shiftworkers complainingg of after-effects in the period following night work, were treated with melatonin.. Following two successive night shift periods, melatonin 5 mg or placebo was administeredd for three consecutive days, at 19:00 h, starting on the first evening after the lastt night shift. The results showed that melatonin administration increased the duration of nightt sleep, subjective well-being upon awakening the following morning, and subjective daytimee sleepiness. No effect was observed on the timing of sleep onset nor on the phase of thee body temperature rhythm. A significant extension of the vigilance decrement was foundd after three days of melatonin intake. In addition, the 10% slowest response times in
aa complex reaction task significantly increased. It was concluded that the administration of melatoninn after a night shift, increases the level of sleepiness with positive consequences for thee subjective quality of sleep at night and negative consequences for sustained attention performancee during the day.
Partt 4 describes the clinical aspects of melatonin. It is divided into two different sections: a qualityy of life study in DSPS patients and some case reports.
Fromm the study on the quality of life of DSPS patients (chapter 4.11 it was found that with respectt to the control sample, in DSPS patients scores on all quality of life dimensions were evidentlyy impaired. Further it was striking that with respect to other chronic diseases (migraine,, depression, sleep apnoea, osteoarthritis), quality of life was impaired mostly in DSPS.. Melatonin improved quality of life scores significantly on almost all scales. No correlationn was found between the DLMO and the degree of improvement of the quality of life.. It was concluded that DSPS causes a large impairment of the quality of life scores that improvedd largely by treatment with melatonin 5 mg.
Inn the different studies it was observed that delayed sleep onsets occurred in association withh several illnesses. Although the aetiology is unknown, it is postulated that the late sleep onsett may be a part of the clinical picture. Analogous to studies in depressive patients, wheree shifting the sleep onset resulted in improvement of the depression [3], it seemed interestingg to see if advance of the delayed sleep onset with melatonin could improve the otherr complaints as well.
Fromm the study on DSPS associated with headache (chapter 4.21 we have found that nocturnall melatonin secretion in patients suffering from DSPS with and without headache didd not differ. Treatment with melatonin improved the symptoms of DSPS and moreover decreasedd the complaints of the headache patients.
Fromm the case of a girl with a traumatic-brain injury (chapter 4.31. it was concluded that a brainn injury may lead to DSPS related symptoms. Treatment with melatonin administered 55 hours before the DLMO, shifted the sleep onset and the sleep offset to more societal times.. Furthermore it advanced the endogenous melatonin curve and decreased the pain in thiss patient.
Hypothesis s
Thee results of the various studies described in this thesis, have led to a hypothesis of the pharmacologicall mechanism of action of melatonin in DSPS. Contrary to the general idea thatt DSPS is a circadian rhythm disorder, an alternative explanation may be offered. The mainn starting point for this hypothesis is that in DSPS the pathophysiology is caused by a delaydelay of the synthesis of melatonin. As a result, the defined DLMO concentration has been reachedd at a later clock time. Supposing that a certain minimum concentration is necessary too serve as a trigger to initiate sleep, e.g. to open a 'sleep gate' [4], this later DLMO may leadd to a later sleep onset.
AA defect of one or more of the enzymes involved in the melatonin synthesis, might be the causee for this delay. However, neither from earlier published studies by other authors, nor fromm our own results, we have direct indications for such an enzymatic dysfunctioning. Anotherr possibility for the late start of melatonin synthesis may be a deficiency of one of thee precursors. The administration of exogenous melatonin could lead to a build-up of a temporarilyy depot of one or more precursors of melatonin. After stopping the intake of melatonin,, the accumulated precursor could facilitate the synthesis and release of endogenouss melatonin, and thus lead to an advance of its nocturnal rise for a period of time.. This hypothesis has only consequences for the rising slope of the melatonin curve. Onee of the precursors of melatonin is serotonin. Assuming that this is the precursor agent thatt is accumulated by therapy with exogenous melatonin, this may be an explanation for thee large improvement of 'mood' caused by melatonin as observed in the study on the qualityy of life of DSPS patients. This 'precursor hypothesis' may also explain why the effectt of melatonm is frequently a temporarily effect: after stopping exogenous melatonin, complaintss often return. This 'precursor hypothesis' is illustrated in Figure 23. Other interestingg aspects of melatonin, like the quality of life in DSPS patients before and after treatmentt with melatonin and the interactions of drugs inhibiting liver enzymes of Cytochromee P 450 can be explained as well by this 'precursor hypothesis' and are also illustratedd by Figure 23.
Afterr stopping the intake of melatonin, the 'half life' of the improvement varies between patients.. In the 'precursor hypothesis' the amount of serotonin that is available after stoppingg treatment may be the determining factor.
FigureFigure 23: Precursor hypothesis ^ = Facts += Hypothesis Centrall effects Pinealocyte e Intakee of exogenouss melatonin Peripherall effects Liver r Serotonin n Inhibitors s
T T
Melatonin n (endogenous) ) Liver r enzymes s Sulphatoxy--melatonin n Soporific effect Decreased sleep latencyRefreshed feelings in the mornings Improvement Quality of life Decreased vigilance
CentralCentral effects:
PrecursorPrecursor hypothesis: Effects of
administrationadministration of exogenous melatonin.
Thee intake of exogenous melatonin increasess the total amount of melatonin inn the plasma and probably also in the pinealocyte.. Therefore less serotonin, an importantt precursor of melatonin, is neededd to form endogenous melatonin duringg the period of administration of exogenouss melatonin. When stopping thee intake of exogenous melatonin, temporarilyy higher serotonin levels becomee available for endogenous melatoninn production. Therefore less 'impulsee energy' is necessary. At an earlierr time the production of melatonin startss and the Dim Light Melatonin Onsett has been 'advanced'.
PeripheralPeripheral effects: Influence of inhibiting drugsdrugs of the cytochrome P450 liver
enzymes. enzymes.
Too metabolise melatonin in the liver, enzymess of cytochrome P450 are needed.. These enzymes can be inhibited byy several drugs and induced by other drugs,, resulting in respectively higher or lowerr endogenous melatonin levels. In thiss manner administration of inhibiting drugss like the Selective Serotonin
Re-uptakeuptake Inhibitor fluvoxamine may result inn higher endogenous melatonin levels. Thiss may lead to same effects as the administrationn of exogenous melatonin andd may cause a temporally shift of the endogenouss melatonin plasma curve to earlierr times.
Directionss for future research
Itt has been found that the positive effects of melatonin are often not maintained over time. However,, the relapse in most patients is not acute. Dagan et al have described that the pre-treatmentt falling asleep and waking times of the few patients in whom the relapse was immediate,, were significantly later than those of patients in whom the changes were retainedd for a longer period of time [5]. In order to gain more insight into the pathophysiologyy of DSPS and the mechanism of action of exogenous melatonin, it is essentiall to study the period between stopping melatonin intake and the following relapse. Inn this study the time course of the Orcadian rhythm, especially the melatonin curves must bee investigated after stopping melatonin administration. A combination with analysis of otherr circadian rhythms, like Cortisol and body temperature at same times may offer additionall information of the functioning of the circadian system. To our knowledge, nobodyy has studied the day-to-day course of endogenous melatonin curves, during a fixed periodd after stopping administration of melatonin.
Thee 'precursor hypothesis' is not based on chronobiological concepts. From our findings andd from studies of various authors, which have been reviewed by Monti et al [6], it has becomee clear that especially the soporific effects of melatonin play an important role. Chronobioticc properties, when these exist, are not strong enough to shift the body temperaturee phase in DSPS patients to the same extend as the endogenous melatonin curve,, assuming the curve to be shifted and not transformed. However it is still unclear if chronobioticc effects play a role indeed. This could be studied with a comparable design as thee placebo controlled study with melatonin in DSPS patients as described in chapter 3.1. However,, this design should be adjusted with a third arm, where a 'pure' sleep inducing agentt is administered, should give better insight in this subject. Since benzodiazepines may interactt with (endogenous) melatonin and some soporifics are reported to have (slight) chronobiologicall properties [7], the sleep inducing agent with a minimum of these confoundingg effects must be found before starting this study.
Ann area that has been relatively neglected and deserves more attention, is the effect of melatoninn in children. Several disorders of the circadian rhythm and DSPS in particular havee their first occurrence at an early age [8,9]. Therefore the effect of exogenous
melatoninn in children with well-defined circadian rhythm sleep-wake disorders, is an interestingg field of future research. Recently our group has published a study with short-termm administration of melatonin in children with chronic sleep onset insomnia [10]. However,, caution is warranted in this type of studies since long term effects of melatonin inn general and especially in children are not known.
Fromm our results in the shift-work study it is obvious that the effects of exogenous melatoninn on daily performance must be studied further. Before and after melatonin administrationn the sleepiness index and several sustained performance indices should be studied.. A constant routine setting with longterm monitoring tasks, while measuring EEG inn a laboratory is necessary to work out this item.
Itt is worthwhile to set all the wheels of the biological clock going, by working out the mechanismm of action of melatonin. It must be combined with the other known properties off melatonin, like the direct bodytemperature lowering, the pain reducing and the hypnotic effects. .
InIn general more attention must be given to the relationship between the time of dosing of drugss and the pharmacological or chronobiological effect. This 'chronopharmacology' is underexposedd in many clinical studies and could lead to better effectiveness of several drug treatments. .
Literature e
1.. Tosini G, Menaker M. Circadian rhythms in cultured mammalian retina. Science 1996; 272: 419-421]. 2.. Lewy AJ, Ahmed S, Latham Knackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms
accordingg to a phase-response curve. Chronobiology Int \992\ 9: 380-392.
3.. VanMoffaert MM. Sleep disorders and depression: the 'chicken and egg' situation. JPsychosom Res 1994: 388 Suppl 1:9-13.
4.. Tzischinsky O, Shlitner A and Lavie P. The association between the nocturnal sleep gate and nocturnal onsett of urinary 6-sulfatoxymelatonin. J Biol Rhythms 1993; 8: 199-209.
5.. Dagan Y, Yovel I, Hallis D, Eisenstein M, Raichik I, Evaluating the role of melatonin in the long-term treatmentt of delayed sleep phase syndrome (DSPS). Chronobiology Int1998; 15(2), 181-190.
6.. Monti JM, Cardinali DP. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans. Biol Signals
7.. Turek FW, Losee-Okon S. A benzodiazepine used in the treatment of insomnia phase-shifts the mammaliann arcadian clock. Nature 1986; 321: 167-168.
8.. Diagnostic Classification Steering Committee of the American Sleep Disorders Association. The Internationall Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and coding manual, 1990: 128-133.
9.. Dagan Y, Eisenstein M. Circadian rhythm sleep disorders: toward a more precise definition and diagnosis.
ChronobiolChronobiol Int1999, 16(2): 213-222
10.. Smits MG, Nagtegaal JE, van der HJ, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for chronic sleep onset insomniaa in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2001;16(2):86-92.
5.22 SAMENVATTING, ALGEMENE DISCUSSIE EN MOGELIJKHEDEN VOORR TOEKOMSTIG ONDERZOEK
InIn de hersenen bevindt zich de pijnappelklier waar het neurohormoon melatonine wordt gesynthetiseerd.. Gedurende de avond neemt de productie van melatonine toe. 's Nachts wordtt tussen 01.00 en 05.00 uur de maximumconcentratie bereikt. Vervolgens neemt deze weerr af tot een serumniveau van minder dan 10 pg/ml overdag.
Dee licht-donker cyclus synchroniseert via het netvlies het ritme van de melatonine secretie tott ongeveer 24 uur; dit wordt het circadiane ritme genoemd. In het netvlies van zoogdierenn wordt ook melatonine geproduceerd, en ook dit proces heeft een circadiaan verloopp [1]. Naast het effect van licht, verandert de melatonine secretie tevens als gevolg vann het ouder worden. Jonge kinderen hebben de hoogste spiegels.
Melatoninee receptoren zijn in verschillende weefsels gevonden zoals de hersenen, het netvlies,, de geslachtsorganen en de uterus. De belangrijkste melatonine receptoren bevindenn zich in de suprachiasmatische nuclei van de hypothalamus en de pars tubularis vann de hypofyse.
Dee Supra Chiasmatische Nucleus (SCN) is de pacemaker die verscheidene circadiane ritmenn reguleert, zoals de synthese van melatonine, de synthese van Cortisol en het verloop vann de lichaamstemperatuur. Vergeleken met andere circadiane ritmen, lijkt de 24 uurs afgiftee van melatonine relatief stabiel en weinig onderhevig aan invloeden van buitenaf. Hierdoorr is het endogene melatonine ritme een betrouwbare parameter voor chronobiologischee studies. De schematische weergave van de belangrijkste factoren die de lichaamstemperatuurr en de melatonine afgifte reguleren zijn samengevat in Figuur 24.
Aann melatonine wordt een aantal eigenschappen toegeschreven zoals: hypnotische, fase verschuivende,, temperatuurregulerende en radicalenvangende eigenschappen. Voor het onderzoekk van exogeen melatonine bij mensen kan chemisch gesynthetiseerd melatonine wordenn toegepast. Melatonine heeft een korte halfwaardetijd van 30-60 minuten. De farmaceutischee toedieningsvorm en de aanwezigheid van voedsel in de maag bepalen het tijdsverloopp tussen de inname en de topspiegel. Melatonine wordt door de lever geklaard . Dee belangrijkste metaboliet is een gesulfateerd product, 6-sulfatoxy melatonine.
Inn dit proefschrift zijn de fysiologische en pathofysiologische aspecten van endogeen melatonine,, en de farmacologische aspecten van exogeen melatonine beschreven.
Dee twee centrale vragen in dit proefschrift zijn:
Wat voor veranderingen van het circadiane ritme van melatonine en van slaap kunnen inn veldstudies worden gevonden bij bepaalde circadiane slaap ritme stoornissen van intrinsiekee en extrinsieke oorsprong?
Wat is het klinisch effect van melatonine bij deze stoornissen in alledaagse toepassing?
Hoofdstukk 1 is de inleiding en geeft een overzicht van de fysiologische en de farmacologischee effecten van melatonine. Allereerst is ingegaan op de synthese van melatoninee in de pijnappelkliercellen. Vervolgens is uitgelegd dat de amplitude of de fase vann de endogene melatonine curve kunnen worden beïnvloed door fysiologische factoren zoalss bijvoorbeeld de leeftijd of omgevingsfactoren zoals geneesmiddelen
Lichtt gedurende de nacht leidt bij zoogdieren tot onmiddellijke veranderingen van de ritmenn van de pijnappelklier, zoals het melatonine ritme. Naast deze directe werking van lichtt speelt de licht-donker cyclus een belangrijke rol bij het synchroniseren van het melatoninee ritme, bevestigd door een zogenaamde Fase Respons Curve. Seizoensvariaties inn melatonine reflecteren de seizoensvariaties in licht. Te weinig blootstelling aan licht zou eenn rol kunnen spelen bij een aantal circadiane verstoringen.
Lichtt kan effectief zijn bij de behandeling van circadiane ritmestoornissen (CRSD). Echter, toepassingg van licht is niet altijd gewenst en soms onmogelijk. De effecten van melatonine bijj CRSD zijn samengevat. De hypnotische effecten van melatonine zijn weinig omstreden,, echter over de aanwezigheid van chronobiotische eigenschappen van melatoninee is nog een discussie gaande.
Hett laatste deel van de introductie gaat over de bijwerkingen van melatonine. Tot nog toe zijnn er geen dodelijke of zeer ernstige bijwerkingen bekend. Echter, in onze studies zijn er verscheidenee secundaire effecten gemeld. De relaties tussen de secundaire effecten, de farmacologischee activiteit en het metabolisme van melatonine zijn besproken.
FiguurFiguur 24: Schematische weergave van de belangrijkste factoren bij twee circadiane ritmen. Activiteit t Voedsell en genees--middelen n Omgevings--temperatuur r Slaap p SCN N Temperatuur r Voedsell en genees--middelen n Activiteit t Licht t Melatonine e
Inn het tweede deel van het proefschrift worden verschillende farmaceutische aspecten van exogeenn melatonine belicht. Aangezien in geen enkele farmacopee een productmonografie vann melatonine was opgenomen, is gestart met een onderzoek naar de farmaceutische aspectenn van melatonine en is een productmonografie opgesteld (hoofdstuk 2. IV Bij het klinischh onderzoek dat vervolgens is uitgevoerd, is melatonine toegepast waarvan de kwaliteitt voldeed aan deze monografie.
Bijwerkingenn van ongeregistreerde geneesmiddelen en voedingssupplementen worden niet off nauwelijks gemeld en geregistreerd. Bij onze onderzoeken zijn daarom alle vermoede bijwerkingenn van melatonine gerapporteerd. De vermoede bijwerkingen van de eerste 97 Delayedd Sleep Phase Syndrome (DSPS) patiënten die met melatonine zijn behandeld, zijn beschrevenn (hoofdstuk 2.2). In het merendeel van de eerder gepubliceerde klinische studies zijnn nauwelijks of geen bijwerkingen van melatonine beschreven. In onze patiëntenpopulatiee zijn echter meerdere vermoede bijwerkingen gemeld. De verklaring voorr dit verschil kan zijn dat in eerdere studies sommige klinische beelden of klachten niet zijnn herkend als bijwerking in relatie tot melatonine gebruik. Op basis van onze resultaten wordtt geadviseerd om het tijdstip van de melatonine inname te baseren op de endogene
melatoninee curve. De behandeling met melatonine client onder medisch toezicht plaats te vinden. .
Bijj de analyse van endogeen melatonine in speeksel en serum is gevonden dat de 'Dim Lightt Melatonin Onset' (DLMO) van 10 pg/ml in serum, zoals gedefinieerd door Lewy en coauteurss [2] equivalent is aan een DLMO van 4 pg/ml in speeksel (hoofdstuk 2.3). De bepalingg van melatonine in kleine hoeveelheden speeksel heeft praktische voordelen boven dee invasieve bloedafname, welke tevens de patiënt zwaarder belast.
Inn het derde deel zijn de chronobiologische aspecten van melatonine onderzocht. Twee dubbelblindd placebo gecontroleerde onderzoeken met een cross-over opzet zijn uitgevoerd bijj twee verschillende circadiane ritme slaapstoornissen van intrinsieke en extrinsieke oorsprong:: respectievelijk het 'Delayed Sleep Phase Syndroom (DSPS)' en het Ploegendienstt Syndroom.
Uitt de studie in DSPS patiënten (hoofdstuk 3.D. is gebleken dat de DLMO van DSPS patiëntenn later wordt bereikt dan bij gezonde vrijwilligers. Na behandeling met melatonine gedurendee twee weken, ingenomen 5 uur voor de individuele DLMO bij de uitgangssituatie,, was de DLMO gemiddeld anderhalf uur vervroegd. Opvallend was de veranderingg van de vorm van de endogene melatonine curve: de stijgende curve was vervroegd,, terwijl de dalende curve niet was verschoven. Het temperatuursminimum was niett vervroegd na behandeling met melatonine. Tijdens de periode waarin melatonine werdd gegeven was er een significante vervroeging van het inslaaptijdstip en een afname van dee slaaplatentie. Patiënten voelden zich 's morgens ook beter uitgerust gedurende de periodee waarin zij melatonine slikten. De eindconclusie was dat behandeling met 5 mg melatoninee ingenomen 5 uur voor de DLMO, het inslaaptijdstip en de endogene melatoninee aanmaak vervroegt.
Inn het onderzoek naar de werking van melatonine bij ploegendienst (hoofdstuk 3.2) werden dertigg ploegendienstwerkers met klachten in de periode volgend op de nachtdienst, behandeldd met melatonine. Melatonine 5 mg of placebo werd ingenomen gedurende drie opeenvolgendee avonden, om 19:00 uur tijdens twee opeenvolgende ploegendienst perioden.. Er werd gestart op de eerste avond na de laatste nachtdienst. Uit de resultaten
blijktt dat inname van melatonine leidt tot een verlenging van de slaapduur. Verder voelen patiëntenn zich prettiger voelen als ze ontwaken en zijn ze overdag minder slaperig. Er is geenn effect gevonden op het inslaaptijdstip of op de fase van de lichaamstemperatuur. Bij metingenn van de lang volgehouden aandacht, drie dagen na de ploegendienst, bleek er met melatoninee een significante toename van het vigilantie verval. Tevens waren de reactietijdenn van de 10% traagste respons tijden in een complexe taak significant toegenomen.. Er werd geconcludeerd dat door inname van melatonine na een periode nachtdienst,, de subjectieve slaapkwaliteit toeneemt met positieve gevolgen voor de slaap 's nachtss en negatieve gevolgen voor de lang volgehouden aandacht overdag
Deell 4 beschrijft de klinische aspecten van melatonine. Het is verdeeld in twee verschillendee secties: een kwaliteit van leven studie in DSPS patiënten en een aantal casus. Uitt de studie naar de kwaliteit van leven bij DSPS patiënten (hoofdstuk 4.1) is gebleken dat inn vergelijking met de controle groep, mensen met DSPS een kwaliteit van leven score hebbenn die duidelijk is verslechterd. Tevens was het opvallend dat in vergelijking met anderee chronische ziekten (migraine, depressie, slaap apnoe en osteoarthritis), de kwaliteit vann leven score het meest verslechterd was bij DSPS. Melatonine verbeterde de kwaliteit vann leven significant op vrijwel alle schalen. Er werd geen correlatie gevonden tussen de tijdd van de DLMO en de grootte van de toename van de kwaliteit van leven score. Op grondd van dit onderzoek werd geconcludeerd dat DSPS een aanzienlijke verslechtering van dee kwaliteit van leven score veroorzaakt, die verbetert door inname van 5 mg melatonine. Tijdenss de verschillende onderzoeken is gebleken dat sommige ziekten gepaard gaan met eenn verlaat inslaaptijdstip. Ofschoon de etiologie onbekend is, is gepostuleerd dat een laat inslaaptijdstipp onderdeel kan uitmaken van het klinisch beeld. Analoog aan onderzoek in depressievee patiënten, waar behandeling van het inslaaptijdstip resulteerde in verbetering vann de depressie [3], leek het interessant te onderzoeken of behandeling van het verlate inslaaptijdstipp met melatonine, ook zou leiden tot een verbetering van de overige klachten. Uitt het onderzoek naar het effect van melatonine op aan DSPS gerelateerde hoofdpijn (hoofdstukk 4.2) is gebleken dat de hoeveelheid endogeen melatonine dat gedurende de nachtt wordt afgescheiden door DSPS patiënten met en zonder hoofdpijn niet verschilt. Behandelingg met melatonine verbeterde de DSPS en verminderde de hoofdpijn aanvallen.
Uitt de casus van een meisje met hersenletsel fhoofdstuk 4.3). is geconcludeerd dat hersenletsell kan leiden tot aan DSPS gerelateerde symptomen. Exogeen melatonine, toegediendd 5 uur voor de DLMO, normaliseerde het slaap-waak ritme, vervroegde de endogenee melatonine curve en verminderde de pijn bij de patiënte.
Hypothese e
Dee resultaten van de verschillende onderzoeken welke in dit proefschrift zijn beschreven, hebbenn de basis gelegd voor een hypothese voor het farmacologische werkingsmechanisme vann melatonine bij DSPS. In tegenstelling tot de algemeen geldende opvatting dat DSPS circadianee ritme stoornis is, is een andere mogelijkheid geïntroduceerd. Het belangrijkste vertrekpuntt voor deze hypothese is dat bij DSPS de pathophysiologic wordt veroorzaakt doorr een te Iaat op gang komen van de synthese van melatonine. Daardoor wordt de gedefinieerdee DLMO concentratie later bereikt. Wanneer wordt verondersteld dat een zekeree minimum concentratie noodzakelijk is om te dienen als signaal om in slaap te vallen,, bijvoorbeeld om de 'slaappoort' [4] te openen, kan deze latere DLMO leiden tot een laterr inslaaptijdstip.
Eenn deficiëntie van één of meer van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van melatonine,, is mogelijk een reden voor deze vertraging. Echter, noch eerdere publicaties vann andere auteurs, noch onze eigen resultaten, geven een indicatie voor enzymatisch disfunctioneren. .
Eenn andere oorzaak voor de late start van de melatonine synthese zou kunnen liggen in een tekortt aan één van de precursors van melatonine. Tijdens de behandeling met exogeen melatoninee kan tijdelijk een voon-aad van de precursor worden opgebouwd. Als geen melatoninee meer wordt geslikt, vindt, dankzij de geaccumuleerde precursor, de synthese en secretiee van melatonine gemakkelijker en daardoor op een vroeger tijdstip plaats. Deze hypothesee heeft consequenties voor het stijgende gedeelte van de melatonine curve. Indien serotoninee de precursor is die stapelt, zou dit een mogelijke verklaring kunnen zijn voor de grotee verbetering van de 'stemming' door melatonine, in het onderzoek naar de kwaliteit vann leven bij DSPS patiënten. Deze 'precursor hypothese' verklaart ook waarom het effect meestall weer voorbijgaat: na stoppen van de inname van melatonine, komen de klachten vaakk terug. De 'precursor hypothese' is weergegeven in Figuur 25. Andere interessante
aspectenn van melatonine, zoals de kwaliteit van leven voor en na behandeling met melatoninee en de interacties met geneesmiddelen die de leverenzymen remmen zijn ook weergegevenn in Figuur 25.
Dee duur van de verbetering na stopzetting van de behandeling met melatonine varieert bij dee verschillende patiënten. In de 'precursor hypothese' kan de hoeveelheid serotonine na stopzettingg van de behandeling een bepalende factor zijn.
FiguurFiguur 25: Precursor hypothese vv = Feiten + = Aannamen
Centralee effecten Innamee van
exogeenn melatonine Periferee effecten Lever r
Sulphatoxy--melatonine e
Slaapverwekkend effect Afname van de slaaplatentie Verfrist gevoel in de ochtend Toename van de kwaliteit van leven Afname van de vigilantie
CentraleCentrale effecten: Precursor hypothese: EffectenEffecten van de toediening van exogeen melatonine. melatonine.
Dee inname van exogeen melatonine veroorzaaktt een toename van de totale hoeveelheidd melatonine in het plasma en mogelijkk ook in de pijnappelkliercellen. Dientengevolgee is minder serotonine, eenn belangrijke precursor van melatonine,, nodig om endogeen melatoninee te synthetiseren gedurende dee periode van inname van exogeen melatonine.. Wanneer de inname van exogeenn melatonine stopt, zijn (tijdelijk) relatieff grotere hoeveelheden serotonine beschikbaar.. Daardoor is minder 'impuls energie'' nodig. De productie van melatoninee start op een vroeger tijdstip: dee 'Start van de melatonine aanmaak' (DLMO)) is vervroegd.
PeriferePerifere effecten: Invloed van
geneesmiddelengeneesmiddelen die het cytochroom P450P450 in de lever remmen.
Voorr de metabolisering van melatonine inn de lever zijn leverenzymen van het cytochroomm P450 noodzakelijk. Deze enzymenn kunnen worden geremd door verschillendee geneesmiddelen en gestimuleerdd worden door andere geneesmiddelen.. Op deze manier kunnenn inhiberende geneesmiddelen, zoalss de Selectieve Serotonine Opname Remmerr fluvoxamine, resulteren in hogeree endogene melatonine spiegels. Daardoorr kan dit hetzelfde effect hebben alss toediening van exogeen melatonine: eenn tijdelijke verschuiving van de endogenee melatonine plasma curve naar eenn vroeger tijdstip.
Toekomstigg onderzoek
Dee verbetering als gevolg van inname van melatonine is zelden blijvend. De verslechtering zett meestal niet direct in. Dagan e.a. hebben beschreven dat de inslaap-, en ontwaaktijden
voorvoor behandeling bij de mensen die direct terugvielen veel later waren dan bij de mensen
waarr het effect enige tijd aanbleef [5]. Om beter inzicht te krijgen in de pathofysiologie van DSPSS en het werkingsmechanisme van exogeen melatonine, is het essentieel om de periodee tussen stopzetting van melatonine inname en de daaropvolgende terugval te bestuderen.. In deze studie dient het verloop van het circadiane ritme in de tijd, met name vann de melatonine curve, na staken van de inname van melatonine, bestudeerd te worden. Eenn combinatie met de analyse van andere circadiane ritmen zoals Cortisol en lichaamstemperatuurr op dezelfde kloktijden, levert aanvullende informatie over het functionerenn van het circadiane systeem. Volgens ons is nog niet eerder een onderzoek gepubliceerdd naar endogene melatonine curven die iedere dag zijn bepaald na stopzetting vann de behandeling met exogeen melatonine gedurende een vastgestelde periode.
Dee 'precursor hypothese' is niet gebaseerd op chronobiologische concepten. Uit ons onderzoekk en uit onderzoek van verschillende auteurs, samengevat door Monti e.a. [6], is geblekenn dat met name de slaperigheids effecten van melatonine een belangrijke rol spelen. Chronobiologischee eigenschappen van melatonine zijn, als ze al bestaan, niet sterk genoeg omm in DSPS patiënten de lichaamstemperatuur in dezelfde mate te verschuiven als de endogenee melatonine curve, als die al verschoven is en niet uitsluitend op een vormveranderingg berust. Het is echter onduidelijk of en in welke mate chronobiologische effectenn een rol spelen. Dit zou kunnen worden onderzocht door een onderzoek met een vergelijkbaree opzet als het placebo gecontroleerde onderzoek in DSPS patiënten zoals beschrevenn in hoofdstuk 3.1. De onderzoeksopzet zou echter uitgebreid moeten zijn met eenn derde arm waar een 'zuiver' inslaapmiddel gegeven zou moeten worden. Alvorens met dezee studie te starten zou allereerst het slaapmiddel met de minste storende effecten moetenn worden gezocht. Zo is bekend dat benzodiazepinen een interactie kunnen aangaan mett (endogeen) melatonine en sommige andere inslaapmedicatie (geringe) chronobiologischee eigenschappen heeft [7].
Eenn onderzoeksgebied waar tot dusverre weinig aandacht voor was en dat moet worden uitgewerktt is het effect van melatonine bij kinderen. Verschillende verstoringen van het circadianee ritme, en van DSPS in het bijzonder, starten op jonge leeftijd [8,9]. Het effect vann exogeen melatonine in kinderen met goed gedefinieerde circadiane slaap-waak ritme stoornissenn vormt een interessante studiebron voor verder onderzoek. Recent heeft onze groepp een onderzoek gepubliceerd met kortdurende toediening van melatonine in kinderen mett inslaapstoornissen [10]. Echter, voorzichtigheid is geboden bij dit type onderzoek. De langee termijn effecten van melatonine in het algemeen en bij kinderen in het bijzonder zijn namelijkk nog onvoldoende bekend.
Uitt onze onderzoeksresultaten in het ploegendienst onderzoek blijkt dat de effecten van exogeenn melatonine op dagelijkse functioneren verder uitgezocht moeten worden. Hiertoe dienenn voor en na melatonine inname slaperigheids indices en verscheidene vigilantie indicess onderzocht te worden. Een constant routine opzet in een laboratorium met continuee meting van EEGs is hierbij nodig.
Hett is de moeite waard om de wijzers van de biologische klok in te stellen door het werkingsmechanismee van melatonine verder uit te werken en het te combineren met anderee bekende eigenschappen van melatonine, zoals de directe temperatuursverlaging, de pijnverminderendee en de hypnotische effecten.
InIn het algemeen dient meer aandacht te worden besteed aan de samenhang tussen het innamee tijdstip van geneesmiddelen en de farmacologische of chronobiologische effecten. Dee 'chronofarmacologie' is onderbelicht. In klinisch onderzoek zou de toepassing van deze specifiekee kennis kunnen leiden tot een betere effectiviteit van de verschillende behandelingenn met geneesmiddelen.
Literatuur r
1.. Lewy AJ, Ahmed S, Latham Knackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms accordingg to a phase-response curve. Chronobiology Int 1992; 9: 380-392.
2.. Tzischinsky O, Shlitner A and Lavie P. The association between the nocturnal sleep gate and nocturnal onsett of urinary 6-sulfatoxymelatonin. J Biol Rhythms 1993; 8: 199-209.
3.. VanMoffaert MM. Sleep disorders and depression: the 'chicken and egg' situation. JPsychosom Res 1994: 388 Suppl 1:9-13.
4.. Dagan Y, Yovel I, Hallis D, Eisenstein M, Raichik I. Evaluating the role of melatonin in the long-term treatmentt of delayed sleep phase syndrome (DSPS). Chronobiology Int1998; 15(2), 181-190.
5.. Monti JM, Cardinali DP. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans. Biol Signals
ReceptRecept 2000:328-339.
6.. Turek FW, Losee-Olson S. A benzodiazepine used in the treatment of insomnia phase-shifts the mammaliann Orcadian clock. Nature 1986; 321: 167-168.
7.. Diagnostic Classification Steering Committee of the American Sleep Disorders Association. The Internationall Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and coding manual, 1990: 128-133.
8.. Dagan Y, Eisenstein M. Circadian rhythm sleep disorders: toward a more precise definition and diagnosis.
ChronobiolChronobiol Int 1999; 16(2): 213-222
9.. Smits MG, Nagtegaal JE, van der HJ, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for chronic sleep onset insomniaa in children: a randomized placebo-controlled trial. J CfeiW./veuro/2001;16(2):86-92.
10.. Smits MG, Nagtegaal JE, van der HJ, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for chronic sleep onset insomniaa in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child A/euro/2001;16(2):86-92.
5.33 CURRICULUM VITAE
Elsbethh Nagtegaal werd geboren op 3 augustus 1966 te Rotterdam. In 1984 behaalde zij het einddiplomaa Atheneum B aan het Montessori Lyceum te Rotterdam. In datzelfde jaar ving zijj in Utrecht aan met de studie farmacie. In 1989 legde zij het doctoraalexamen af. Vervolgenss werkte zij gedurende anderhalf jaar als Assistent In Opleiding (AIO) bij de afdelingg Farmacologie aan de Katholieke Universiteit Nijmegen aan het onderzoek: 'De roll van de prejunctionele inhiberende muscarine receptor bij CARA.' Na het overlijden vann haar gewezen promotor, prof. dr. CA van Ginneken, startte zij in 1991 alsnog met de apothekersopleidingg aan de Rijksuniversiteit Utrecht. Het apothekersexamen werd in 1993 behaald. .
Vervolgenss was zij werkzaam als tweede apotheker bij de academische apotheek Stevenshoff in Leiden in een gecombineerde functie als regiocoördinator voor de LAndelijkee Registratie en Evaluatie Bijwerkingen (LAREB).
Inn 1994 startte zij met de opleiding tot ziekenhuisapotheker in een opzet volgens het affiliatiee model: Twee jaar in Ziekenhuis de Gelderse Vallei in Ede/ Bennekom/ Wageningen,, vervolgens twee jaar in Ziekenhuis Rijnstate in Arnhem (opleiders: drs. YG vann der Meer, dr. BAM van Schaik). In het begin van de opleiding werd met het onderzoek naarr de verschillende aspecten van melatonine aangevangen in samenwerking met dr. MG Smits,, neuroloog. In 1995 is het contact gelegd met prof. dr. GA Kerkhof, hoogleraar Psychologiee aan de Universiteit van Amsterdam (vakgroep Psychonomie). Onder zijn leidingg is het onderzoek uitgegroeid van registratie onderzoek naar promotie onderzoek. Hierbijj is tevens samengewerkt met prof. dr. AML Coenen (Vakgroep Psychologie, Katholiekee Universiteit Nijmegen).
Inn 1998 vond registratie tot ziekenhuisapotheker plaats op het onderwerp: 'Melatonine bij circadianee slaapstoornissen'. In 1999 ontving zij de Sanofi-Winthrop Award voor het bestee Engelstalige artikel van leden van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekerss (NVZA) van 1998 voor het artikel: 'Delayed sleep phase syndrome: aa placebo-controlled study on the effects of melatonin administered 5 hours before the individuall dim light melatonin onset.' Het onderzoek naar de farmaceutische, chronobiologischee en klinische aspecten van melatonine werd voortgezet als promotieonderzoek. .
Naa haar registratie is zij 3 jaar als ziekenhuisapotheker werkzaam geweest in Ziekenhuis Rijnstate.. Sinds het voorjaar van 2001 werkt zij in Ziekenhuis Eemland in Amersfoort met alss aandachtsgebied 'Geneesmiddeldistributie en farmaceutische dienstverlening.'
5.44 PUBLICATIONS
English h
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Swart ACW, van der Meer YG. Traumatic brainn injury-associated Delayed Sleep Phase Syndrome: successful treatment with melatonin.. Functional Neurology 12(6): 345-348, 1997.
Nagtegaal JE, Peeters ABH, Swart ACW, Smits MG, Kerkhof GA.van der Meer YG. Correlationn between concentrations of melatonin in saliva and serum in patients with delayedd sleep phase syndrome. Ther Drug Monit 20: 181-183, 1998.
Nagtegaal JE, Smits MG, Swart ACW, Kerkhof GA, Van der Meer YG. Melatonin responsivee headache in Delayed Sleep Phase Syndrome. Preliminary results. Headache 38:: 303-307, 1998.
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Swart ACW, van der Meer YG. Delayed sleepp phase syndrome: a placebo-controlled study on the effects of melatonin administeredd 5 hours before the individual dim light melatonin onset. J Sleep Res 7:
135-143,, 1998.
Nagtegaal JE, Laurant MW, Kerkhof GA, Smits MG, van der Meer YG, Coenen AML.. Melatonin improves quality of life in patients with delayed sleep phase syndrome.. J of Psychosomatic Research 48: 45-50, 2000.
Smits MG, Nagtegaal JE, van der Heyden J, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for chronicc sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial. J Childd Neurol 16(2):86-92, 2001.
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG. An overview on the physiological and pharmacologicall effects of melatonin. In: 'Treatise on pineal gland and melatonin', eds Singaravell M, Haldar C, Maitra SK., Oxford Publisher Ltd, New Delhi (in press). Wieringen van S, Jansen T, Smits MG, Nagtegaal JE, Coenen AML, Kerkhof GA.
Melatoninn for chronic whiplash syndrome with delayed melatonin onset: randomized placebo-controlledd trial. Clin Drug Invest 2001 (in press).
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, vd Heuvel T. The effect of melatonin on sleep, daytimee sleepiness and performance after a period of night work. Submitted to J Chronobioll Int May 2001.
Contributionss to 'Sleep Wake to the Netherlands'
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN90-73675-01-7). 1994, Volume 5:
Nagtegaal JE, Smits MG, Hemmes AM. Effects of melatonine in a child with delayed sleepp phase syndrome. Pages: 117-118.
Nagtegaal JE, Smits MG, Van der Meer YG. Melatonin a therapeutic tool for specific sleepp disorders. Pages: 119-120.
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN90-73675). 1996, Volume 7:
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Van der Meer YG, Swart ACW. Treatment withh melatonin in patients with delayed sleep phase syndrome. Pages: 111-113. Nagtegaal JE, Smits MG , Van der Meer YG, Fischer-Steenvoorden MGJ. Melatonin:
aa survey of suspected adverse drug reactions. Pages 115-118.
Smits MG, Nagtegaal JE, Swart ACW, Kerkhof GA. Headache in delayed sleep phase syndrome:: effect of melatonin. Pages: 123-124.
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN 90-73675). 1997, Volume 8:
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Swart ACW, Van der Meer YG. Delayed sleep phasee syndrome: a placebo-controlled cross-over study on the effects of melatonin administeredd 5 hours before dim light melatonin onset. Pages: 91-94.
Laurant MW, Nagtegaal JE, Smits MG, Kerkhof GA, Coenen AML. Influence of melatoninn on vigilance and cognitive processing speed in delayed sleep phase syndrome.. Pages: 79-81.
Laurant MW, Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Coenen AML, Smits MG. Quality of life beforee and after treatment with melatonin in patients with delayed sleep phase syndrome.. Pages: 83-85.
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN90-73675). 1998, Volume 9:
Nagtegaal JE, Laurant M, Smits MG, Kerkhof GA, van der Meer YG, Coenen AML. Melatoninn improves quality of life in patients with chronic whiplash syndrome and delayedd melatonin onset. Pages: 91-94.
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN 90-73675). 1999, Volume 10:
Smits MG, Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Valentijn S, Coenen ALM. The effect of treatmentt with melatonin for chronic sleep onset insomnia in children with attention deficitt hyperactivity disorder: randomized placebo-controlled trial. Pages: 147-152.
Sleep-wakeSleep-wake research in the Netherlands (ISBN90-73675).2000, Volume 11:
Smits MG, Wieringen-Struiving van S, Nagtegaal JE. Melatonin for jet lag impairs mood,, alertness, memory and concentration: preliminary results of the Dutch Neurologistss Jet Lag Trial. Pages: 104-108.
Dutch h
Nagtegaal JE, Smits MG, Van der Meer YG. Melatonine: de toepassing bij een verstoordd waak-slaapritme. Pharm Weekbl 129: 859-861, 1994.
Nagtegaal JE, Van der Meer YG, Smits MG. Melatonine. 'Geneesmiddelen 'not for humann use'. Pharm Weekbl 131: 546-549, 1996.
Smits MG, Nagtegaal JE, Swart ACW. Het synchroniseren van de biologische klok bij eenn verstoord slaap-waakritme. Ned Tijdsch v Geneesk 140(28): 1429-1431, 1996. Nagtegaal JE, van der Meer YG, Smits MG, Kerkhof GA en Swart ACW. Melatonine
bijj circadiane slaapstoornissen. Ziekenhuisfarmacie 13(4): 254-255, 1997.
MG Smits, JE Nagtegaal, ACW Swart, GA Kerkhof. Migraine en storingen in het bioritme.. Hoofdzaken (patiëntenvereniging Migraine patiënten), 4-6 1997.
Smits MG, Nagtegaal JE, Swart ACW. Chronisch vermoeidheidsyndroom en melatonine.. Ned Tijdsch v Geneesk 141(48): 2359, 1997 (brief).
Nagtegaal JE. Psychiatrie en neurologie: Slapeloosheid (blz 191-195). Angststoornissen blzz 195-199). In: Het juiste Medicijn. H. Buurma. ISBN 90-2153155 0, Consumentenbond,, 1998 (2e druk 2000).
Smits MG, Nagtegaal JE, Kerkhof GA. Melatonine en slaapstoornissen. Modern Medicinee 22 (2): 58-63, 1998.
Nagtegaal JE, Smits MG. Melatonine: de toepassing bij een verstoord waak-slaap ritme.. In: Kerkhof GA (red). Slaap-Waakstoornissen. Ontregelingen van de biologischee klok. Boerhaave cursus 139-147. ISBN 90-6767-391-X.1998.
Nagtegaal JE, Van der Meer YG. Premedicatie met melatonine versus midazolam: een dubbelblind-placeboo gecontroleerd vergelijkend onderzoek. Pharm Weekbl 135,18:618, 20000 (referaat)
Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG. Behandelingsmogelijkheden van jetlag. Van spaghettii tot melatonine. Pharm Weekbl 135:22:794-798, 2000.
Smits MG, Nagtegaal JE. Chronobiologie: de betekenis van melatonine voor de circadianee ritmiek. Ned Tijdsch voor Neurologie 1: 43-49, 2001.
Abstractss & letters
Nagtegaal JE, Smits MG, Swart WCA, Van der Meer YG, Kerkhof GA. Melatonin secretionn and coronary heart disease. Lancet, 346, 1299, 1995 (letter).
Nagtegaal JE, Smits MG, Van der Meer YG, Swart ACW, Kerkhof GA, Declerck AC. Melatoninn treatment in circadian rhythm disorders. A randomised double-blind crossoverr placebo-controlled study. Biological Rhythm Research, 26(4), 426,
19951995 (abstract).
Smits MG, Nagtegaal JE, Swart ACW, Kerkhof GA. Headache in delayed sleep phase syndrome:: effect of melatonin. Functional Neurology, 11 (2/3), 157, 1996. (abstract). Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Van der Meer YG, Swart ACW. Endogenous
melatoninn production and body temperature before and after treatment with melatonin inn patients with delayed sleep phase syndrome. Chronobiol Int, 13, 96 (Suppl), 1996
(abstract). (abstract).
Smits MG, Nagtegaal JE, Swart ACW, Kerkhof GA. Melatonin responsive headache inn delayed sleep phase syndrome. Cephalalgia 17: 284, 1997 (abstract).
Nagtegaal JE, Van Delft JL, Bodelier VMW, Van Sorge AA & Van Haeringen NJ. Melatoninn inhibits cyclooxygenase-1 in the bovine iris/ciliary body. Ophthalmic Research,, 52, september 1997 (Suppl). (abstract)
Smits MG, Laurant M, Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Coenen AML. Influence of melatoninn on vigilance and cognitive functions in delayed sleep phase syndrome. Chronobioll Int 14: 159, 1997 (Suppl 1) (abstract).
Smits MG, Nagtegaal JE, Kerkhof GA. Melatonin in delayed sleep phase syndrome. Chronobioll Int 14: 159, 1997 (Suppl 1) (abstract).
Smits MG, Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Coenen AML. Neurological consequences of thee delayed sleep phase syndrome. CNN 100(4): 303-304, 1998 (abstract).
Smits MG, Nagtegaal JE. Melatonin and circadian rhythms. Eur J Int Medicine 10: 176,, 1999 (letter)
Smits M, Nagtegaal E, Coenen A, Kerkhof G, van der Heyden J, Valentijn S, Krebbers F.. Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: randomized placebo-controlledd study. Neurology 54, 2000 (Suppl3).
Smits M, Nagtegaal E, Coenen A, Kerkhof G. Melatonin for chronic sleep onset insomniaa in children: randomized placebo-controlled study. J Sleep Res 9: 178, 2000
(Suppl(Suppl 1).
Smits MG, Nagtegaal JE. Posttraumatic delayed sleep phase syndrome. Neurology 55(6):: 902-903, 2000 (letter).
5.55 DANKWOORD
Toenn ik in 1994, op een herfstachtige namiddag in Ziekenhuis de Gelderse Vallei een ruzie probeerdee te sussen tussen een apotheker die voor het eerst een recept met melatonine zag enn de voorschrijvend arts, Marcel Smits, had ik niet verwacht dat dit zou uitgroeien tot het voorliggendd resultaat. Veel, heel veel mensen hebben bijgedragen aan de totstandkoming vann dit proefschrift.
Allereerstt wil ik mijn promotor, Prof. dr. GA Kerkhof, bedanken voor de steun en het vertrouwen.. We hebben elkaar leren kennen via de Nederlandse Vereniging voor Slaap Waakk Onderzoek (NSWO). Onze eerste samenwerking richtte zich op het maken van een protocoll voor een placebo gecontroleerd onderzoek met melatonine bij patiënten met Delayedd Sleep Phase Syndrome. Gerard, jij met je zeer zuivere gevoel voor wetenschap, verantwoordd onderzoek doen en je grote kennis van de chronobiologie ging in zee met een vreemdee eend op dit vakgebied. Vele discussies hebben we gevoerd over de handicaps en dee mogelijkheden van patiëntgebonden onderzoek dat op sommige terreinen botste met jouww gebruikelijke werkwijze om dergelijke studies onder gestandaardiseerde condities in slaaplaboratoriaa uit te voeren en met mijn analytische achtergrond.
Eenn stimulerende, enthousiaste en zeer drijvende kracht gedurende de afgelopen zeven jaar iss mijn co-promotor geweest: Dr. MG Smits, neuroloog. Marcel, zonder jouw doorzettingsvermogen,, enthousiasme en geloof in het onderzoek met melatonine in het algemeenn en mij als onderzoeker in het bijzonder, was er geen proefschrift geweest. Na een eerderee poging, had ik mezelf voorgenomen geen promotieonderzoek meer te doen. Jij geloofdee dat het wel kon. Vol enthousiasme duwde je me af en toe in de schijnwerpers, organiseerdee je sponsoring bij de verschillende onderzoeken en hadden we de meest bijzonderee bijeenkomsten en etentjes met belangrijke mensen op dit onderzoeksgebied. Af enn toe moest ik beroepsmatig het enthousiasme wat temperen, vertraging inlassen of anderszinss remmend optreden, maar dat accepteerde je altijd. Naast de onderzoeksgebondenn kant was je er samen met Jacqueline ook direct bij om op kraamvisite tee komen. Een bijzondere vriendschap waarvan ik hoop dat we deze voort zullen zetten.
Drs.. YG van der Meer, ziekenhuisapotheker en opleider, wil ik bedanken voor de steun, maarr ook voor de bescherming tijdens dit onderzoek. Gert, je deed er alles aan om ervoor tee waken dat ik niet zou struikelen tijdens dit onderzoek en sprak mensen daar ook op aan. Jee eerste zorg was mijn registratie tot ziekenhuisapotheker en dat was ook voor mij het belangrijkste.. Daarnaast liet je me vrij toen het onderzoek bleek te groeien en de mogelijkhedenn voor een promotie toenamen.
Dr.. ACW Swart, klinisch chemicus en T Peeters, klinisch chemisch analist en de overige analistenn van de afdeling Klinische Chemie wil ik bedanken voor de fijne samenwerking. Mett name de eerste 4 jaar heb ik met jullie zeer regelmatig contact gehad en overleg gevoerd.. Het was voor mij een leerzame ervaring om van dichtbij mee te maken hoe een nieuwee klinisch chemische methode in het klinisch chemisch laboratorium wordt opgezet enn uiteindelijk bijna een industriële omvang krijgt. Wouter, bedankt voor de kans om op dezee manier naast mijn opleiding tot ziekenhuisapotheker ook wat ervaring op te doen op hett gebied van de Klinische Chemie.
Dee KNF afdeling van ziekenhuis de Gelderse Vallei en de verpleegkundigen van de Intensivee Care afdeling, ook hen ben ik veel dank verschuldigd voor de registraties van de patiëntenn die gedurende 24 uur werden opgenomen voor mijn onderzoek.
Drs.. P de Waard en A de Jong, analisten van het apotheeklaboratorium, wil ik bedanken voorr de vele charges melatonine grondstof en melatonine capsules die ze voor mijn onderzoekk hebben geanalyseerd.
Dee ziekenhuisapotheek van het Wilhelminaziekenhuis in Assen ben ik zeer erkentelijk voorr het feit dat ik er onder begeleiding een grote charge melatonine tabletten heb mogen slaan. .
HH Duindam, laboratoriummedewerker van het Fysiologisch laboratorium in Leiden wil ik bedankenn voor de inzet waarmee hij de vele dagboekjes van de proefpersonen heeft ingevoerdd in de computer en mij de kneepjes heeft geleerd van dit programma en de daaraann gelieerde programma's.
Prof.. dr. AML Coenen , psycholoog, heeft naast zijn inhoudelijke bemoeienis, met name doorr het uitzenden en begeleiden van een aantal goede en gemotiveerde neuropsychologie studentenn gezorgd voor de verdere uitbouw die voor een proefschrift noodzakelijk was. Mett name Drs. T van den Heuvel en Drs. M Laurant wil ik bedanken voor de intensieve enn gezellige samenwerking. Thierry en Maaike, ik ben onder de indruk van jullie opleiding enn ben blij dat ik jullie kennis bij de uitvoering van mijn onderzoek heb kunnen toepassen.
Tevenss wü ik de verschillende NSWO leden waarmee ik in de loop van de tijd een intensieverr contact heb gekregen, bedanken. Speciaal wil ik noemen Dr. E van Someren en Dr.. M Gordijn. Eus, ik heb de contacten over onze beider onderzoeken als zeer motiverendd ervaren. Ik hoop dat nu dit boek er is, ik op de achtergrond weer mee mag denkenn met je interessante studie naar de effecten van melatonine bij beginnende dementie. Marijke,, jou wil ik bedanken voor je gedegen commentaar op het eerste hoofdstuk. Je gaf dee suggesties en opmerkingen waarmee ik daadwerkelijk iets kon.
OokOok wil ik alle collegae ziekenhuisapothekers waarmee ik in de afgelopen jaren heb samengewerktt bedanken. Een drietal wil ik bij naam noemen. Drs. E van Kan en Drs. R Franssen:: Erik en Rosiënne, jullie stonden het dichtst bij de basis van het onderzoek. Jullie zorgdenn voor de randomisatie van alle studies en dachten en leefden mee.
Drs.. A van Sorge en de andere Arnhemse collegae, alhoewel het onderzoek niet in Arnhemm plaatsvond hebben jullie het met gepast enthousiasme en interesse gevolgd. Adriaan,, met jou heb ik nog een leuk wetenschappelijk uitstapje gemaakt naar het effect vann melatonine in de ogen. Jammer dat het niet verder van de grond is gekomen, wie weet ietss voor een vervolg in de toekomst.
Mijnn huidige Amersfoortse collegae hebben alleen de laatste loodjes meegemaakt. Hopelijk benn ik de afgelopen periode niet te lastig geweest en kunnen we er in Ziekenhuis Eemland eenn mooie draai aan geven om een vervolgtraject in te zetten voor de ziekenhuisapothekers inn opleiding.
AA Blokland, stafmedewerker van de apotheek van ziekenhuis Eemland, heeft de uiteindelijkee verzorging van de lay-out voor haar rekening genomen. Bedankt Anja, ik slaaktee een zucht van verlichting toen je mij dat toezei!
Enn dan, na deze woorden van dank voor collegae is er een intiemer groepje mensen waar ikk veel van hou en waaraan ik dit boek ook heb opgedragen. Oom Adriaan, of dit proefschriftt in mijn 'sterren' stond weet ik niet, maar ik heb jouw financiële steun er goed voorr kunnen gebruiken. Mijn ouders, die mij altijd hebben gestimuleerd en hebben gevolgd,, ook wanneer mijn stappen afweken van wat de omgeving juist voor mij vond. De snelstee weg kan ik meestal niet vinden, maar ik heb dit doel bereikt en daar ben ik jullie heell dankbaar voor. Hans, mijn broer, die al 10 jaar geleden mijn eerste stelling verzon. Degenee die de meeste hinder heeft ondervonden van mijn promotiedrang is mijn echtgenoot.. Guy, je innerlijke rust, een vorm van onthaasting zoals je mij recent nog leerde,, maar met name je vermogen om alles op het gebied buiten ons gezin en onze familiee te kunnen relativeren is voor mij van essentieel belang. Juist dit relativeringsvermogenn heeft mij de mogelijkheid gegeven dit te kunnen: onderzoek doen, beidenn een fulltime baan hebben, samen een gezin runnen en ook nog een sociaal leven leiden.. Bij jou horen onlosmakelijk je ouders en zussen met dezelfde eigenschappen waardoorr het leven met jullie altijd ongecompliceerd, gezellig en warm is.
Alss laatste onze jongens: Joep en Luc. Hoe vreemd het ook klinkt, dankzij jullie ligt dit boekjee hier. Een aanzienlijk deel van dit proefschrift heb ik namelijk geschreven tijdens mijnn twee zwangerschapsverloven. Het afgelopen jaar vonden jullie het wel eens lastig, maarr kon ik wel goede afspraken maken om een paar uur te 'mogen' werken.... Totdat ik kousenvoetjess op de trap hoorde en Joep voorzichtig kwam vragen of we nu het computerspelletje:: 'Joep krijgt een zusje' zouden gaan doen. Joep en Luc: de computer is err nu helemaal klaar voor!!
