University of Groningen Ageing and vaccination in transplant patients Wang, Lei

(1)

University of Groningen

Ageing and vaccination in transplant patients

Wang, Lei

DOI:

10.33612/diss.160954435

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2021

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Wang, L. (2021). Ageing and vaccination in transplant patients. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.160954435

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

556416-L-bw-Wang 556416-L-bw-Wang 556416-L-bw-Wang 556416-L-bw-Wang Processed on: 26-2-2021 Processed on: 26-2-2021 Processed on: 26-2-2021

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 165PDF page: 165PDF page: 165PDF page: 165

Appendix

Nederlandse samenvatting

Acknowledgements

Curriculum Vitae

List of publications

(3)

(4)

Nederlandse samenvatting

Met de huidige toename van het aantal orgaantransplantaties, neemt ook de leeftijd van de getransplanteerden toe. Hoewel de transplantatie-chirurgie en de behandeling ervan sterk is verbeterd, is er nog steeds een aanzienlijke sterfte door afstoting, cardiovasculair lijden, kanker en infecties. Een hoge leeftijd wordt beschouwd als een belangrijke risico factor bij deze complicaties. Varicella zoster virus (VZV) is een humaan α-herpes virus, wat levenslang latent aanwezig is in de dorsale wortel ganglia na de eerste infectie als waterpokken. Re-activatie van VZV leidt tot gordelroos (herpes zoster-HZ). Risicofactoren voor het krijgen van gordelroos zijn toegenomen leeftijd en verzwakt immuunsysteem. Zowel patiënten die getransplanteerd zijn als degenen die op de wachtlijst staan voor transplantatie hebben een verhoogd risico op gordelroos omdat ze immuun gecompromitteerd zijn.

Op dit moment zijn er twee HZ- vaccins beschikbaar, een levend-verzwakt vaccin (Zostavax®_{, Merck, Sharp & Dome), en een recombinant subunit vaccin}

(Shingrix®_{, GlaxiSmithKline). Het vaccineren vóór transplantatie wordt ten}

zeerste aangeraden vanwege de slechte respons op vaccinatie door het gebruik van immuunsuppressieve medicatie na transplantatie, maar ook vanwege bezorgdheid over de veiligheid van het toedienen van een levend-verzwakt vaccin aan immuun gecompromitteerde patiënten. In dit proefschrift hebben we ons gericht op twee aspecten: het eerste was het onderzoek naar het verouderde immuunsysteem in oudere en getransplanteerde patiënten; het andere was het onderzoek naar veiligheid en immunogeniciteit van het HZ-vaccin in transplantatie patiënten, en de invloed van veroudering op de immuunrespons tegen het vaccin.

In hoofdstuk 2 hebben we de recente literatuur gerefereerd over de diagnose

van HZ, behandeling van HZ en van de complicatie post-herpetische neuralgie (PHN), en over de preventie van HZ met name in transplantatie patiënten. Over het algemeen presenteren de zoster laesies zich in eenzijdige distributie in dermatomen met gelokaliseerde neurologische pijn. Soms is het lastig om HZ te onderscheiden van andere huidaandoeningen, omdat HZ zich bij transplantatie patiënten vaak presenteert als een atypische mucocutane aandoening. Als een aanvullende diagnostische test kan PCR (polymerase chain reaction) gebruikt worden om VZV in blaasjesvocht, biopten of bloed aan te tonen. VZV-specifieke antistof spiegels zouden bij transplantatie

(5)

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 168PDF page: 168PDF page: 168PDF page: 168 patiënten gemeten moeten worden vóór transplantatie om het risico te bepalen

op het ontwikkelen van varicellose (waterpokken) in seronegatieve patiënten en van HZ in seropositieve patiënten na transplantatie. Zodra de HZ-diagnose is vastgesteld worden antivirale middelen voorgeschreven om replicatie van het virus in geïnfecteerde cellen te stoppen. De ingewikkelde conditie en zwakke orgaanfunctie van transplantatie patiënten kunnen invloed hebben op het metabolisme en het verdragen van geneesmiddelen. Daarom zou het aan te bevelen zijn om de soort, de dosering en de bijwerkingen van HZ behandeling aan te passen aan de persoonlijke conditie van de patiënt. Wat betreft profylaxe van HZ, is gebleken dat zowel het levend verzwakte als het recombinant subunit vaccin goed wordt verdragen door bepaalde transplantatie-patiënten groepen. De werkzaamheid van het subunit vaccin was hoger, alhoewel hiervoor nog meer studies nodig zijn. Naast vaccinatie is ook langdurige profylaxe effectief om HZ te voorkomen. Cytomegalovirus (CMV) infectie is een van de meest voorkomende infectieuze complicaties in transplantatie patiënten. Antivirale middelen (ganciclovir en de valyl-ester valganciclovir) die gebruikt worden om CMV-infecties te voorkomen, hebben ook een goede remmende werking op VZV-activiteit. Maar ook tijdens antivirale prophylaxe is het risico op het ontwikkelen van HZ nog steeds hoger in transplantatie patiënten dan in de normale populatie en ook kan het stoppen van profylaxe het ontstaan van HZ daarna niet voorkomen. Vaccinatie vóór transplantatie is daarom een veelbelovende strategie om HZ in transplantatie patiënten te voorkomen.

Om veiligheid en immunogeniciteit van HZ-vaccinatie in transplantatie patiënten te onderzoeken hebben we 68 patiënten met eindstadium longziekte (endstage pulmonary lung disease - ESPD), bij screening voor longtransplantatie gevaccineerd met 1 dosis Zostavax®₍_{Hoofdstuk 3). Als}

ongevaccineerde controles zijn 37 patiënten van de wachtlijst geïncludeerd. Zowel VZV-specifieke humorale als cellulaire immuniteit werden onderzocht met respectievelijk een in-house glycoproteine VZV enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en met een interferon (IFN)-γ enzyme-linked immunospot (ELISpot) assay. Tijdens ongeveer 2 jaar follow-up, werden 29 gevaccineerde patiënten getransplanteerd en werden er geen vaccin gerelateerde bijwerkingen gevonden in de studie. Ook was er geen relatie tussen vaccinatie en transplantatie resultaat. Een robuuste humorale en cellulaire respons tegen het vaccin werd gevonden, met name in jongere

(6)

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 169PDF page: 169PDF page: 169PDF page: 169 patiënten. De respons was het hoogst binnen 3 maanden na vaccinatie en werd

niet beïnvloed door geslacht of onderliggend lijden. Statistische multilevel analyse toonde aan dat leeftijd, CMV serostatus en immuniteit tegen VZV voor vaccinatie van invloed waren op de immuunrespons op het vaccin. VZV-specifieke cellulaire immuniteit was significant verlaagd door de immunosuppressieve behandeling na transplantatie. Een verbeterde cellulaire respons tegen VZV werd gezien 6 maanden na transplantatie in de gevaccineerde patiënten. Hieruit concludeerden we dat vaccinatie tegen HZ voor patiënten op de wachtlijst vóór longtransplantatie een goede aanbeveling zou zijn is, ook voor patiënten die jonger zijn dan de aanbevolen vaccinatie leeftijd.

Verzwakking van het immuunsysteem door de zogenaamde immunosenescence kan de werkzaamheid van HZ- vaccinatie beïnvloeden. Verlaagde expressie van de co-stimulatoire receptor CD28 op T-cellen en ophoping van de zogenaamde age-associated B-cellen (ABCs) zijn sterk gerelateerd aan veroudering. In hoofdstuk 4 hebben we frequenties gemeten van T- en B-cel

subsets, met name van verouderde subsets (CD28- T-cellen en ABCs), voor en na vaccinatie van ESPD patiënten met één dosis Zostavax®_{. Humorale en}

cellulaire immuunrespons tegen het HZ- vaccin werden gemeten. Hoewel frequenties van CD4+CD28- en CD8+CD28- T- cellen beide positief gecorreleerd bleken aan leeftijd, konden we geen relatie aantonen tussen de CD28- T- cellen en immuunrespons op vaccinatie. Hogere frequenties van ABCs correleerden met een lagere immuunrespons tegen het HZ vaccin, met name wat betreft de cellulaire respons. Mogelijk komt dit door de inflammatoire omgeving veroorzaakt door ophoping van ABCs, wat een verstoorde T- cel respons op het vaccin tot gevolg heeft.

In hoofdstuk 5 hebben we het effect van transplantatie op veroudering van T-

en B-cellen beschreven in patiënten met nierfalen (end-stage renal disease-ESRD) voor- en na niertransplantatie (mediaan 2.7 jaar) in vergelijking tot leeftijd- en geslacht-gematchte gezonde controles (HC). Voor transplantatie was er geen verschil in frequenties van T- en B-cellen vergeleken met HC. Drie jaren na transplantatie was er een grote verschuiving in hoeveelheden van naïeve naar memory T- cellen, met name in oudere patiënten. De percentages CD28- T-cellen in CMV seropositieve HC en ESRD patiënten waren significant hoger in vergelijking met die in CMV seronegatieve deelnemers. Er

(7)

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 170PDF page: 170PDF page: 170PDF page: 170 was geen verschil in CD28- T-cel frequenties in patiënten voor en na

transplantatie, en ook niet tussen jonge en oudere patiënten. Onze data suggereren dat CMV een belangrijkere factor is bij de verlaagde expressie van CD28 in transplantatie patiënten dan de leeftijd. Net als bij de T-cellen, werden ook hogere percentages memory cellen en lagere percentages naïeve B-cellen gevonden na transplantatie. Patiënten die een virale of bacteriële infectie hadden doorgemaakt na transplantatie hadden hogere frequenties ABCs.

Het bestuderen van VZV-specifieke immuniteit voor- en na niertransplantatie zou meer inzicht kunnen geven welke strategie gehanteerd moet worden om HZ in deze patiëntengroep te voorkomen. In hoofdstuk 6 beschrijven we het

effect van niertransplantatie op humorale en cellulaire immuniteit tegen VZV. Transplantatie patiënten hadden een significant lagere VZV-specifieke immuniteit dan gematchte HC. Na transplantatie daalden de VZV-IgG spiegels significant, terwijl het aantal VZV-specifieke IFNγ-producerende cellen niet veranderde in vergelijking met dat aantal voor transplantatie. Patiënten met acute rejectie of infectie na transplantatie hadden lagere aantallen IFNγ-producerende cellen, wat een maat zou kunnen zijn voor het suboptimale immuunsysteem van deze patiënten. Frequenties van cytokine producerende CD4+ T-cellen waren hoger voor transplantatie, maar niet verschillend tussen patiënten en controles. Er was geen verschil in expressie van de inhiberende receptor Programmed cell Death protein (PD-1), maar wel een hogere expressie van Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 (CTLA-4) na transplantatie, zowel na VZV-specifieke als na polyclonale stimulatie.

Zoals beschreven in hoofdstuk 7 hebben we een in vitro model opgezet om het

effect van veroudering op VZV-infectie te bestuderen. Een verouderde status van humane huid fibroblasten (HDFs) werd bereikt door de cellen te splitsen tot meer dan 20 passages, en veroudering werd bevestigd door de expressie van senescence-associated β-galactosidase. VZV-geïnfecteerde long fibroblasten konden zowel in jonge (passage 3-10) als verouderde (passage 20-25) HDFs repliceren en het typische cytopathische effect van VZV-infectie werd gezien. VZV-infectie induceerde een verhoogde fosforylatie van c-Jun N-terminal kinase (JNK) en p38, en van hun downstream substraten binnen 48 uur na infectie. Er werd echter geen significant verschil gevonden in deze 2 signaaltransductie routes na VZV infectie in de replicatie-geïnduceerde verouderde cellen in vergelijking met de jonge cellen.

(8)

Acknowledgements

I cannot believe the 4 years PhD study in Groningen passed so quickly. I would like to thank the China Scholarship Council funding me to study in this beautiful city. I still remember the moment that I stepped out of the Groningen Central Station. Local people are very warm and I really enjoy the night life here.

Firstly, I would like to acknowledge my lovely supervisor Prof. Dr. Nicolaas A. Bos and co-supervisors Dr. Johanna Westra and Dr. Erik A.M. Verschuuren. Nico, I was so lucky meeting you in Beijing in 2015 and thank you so much for giving me this opportunity to be your student. You are always full of interesting science ideas and able to clear all the hurdles on my academic path. You always tell me do not underestimate my abilities when I was not confident. Thanks for the great encouragement you gave and it is my honor to be your student.

Hannie, your office door is always open for me. When I first came here, I was filled with questions and kept knocking your door. You answered my questions with patience no matter how small the question was. You are full of energy and any troubles won’t affect you at all. Thank you for always supporting my tourism passion and help me do experiments when I was traveling.

Erik, it is a great pleasure to work with you on this project and thank you so much for your guidance on my manuscripts. When we prepared papers for submitting, if I gave you one patient’s name, you can remember all the details about this patient. You are a genius doctor.

I would like to acknowledge the members of the reading committee Prof. dr. H.A.M. Kerstjens, Prof. dr. D. van Baarle and Prof. dr. C.A.C.M. van Els for reading and approving my thesis.

I would like to thank all the people from the department of Rheumatology and Clinical Immunology. Dear Prof. dr. Hendrika Bootsma, Prof. dr. Annemieke M.H. Boots, Prof. dr. Frans G.M. Kroese, Dr. Sarah A. Pringle and Dr. Suzanne Arends, I’ve learned a lot from your discussion in every meeting. Dear Marjolein and Janny, thank you for helping me with all the registrations and

(9)

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 172PDF page: 172PDF page: 172PDF page: 172 applications. Dear Johan, thank you for guiding me all kinds of experiments.

Dear Wayel, thank you for solving the problems I had in flow cytometry. Dear Minke, I enjoy every conversation with you in our afternoon coffee break. Dear Theo, you have a talent in speaking Chinese and I like your brain teasers. Dear Berber, thank you for inviting me to your house to play Catan when I first came here also teaching me PCR techniques. Dear Gwenny, you are one of the smartest persons I've ever met and your unique insights inspired me a lot. Dear Xiaoyan, you and I were the only two Chinese students of our department in the first three years. Thank you for all the helping in the academic and in my daily life. Dear Davy, thank you for the statistic help during my manuscript preparation. Dear Yehya, Niels, Gerjan, Anouk, Fiona, Arno, Robin, Rick, Koen, Qi, Rebeca, Jolien, Mayra, Iris, Daphne, Maaike and Maxine, I did not spend much time with you but it is really nice knowing you and talking with you. I would like to thank my students Karen, Annelien and Melissa for your work on my projects.

I would like to extend my thanks to the people from other departments. Dear Prof. dr. Coretta C. van Leer-Buter, Prof. dr. Stephan J.L. Bakker and Prof. dr. Anoek A.E. de Joode, thank you for your suggestions and comments on my manuscripts. Dear Edmund Gore, it is my pleasure working with you on the TTV project. Dear Björge Meijdam, thank you for guiding me on the virus in vitro model. Dear Miranda Nijenhuis, thank you for kindly technical guidance about culturing cells. Dear Jacqueline de Vries-Idema, thank you for helping me performing virus experiments in your BL-II lab. Dear Bessel Schaap, I had a great time with you in the Lab-Day every year. Dear Geert Mesander and Johan Teunis, thank you for all the technical support in my FACS experiments.

I would also like to acknowledge all the blood donors, clinicians and nurses for contributing to my projects.

Next, I would like to acknowledge my colleagues and office pal. Dear Jacolien, wish your baby grow up healthy, safe and happy! Also wish Eddie has more followers. Dear Rosanne, it was so fun to watch Game of Thrones with you in the cinema and in your house. It is a pity that I did not get a chance to taste your home-made ice cream. Dear Yannick, you are the party mood maker and the king of beer & coffee. Watch out for the red card when you play football. Dear Christien, I’m glad working on the same project with you. Thank you for

(10)

Processed on: 26-2-2021 PDF page: 173PDF page: 173PDF page: 173PDF page: 173 all the thoughts and suggestions for my writing. Dear William, I always trust

your choice of Whisky. It is a pity we could not watch the next Harry Potter concert together. Dear Idil, you have the most comfortable sitting posture in our office. I’m sorry I hit your head with the paper plane. Dear Mark, thank you for setting the FACS gating strategy at beginning and that made my project much easier. Do not throw your wallet in the trash can again. Dear Carlo, I don’t drink coffee but why don’t you drink too. Dear Wietske, thank you for showing me the beautiful place in Fontainebleau for climbing. I have put that in my must-visit list. Dear Lucas, I still remember I rode in the heavy rain to your elegant PhD ceremony after-party. Of course, to all of you, thank you for answering the million phone calls for me when I was not in the office and sending me a message: “Lei. Blood for you. Prikpoli 13!”

I would like to express sincere thanks to my paranymphs: Elisabeth Raveling-Eelsing and Siqi Liu. Dear Elisabeth, my best friend in Netherlands, almost all the experiments I did here were learned from you and no words can adequately express my gratitude to you. Sitting with you in front the LSR machine for 3 hours every week is never boring because we talk about anything and we have so much to share with each other. Attending to your wedding gave me the chance to wear my suit for the first time, although I was overdressed. All my memories with you are unforgettable and the only disappointment is that we haven’t gone to a Karaoke bar together yet. I hope you can fulfill your long-distance travel soon. Dear Siqi, thank you for being my paranymph. I had a great time working and traveling with you. Thank you for often sharing the delicious food you cooked. I wish you lots of luck with your studies and life. To my family: 最后，我要感谢亲爱的爸爸妈妈，谢谢你们总是能够默默支持我一切的想法。你们和我一样都是不善言辞的人，虽然你们不说，儿子也能感受到你们的爱。我还非常感谢 “相亲相爱一家人群” 里的所有家人，谢谢你们对我从小到大学业的支持，并且当我在异国他乡求学的时候照顾我的父母。姥姥，姥爷，奶奶，爷爷，我相信你们从另一个世界一直在看着我，守护着我完成我的学业。 173

(11)

(12)

Curriculum Vitae

Lei Wang was born on October 11th_{1990 in Taiyuan}

City, China. He studied biotechnology in Capital Normal University and obtained Bachelor’s degree in July 2013. Subsequently, he studied for Master’s degree in Beijing Normal University. He took part in the project “purification of a new anti-cancer drug” at the beginning of his master study and changed his project due to his enthusiasm in the field of immunology. He finished his master thesis with the

title “Pharmacology research of novel calcineurin inhibitor glycyrol derivatives” and obtained a master of science degree in July 2016. In October of the same year, he went to Netherlands and started as a PhD candidate in the Department of Rheumatology and Clinical Immunology at the University Medical Center Groningen under the supervision of Prof. Dr. Nicolaas A. Bos, Dr. Johanna Westra and Dr. Erik A.M. Verschuuren. He focused on studying the infection and prevention of Varicella zoster virus in transplant patients, under the circumstances of immunosenescence. The results of his PhD project are presented in this thesis, entitled “Ageing and vaccination in transplant patients”. In 2021, he went back to China and plans to continue his career which is not limited to academia.

(13)

List of publications

Published

1. Lei Wang, Erik A.M. Verschuuren, Coretta van Leer-Buter, Stephan J.L.

Bakker, Anoek A.E. de Joode, Johanna Westra, Nicolaas A. Bos. Herpes zoster and immunogenicity and safety of zoster vaccines in transplant patients: a narrative review of the literature. Front. Immunol. 2018; 9: 1632.

2. _{Lei Wang, Erik A.M. Verschuuren, Davy Paap ， Christien Rondaan,} Elisabeth Raveling-Eelsing, Johanna Westra, Nicolaas A. Bos. Prophylactic vaccination with a live-attenuated herpes zoster vaccine in lung transplant candidates. J Heart Lung Transplant. 2020 Dec; 39 (12): 1445-1454.

3. Lei Wang, Erik A.M. Verschuuren, Davy Paap, Christien Rondaan,

Elisabeth Raveling-Eelsing, Siqi Liu, Johanna Westra, Nicolaas A. Bos. Ageing of immune system and response to a live-attenuated herpes zoster vaccine in lung transplant candidates. Vaccines. 2021 (accepted for publication)

4. Christien Rondaan, Anoek A.E. de Joode, Lei Wang, Mark Siderius,

Elisabeth Raveling-Eelsing, Coretta van Leer-Buter, Sander van Assen, Nicolaas A. Bos, Johanna Westra. Immune response to varicella-zoster virus before and after renal transplantation. Antiviral Res. 2020 Nov; 183: 104938.

5. Edmund J. Gore, António W. Gomes-Neto, Lei Wang, Stephan J. L.

Bakker, Hubert G. M. Niesters, Anoek A. E. de Joode, Erik A. M. Verschuuren, Johanna Westra, Coretta van Leer-Buter. Torquetenovirus serum load and long-term outcomes in renal transplant recipients. J Clin Med. 2020 Feb 6; 9 (2): 440.

Submitted for publication

1. Lei Wang, Christien Rondaan, Anoek A.E. de Joode, Elisabeth

Raveling-Eelsing, Nicolaas A. Bos, Johanna Westra. Ageing of T and B cells in end-stage renal disease patients before and after kidney transplantation.