Inleiding
Ondanks de veel toegepaste preventieve maatregelen in risicosituaties voor veneuze trombo-embolie (VTE), is een longembolie (LE) een veel voorko- mende aandoening met een incidentie van 0,5 per 1.000 inwoners per jaar.1De mortaliteit van onbe- handelde, acute LE wordt geschat op 36%.2
Sinds Barrit en Jordan bij 35 patiënten met een grote klinische verdenking op LE het achterwege laten van behandeling vergeleken met ongefractioneerde heparine (UFH) in combinatie met een vitamine-K- antagonist, is deze combinatietherapie standaard geworden.3Van de niet-behandelde patiënten kreeg 26,5% een niet-fatale recidief-LE en de mortaliteit bedroeg eveneens 26,5%, terwijl geen van de behan- delde patiënten een recidief kreeg en slechts 1 patiënt overleed (aan een pneumonie).
Medio jaren zeventig van de vorige eeuw werd laag- moleculairgewichtsheparine (LMWH) ontwikkeld als alternatief voor UFH. De effectiviteit en veilig-
heid van LMWH voor de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) is inmiddels afdoende aangetoond.4,5 In vergelijking met UFH is LMWH op zijn minst even effectief en volgens sommige meta-analyses zelfs superieur met betrekking tot het voorkomen van recidief-VTE.6,7 Dit artikel gaat in op de vraag of dit ook geldt voor de behandeling van niet-massale LE, gedefinieerd als de afwezigheid van hemodynamische instabiliteit. Tevens wordt de mogelijkheid van thuisbehandeling besproken.
Voor- en nadelen van ongefractioneerde heparine en laagmoleculairgewichtsheparine
Met UFH is de afgelopen decennia veel ervaring opgedaan bij trombotische processen. De voordelen van UFH zijn de korte halfwaardetijd en de moge- lijkheid de effecten van het middel te couperen met protaminesulfaat. Het nadeel van dit soort heparine is vooral de nauwe therapeutische breedte, waardoorBehandeling van longembolie met laagmoleculairgewichtsheparine
H.M.A. Hofstee, A.J. Kooter en Y.M. Smulders
longembolie, heparine, laagmoleculairgewichtsheparine A u t e u rs
Tre f w o o rd e n
Samenvatting
Longembolie (LE) is een frequent voorkomende aandoening en geeft, indien onbehandeld, een aanzienlijke kans op recidief en mortaliteit. Tra- ditioneel bestaat de LE-behandeling uit onge- fractioneerde heparine gevolgd door een couma- rinederivaat. Bij patiënten met diepe veneuze trombose is de standaardbehandeling laagmole- culairgewichtsheparine (LMWH) en kan de behandeling thuis plaatsvinden.
Meta-analyses waarbij ongefractioneerde hepa- rine werd vergeleken met LMWH tonen aan dat de behandeling met LMWH net zo effectief is bij patiënten met niet-massale LE maar dat de patiënt minder kans heeft op complicaties. Bij zwangerschap, obesitas en andere situaties met een abnormaal verdelingsvolume is het raad- zaam de antifactor-Xa-spiegel te bepalen.
Zowel nationale als internationale richtlijnen verkiezen behandeling met LMWH boven onge- fractioneerde heparine op grond van gelijke effectiviteit, lager complicatierisico en praktische toepasbaarheid. Behandeling met ongefractio- neerde heparine wordt alleen nog geadviseerd in bepaalde situaties zoals massale LE, nierinsuffi- ciëntie, wenselijkheid van snel kunnen couperen en eventueel als een eerste bolus.
Over thuisbehandeling van LE zijn in de literatuur weinig gegevens te vinden, alleen de Britse richt- lijn bespreekt deze mogelijkheid. In 97% van de Nederlandse ziekenhuizen worden patiënten met niet-massale LE met LMWH behandeld. Initiële thuisbehandeling van LE wordt in 10 van de 25 ondervraagde ziekenhuizen toegepast.
(Ned Tijdschr Hematol 2005;2(3):83-88)
frequente controles van geactiveerde partiële trombo- plastinetijd (aPTT)-waarden nodig zijn. Subthera- peutische aPTT-waarden zijn gerelateerd aan de kans op recidief-VTE.8 Een therapeutische aPTT wordt echter gedurende de eerste 24 uur in slechts 40% van de gevallen bereikt.9Dit probleem kan, zij het ten dele, ondervangen worden door het gebruik van een nomogram voor de heparinedosering.10 LMWH’s daarentegen hebben, voornamelijk door verminderde eiwitbinding, een hoge en voorspelbare biologische beschikbaarheid na s.c. toediening.
Door verminderde binding aan macrofagen en endotheelcellen is de halfwaardetijd langer dan van UFH, hetgeen één- of tweemaal daagse dosering mogelijk maakt. De verhouding van antifactor-Xa tot antitrombine varieert bij LMWH van 2:1 tot 4:1 en bij UFH is de ratio 1:1. Bovendien is er een klei- nere kans op bloedingen door onder andere een lagere affiniteit voor Von Willebrandfactor.11 Een nadeel is dat niet in alle gevallen het verdelingsvolu- me voorspelbaar is zoals bij obesitas en zwanger- schap. LMWH zijn slechts partieel coupeerbaar met protaminesulfaat.12 Ten slotte kunnen zowel UFH als LMWH een heparinegeïnduceerde trombopenie (HIT) veroorzaken, hoewel de kans hierop bij gebruik van LMWH kleiner is door onder andere de zwakkere binding van LMWH aan trombocyten.13
Behandeling van longembolie met ongefrac- tioneerde heparine en laagmoleculair- gewichtsheparine
Recent zijn twee meta-analyses verschenen waarbij de behandeling van LE met UFH i.v. (dosering op basis van nomogram) werd vergeleken met vaste doseringen LMWH s.c. (dosering op geleide van het lichaams- gewicht), gevolgd door een coumarinederivatenbe- handeling met een overlap van minimaal 5 dagen.14, 15 Quinlan et al. selecteerden uit 12 studies ongeveer 2.000 patiënten met zowel symptomatische als asymp- tomatische LE bij een symptomatische DVT.14In deze groep werd geen statistisch significant verschil gevon- den tussen LMWH en UFH voor het primaire eind- punt recidief-VTE aan het einde van de heparine- behandelperiode (1,4 versus 2,4%; OR 0,63; 95%
betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,33-1,18) en aan het einde van 3 maanden follow-up (3,0 versus 4,4%;
OR 0,68; 95% BI 0,42-1,09). Het wel of niet symp- tomatisch zijn van de LE had hierop geen invloed.
Tussen LMWH en UFH werden eveneens geen ver- schillen gevonden ten aanzien van de secundaire eindpunten. Deze eindpunten waren klinisch rele-
vante bloedingen aan het einde van de behandeling (1,3 versus 2,1%; OR 0,67; 95% BI 0,36-1,27) en mortaliteit aan het einde van de follow-up (4,7 versus 6,1%; OR 0,77; 95% BI 0,52-1,15). Hoewel er voor de verschillende eindpunten geen sprake was van heterogeniteit tussen de verschillende studies, was de
‘power’ volgens de auteurs onvoldoende om klinisch belangrijke verschillen tussen de twee behandelingen aan te tonen.
In augustus 2004 verscheen de meest recente update van de Cochrane-review over de VTE-behandeling.
In dit review werd UFH i.v. vergeleken met LMWH s.c. in vaste doseringen.15In 22 geselecteerde studies waren ongeveer 9.000 VTE-patiënten geïncludeerd.
Twintig procent hiervan waren patiënten met een symptomatische en een asymptomatische LE bij een symptomatische DVT. Ten aanzien van het primaire eindpunt, een recidief-VTE aan het einde van de follow-up, werd in de LE-groep geen statistisch sig- nificant verschil gevonden tussen de behandeling met LMWH en UFH (3,6 versus 3,8%; OR 0,88;
95% BI 0,48-1,63).
In de totale VTE-groep werden wel verschillen gevonden tussen LMWH en UFH ten aanzien van de secundaire eindpunten grote bloedingen aan het einde van de behandeling (1,2 versus 2,0%; OR 0,57; 95% BI 0,39-0,83) en ‘overall’ mortaliteit aan het einde van de follow-up (4,5 versus 6,0%; OR 0,76; 95% BI 0,62-0,97). De lagere mortaliteit werd met name bepaald door de groep patiënten met een maligniteit die met LMWH werd behandeld, waar- bij het niet goed mogelijk was een onderscheid te maken tussen een eventueel antitrombotisch dan wel een antitumoreffect. Indien patiënten met kan- ker werden weggelaten uit de analyse, verdween het verschil in mortaliteit. Over de relatie tussen trom- bose en kanker, en de rol hierbij van LMWH, ver- scheen onlangs een beschouwing in dit tijdschrift.16 Alleen de onderzoekers van de ‘Tanzaparin ou Heparin Standard: Evaluation dans l’embolie’
(THESÉE)-studie uit 1997 (een multicentrisch, gerandomiseerd en niet-geblindeerd onderzoek) includeerden uitsluitend patiënten met symptomati- sche LE.17De 612 deelnemers werden binnen 24 uur gerandomiseerd voor UFH of LMWH, 70% werd tot die tijd behandeld met UFH. Opvallend in deze studie is dat in beide groepen ongeveer de helft van de deelnemers >50% uitval van perfusie bij longscinti- grafie had. Daarnaast waren er in beide groepen bij ongeveer 30% van de patiënten aanwijzingen voor ernstige LE zoals rechterventrikelfalen, cyanose en syncope. In deze studie werd geen verschil gevonden O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Behandeling bij zwangerschap, obesitas en nierinsufficiëntie
Zwangerschap
LMWH is minstens even effectief en veilig als UFH voor zowel de behandeling als de preventie van VTE tijdens de zwangerschap.18LMWH passeert de pla- centa niet.19Vanwege de kortere halfwaardetijd dient bij de behandeling van VTE tijdens de zwangerschap LMWH 2 dd te worden toegediend. Gezien het toe- nemende verdelingsvolume tijdens de zwangerschap is de werkzaamheid van LMWH enigszins onvoor- spelbaar. Hierdoor kan dosering op geleide van de gewichtsverandering plaatsvinden. Wij adviseren om dit te doen op basis van antifactor-Xa-spiegel bij het begin van de behandeling en tweemaal tijdens de ver- volgbehandeling, afgenomen 3-4 uur na de ochtend- dosering. Er wordt gestreefd naar een antifactor-Xa- spiegel van 0,6 tot 1,0 U/ml. In de praktijk blijken niet veel dosisaanpassingen nodig te zijn.20,21 Bloe- dingscomplicaties tijdens gebruik van LMWH peri- partum komen weinig voor.22Indien het moment van de partus bekend is, wordt aangeraden 24 uur eerder het gebruik van LMWH te staken. LMWH wordt niet uitgescheiden in de moedermelk.
Obesitas
In de meeste studies die bij meta-analyses worden betrokken, worden de LMWH’s gedoseerd op gelei- de van het lichaamsgewicht, meestal in aantal anti- factor-Xa-eenheden per kg lichaamsgewicht zonder een plafond aan de dosering. Aanvankelijk was er twijfel of dit in geval van obesitas zou kunnen resulte- ren in overdosering gezien het feit dat het verdelings- volume niet evenredig toeneemt met het gewicht bij obesitas. Uit enkele studies met obese patiënten (tot 190 kg) is echter niet gebleken dat de antifactor-Xa- activiteit toeneemt als LMWH wordt gedoseerd op geleide van het lichaamsgewicht.23,24Ook werd geen toename in bloedingscomplicaties gezien in een retrospectieve studie met daarin 921 obese patiënten (BMI >30 kg/m2) behandeld met LMWH’s op gelei- de van het gewicht.25
Het omgekeerde probleem doet zich voor indien LMWH’s worden gedoseerd in gewichtscategorieën
van het gebruikte preparaat, ongeveer 170-200 U anti- factor-Xa-activiteit dient te bedragen, verdeeld over 1 of 2 doses. Tevens is het aan te bevelen éénmalig een antifactor-Xa-activiteit te bepalen, zeker bij patiënten
>150 kg, aangezien deze patiënten minimaal verte- genwoordigd waren in eerder genoemde studies.
Nierinsufficiëntie
LMWH wordt voornamelijk renaal geklaard. Het antifactor-Xa-effect is derhalve sterk gecorreleerd met de creatinineklaring.26Eén studie liet zien dat er een lineaire relatie bestaat tussen creatinine- en enoxa- parineklaring.27Overigens is deze relatie veel minder duidelijk voor bijvoorbeeld tinzaparine, wat duidt op aanzienlijke heterogeniteit tussen de LMWH’s. De afgenomen klaring van LMWH’s zorgt ervoor dat de antifactor-Xa-activiteit zal accumuleren bij nier- insufficiëntie. Dit gebeurt in belangrijke mate indien de creatinineklaring minder dan 30 ml/min bedraagt.
Geadviseerd wordt VTE-patiënten te behandelen met UFH, in het geval de creatinineklaring minder dan 30 ml/min bedraagt. LMWH-behandeling kan overwogen worden, maar dan onder controle van de antifactor-Xa-activiteit. 28
Thuisbehandeling van longembolie met laagmoleculairgewichtsheparine
Thuisbehandeling van DVT is inmiddels gemeen- goed geworden. Dit is gebaseerd op 3 gerandomi- seerde onderzoeken met in totaal 1.101 patiënten.
Overigens werden ongeveer de helft van de patiënten in de thuisbehandelgroep initieel in het ziekenhuis behandeld. In deze studies werden geen verschillen gevonden in incidentie van recidief-VTE of grote bloedingen.29 Patiënten met symptomatische LE werden uitgesloten.
Voor de thuisbehandeling van LE zijn de data veel schaarser. Slechts 1 studie richtte zich specifiek op patiënten met symptomatische LE.30Vanaf het begin van deze studie werden 81 patiënten thuisbehan- deld, mits er geen sprake was van hypoxemie (O2- saturatie <90%), bloedingsrisico of parenterale pijn- stilling. Van de 81 patiënten kregen 5 patiënten een recidief-VTE en 1 patiënt een grote bloeding.
Gegevens uit de controlegroep ontbraken.
Huidige richtlijnen voor de behandeling van longembolie
In Nederland heeft het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO in 1999 een richtlijn uitge- bracht voor de behandeling van VTE.31 Mede op grond van gemak van toediening en monitoring, wordt in deze richtlijn het advies gegeven LE met LMWH te behandelen indien het geen grote en/of levensbedreigende LE is. Thuisbehandeling van LE wordt niet besproken.
Internationaal zijn er recent twee richtlijnen ver- schenen in Groot-Brittannië en de Verenigde Staten.
In de Engelse richtlijn uit 2003 concludeert de
‘British Thoracic Society’ dat er voldoende bewijs is om LE bij voorkeur met LMWH te behandelen.
Verder wordt het advies gegeven UFH voor die situaties te reserveren, waarbij sprake is van massale LE, noodzaak tot snel couperen of als een eerste bolus.32De criteria op grond waarvan LE-patiënten in aanmerking komen voor een bolusinjectie met UFH zijn overigens onduidelijk. Daarnaast staat in de Engelse richtlijn dat de thuisbehandeling met LMWH van DVT-patiënten kan worden uitgebreid met stabiele LE-patiënten.
De richtlijn van de ‘American College of Chest Physicians’ (ACCP) werd in september 2004 gepubli- ceerd. Ook zij geven de voorkeur aan de behandeling van niet-massale LE met LMWH s.c. boven UFH i.v. op grond van gelijke effectiviteit en veiligheid.33 Thuisbehandeling van LE wordt niet besproken.
Behandeling van longembolie in Nederland
Om inzicht te krijgen in de huidige behandeling van niet-massale LE in Nederland, hielden wij een tele- fonische enquête onder de Nederlandse internisten.Van de 8 academische ziekenhuizen behandelt 1 zie- kenhuis alle LE-patiënten met UFH (peildatum sep- tember 2003). Van de 80 perifere ziekenhuizen die door ons werden benaderd (circa 95% van alle zie- kenhuizen en interne geneeskunde als klinisch spe- cialisme, peildatum november 2004), blijken 2 zie- kenhuizen UFH te gebruiken, waarvan er één binnenkort overstapt op LMWH-behandeling en het andere ziekenhuis de behandeling laat afhangen van de grootte van de LE op longscintigrafie.
Aan 25 ziekenhuizen werd ook naar de thuisbehan- deling gevraagd. Hieruit blijkt dat ongeveer 40%
van de perifere ziekenhuizen LE-patiënten initieel thuisbehandelt (dus zonder opname), indien naar het oordeel van de behandelende arts de klinische en sociale toestand van de patiënt dit toelaat.
Discussie
Een belangrijk twistpunt tussen voor- en tegenstan- ders van de LMWH-behandeling van symptomati- sche LE vormt de mate van bewijs voor de effectiviteit van LMWH bij LE. Voor de groep symptomatische LE-patiënten kan gesteld worden dat de gegevens op dit moment een klein verschil tussen de behandel- modaliteiten niet kunnen uitsluiten. Hoewel Van Dongen et al. bij VTE geen heterogeniteit tussen de verschillende LMWH’s konden aantonen, kan men zich afvragen of alle middelen gelijk zijn wat betreft effectiviteit en veiligheid.15 Op dit moment is in Nederland alleen tinzaparine voor de behandeling van LE geregistreerd.
Er kan gesteld worden dat DVT en LE uitingen zijn van dezelfde aandoening, met dezelfde pathogenese en risicofactoren.34Dit overwegende kunnen de resul- taten bij VTE-patiënten, met name met betrekking tot de veiligheid van LMWH, meegewogen worden in de beslissing om LE-patiënten met LMWH te behandelen. Het lijkt onwaarschijnlijk dat er nog een studie zal volgen waarbij UFH wordt vergeleken met (verschillende) LMWH’s.
Behandeling met LMWH is daarnaast praktisch ter- wijl monitoring van de aPTT bij UFH in de praktijk nogal eens te wensen overlaat.
Het bepalen van antifactor-Xa-spiegels is vooralsnog aan te bevelen bij zwangerschap en obesitas vanwege vermeende verschillen in farmacokinetiek van deze groepen. Onderzoek moet uitwijzen of eventuele dosisaanpassingen die hieruit volgen ook daadwer- kelijk veilig en effectief zijn.
Hoewel het niet door vergelijkende studies onder- bouwd is, worden in bijna de helft van de Neder- landse ziekenhuizen sommige patiënten met niet- massale LE thuisbehandeld. Men kan zich echter afvragen wat de meerwaarde is van een ziekenhuisop- name indien de infrastructuur rond behandeling en de anticipatie op complicaties goed geregeld is, en de kans op recidief-VTE of ernstige bloedingen klein is.
Conclusie
Er lijken geen belangrijke verschillen te zijn in effec- tiviteit tussen UFH en LMWH voor de behandeling van niet-massale LE. De LMWH-behandeling is mogelijk veiliger met betrekking tot het bloedings- risico. LMWH is zeker praktischer gezien het ont- breken van noodzakelijke monitoring. Bij zwanger- schap, obesitas en andere afwijkingen van het verdelingsvolume is monitoring echter wel vereist.
Bij massale LE, nierinsufficiëntie en wenselijkheid O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
van snel kunnen couperen (zoals postoperatief, na trauma en recente bloedingen) blijft behandeling met UFH eerste keus. Hoewel in de literatuur weinig gegevens bekend zijn over thuisbehandeling van LE, lijkt dit in Nederland gemeengoed te gaan worden.
Dankwoord
Wij danken prof. dr. P.C. Huijgens en mw. dr. S.
Zweegman voor het kritisch doorlezen van het manuscript.
Referenties
1. Task force on pulmonary embolism european society of cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21:1301-36.
2. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, Lohse CM, O'Fallon WM, et al. The epidemiology of venous thromboembo- lism in the community. Thromb Haemost 2001;86:452-63.
3. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treat- ment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960;1:1309–12.
4. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Carta M, Cogo A, Vigo M, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep- vein thrombosis. Lancet 1992;339:441-5.
5. Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, Green D, Trowbridge AA, Elliott CG, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treat- ment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;
326:975-82.
6. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight hepar- ins: a meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155:601-7.
7. Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, Hirsh J, Ginsberg JS. Low- molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism:
results of a meta-analysis. Am J Med 1996;100:269-77.
8. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Lemaire J, Pineo GF, Baylis B, et al. Optimal therapeutic level of heparin therapy in patients with venous thrombosis. Arch Intern Med 1992;152:1589-95.
9. Elliott M, Antman MD; for the TIMI 9B Investigators. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and thrombin inhibition in myocardial infarction (TIMI) 9B trial. Circulation 1996;94:911-21.
10. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S.
The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial.
Ann Intern Med 1993;119:874-81.
11. Grubb NR, Bloomfield P, Ludlam CA. The end of the heparin pump? Low-molecula-weight heparin has many advantages over unfractionated heparin. BMJ 1998;317:1540-2.
12. Wolzt M, Weltermann A, Nieszpaur-Los M, Schneider B, Fassolt A, Lechner K, et al. Studies on the neutralizing effects of protamine on unfractionated and low-molecular-weight heparin (Fragmin) at the site of activation of the coagulation system in man. Thromb Haemost 1995;73:439–43.
13. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombo- cytopenia: recognition, treatment, and prevention: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombo- lytic therapy. Chest 2004;126:311S-7S.
14. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular- weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-ana- lysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004;140:175-83.
15. Van Dongen CJ, Van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW.
Fixed dose subcutaneous low-molecular-weight heparins ver-
2. Het is aan te bevelen bij zwangerschap en obesitas de antifactor-Xa-activiteit te bepalen.
3. Ongefractioneerde heparine is aan te bevelen bij nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min), wenselijkheid van snel kunnen couperen en eventueel als een eerste bolus.
4. Gezien de kleine kans op complicaties kan behandeling van niet-massale longembolie met laagmoleculairgewichtsheparine in de thuissituatie overwogen worden, hoewel er geen literatuurgegevens zijn die dit ondersteunen.
sus adjusted dose unfractionated heparin for venous throm- boembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD001100.
Review.
16. Zweegman S, Huijgens PC. Kanker en trombose: een update. Ned Tijdschr Hematol 2004;1:84-90.
17. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, Page Y, Laaban JP, Azarian R, et al. A comparison of low-molecular-weight hepar- in with unfractionated heparin for acute pulmonary embo- lism. The THESEE Study Group. N Engl J Med 1997; 337:663-9.
18. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM.
Low-molecular–weight heparins compared with unfractio- nated heparin for treatment of acute deep venous thrombo- sis: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999;130:800-9.
19. Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Low-molecular- weight heparin (PK 10169) does not cross the placenta during the second trimester of pregnancy: study by direct fetal blood sampling under ultrasound. Thromb Res 1984;34:557-60.
20. Crowther MA, Spitzer K, Julian J, Ginsberg J, Johnston M, Crowther R, et al. Pharmacokinetic profile of a low-molecular- weight (Reviparin) in pregnant patients: a prospective cohort study. Thromb Res 2000;98:133-8.
21. Rodie VA, Thomson AJ, Stewart FM, Quinn AJ, Walker ID, Greer IA. Low-molecular-weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: case series. Br J Obstet Gynaecol 2002;109:1020-4.
22. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, Darmon JY, Boudignat O, Francoual C, et al. Venous thromboembolism during preg- nancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. Br J Obstest Gynecol 2001;108:1134-40.
23. Hainer JW, Barrett JS, Assaid CA, Fossler MJ, Cox DS, Leathers T, et al. Dosing in heavy-weight/obese patients with the LMWH tinzaparin: a pharmacodynamic study. Thromb Haemost 2002;87:817-23.
24. Smith J, Canton EM. Weight-based administration of dal- teparin in obese patients. Am J Health Syst Pharm 2003;60:683-7.
25. Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, Goodman SG, Stringer KA, Antman EM; ESSENCE and TIMI 11B Investigators. Safety and efficacy of unfractionated heparin versus enoxaparin in patients who are obese and patients with severe renal impairment: analysis from the ESSENCE en TIMI 11B studies.
Am Heart J 2003;146:33-41.
26. Brophy DF, Wazny LD, Gehr TW, Comstock TJ, Venitz J. The pharmacokinetics of subcutaneous enoxaparin in end-stage renal disease. Pharmacotherapy 2001;21:169-74.
27. Becker RC, Spencer FA, Gibson M, Rush JE, Sanderink G, Murphy SA, et al. Influence of patient characteristics and renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and pharmacodynamics after enoxaparin administration in non- ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2002;143:753-9.
28. Hirsh JC, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:S188-203.
29. Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in- patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD003076. Review.
30. Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, Gray L, Touchie D, Wells PS. Outpatient treatment of pulmonary embolism with dalte- parin. Thromb Haemost 2000;83:209-11.
31. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richt- lijn: Diepe veneuze trombose en longembolie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications;1999.
32. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470–84.
33. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MT, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic dise- ase: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:S401-28.
34. Huisman MV, Büller HR, Ten Cate JW, Van Royen EA, Vreeken J, Kersten M, et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. Chest 1989;95:498-502.
Ontvangen 23 november 2004, geaccepteerd 30 maart 2005.
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Drs. H.M.A. Hofstee, internist-vasculair geneeskundige i.o.
Drs. A.J. Kooter, internist
Dr. Y.M. Smulders, internist-vasculair geneeskundige
VU medisch centrum
Afdeling Algemene Inwendige Geneeskunde Postbus 7057
1007 MB Amsterdam Tel.: 020 444 43 07
E-mail: hma.hofstee@vumc.nl
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
