University of Groningen
Left ventricular and renal dysfunction Smilde, Tom Derk Jan
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2005
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Smilde, T. D. J. (2005). Left ventricular and renal dysfunction: an exploration of the cardiorenal axis. s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.
More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne- amendment.
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 24-03-2022
Chapter 11
Nederlandse Samenvatting
134
SAMENVATTING
Verminderde nierfunctie is een frequent voorkomend probleem in patiënten met chronisch hartfalen. Herhaaldelijk is aangetoond dat nierfunctieverlies een belangrijke voorspeller is van cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Ondanks de groeiende erkenning dat hartfalen en nierfalen vaak gecombineerd voorkomen, wordt de onderliggende pathofysiologie nog steeds niet volledig begrepen. Daarbij zijn de meeste studies gedaan met patiënten die een duidelijk verminderde linker ventrikelfunctie hebben. Data van patiënten met een meer behouden linker ventrikelfunctie zijn veel minder aanwezig. Ons doel was om onze kennis van de cardiorenale as in vroege en meer gevorderde stadia van linker ventrikeldisfunctie en nierdisfunctie te verbeteren.
In hoofdstuk 2 onderzochten we de voorspellende waarde van de nierfunctie voor mortaliteit in 161 goed gedefinieerde patiënten met vroeg, mild en onbehandeld hartfalen, die deelnamen aan een multicenter studie gedurende de periode van 1989-2002. Nierfunctie, gepresenteerd als de geschatte kreatinineklaring, was naast linker ventrikel ejectiefractie en hartfrequentie een sterke voorspeller van cardiovasculaire mortaliteit. Daarnaast was de jaarlijkse mortaliteit van onze studiepopulatie 4.3%. Dit percentage is lager vergeleken met patiënten met meer gevorderd hartfalen, maar duidelijk hoger vergeleken met een naar leeftijd en geslacht gematchte controlepopulatie.
Naast klinische factoren is de etiologie van de verminderde linker ventrikelfunctie één van de belangrijkste voorspellers van de prognose hartfalen. De meeste studies waarin nierfunctie een onafhankelijke risicovoorspeller is, zijn voornamelijk gedaan in een populatie met een ischemische etiologie van hartfalen. Nierfunctieverlies kan de ernst van de hemo- dynamische veranderingen in hartfalen vertegenwoordigen, maar er wordt ook gesuggereerd dat nierfunctieverlies niet meer is dan een representant van andere cardiovasculaire risicovoorspellers en/of gegeneraliseerde cardiovasculaire aandoeningen. Atherosclerose is een gegeneraliseerde vasculaire aandoening die zich niet beperkt tot de coronairarteriën en is ook vaak aanwezig in de nierarteriën van patiënten met coronairlijden.1 Ook is er een groeiend bewijs dat suggereert dat atherosclerose op een directe manier de nier beïnvloedt i.v.m. de aanwezigheid van intrarenale microvasculaire en glomerulaire aandoeningen. Niet- ischemisch hartfalen daarentegen wordt gezien als een puur model van hartfalen waarin de volumestatus en de compensatiemechanismen meer waarschijnlijk de oorzaak zijn van nierfunctieverlies dan structurele veranderingen van de nier ten gevolge van atherosclerose.
We hebben deze vragen onderzocht in hoofdstuk 3 en 4, waarin de voorspellende waarde van nierfunctie werd bepaald in zowel ischemisch als in non-ischemisch hartfalen. In hoofdstuk 3 ontdekten we dat in mild niet-ischemisch hartfalen de nierfunctie een belangrijke voorspeller is van mortaliteit. Daarentegen was nierfunctie geen belangrijke voorspeller van mortaliteit in ischemisch hartfalen. Deze data suggereren dat in de vroege stadia van hartfalen, renale vasculaire afwijkingen niet primair verantwoordelijk zijn voor de voorspellende waarde van nierfunctie. Het lijkt erop dat in mild hartfalen de aanwezigheid van renale atherosclerose in ischemisch hartfalen het onderscheidend vermogen van de nierfunctie, om mensen te herkennen met een verhoogd risico, heeft verminderd. In ernstig hartfalen is de hemo- dynamische status slechter en is de nierfunctie waarschijnlijk meer aangetast dan in mild
hartfalen. Daarom hebben we in ernstig hartfalen onderzocht of er een verschil was in de voor- spellende waarde van nierfunctie in ischemisch en non-ischemisch hartfalen (hoofdstuk 4).
In een grote survivalstudie van 1906 patiënten werden patiënten met gedocumenteerd coronairlijden vergeleken met patiënten met niet-ischemisch hartfalen. In zowel ischemisch als in niet-ischemisch hartfalen was nierfunctieverlies een sterke voorspeller van mortaliteit.
De voorspellende waarde van nierfunctieverlies was, vergeleken met ischemisch hartfalen, meer uitgesproken in niet-ischemisch hartfalen. In een kleinere substudie waren in beide groepen plasma neurohormonen gerelateerd aan nierfunctie. De relatie tussen nierfunctie en brain natriuretische peptide, een neurohormoon dat sterk gerelateerd is aan de cardiale functie, was sterker in niet-ischemisch hartfalen dan in ischemisch hartfalen. Deze data kunnen suggereren dat nierfunctieverlies in niet-ischemisch hartfalen het resultaat is van verminderde renale perfusie in plaats van dat het een oorzaak is van onderliggend atherosclerose.
Als we aannemen dat nierfunctieverlies gerelateerd is aan een chronisch verminderde renale perfusie, dan zou dit suggereren dat in niet-ischemisch hartfalen nierfunctieverlies meer gerelateerd is aan hemodynamische veranderingen ten gevolge van linker ventrikeldisfunctie.
Daarbij zouden we kunnen speculeren dat patiënten met niet-ischemisch hartfalen gevoeliger zijn voor (vroege) veranderingen in de volumestatus en/of verhoogde neurohormonale activiteit.
Ondanks het gebruik van medicijnen die bewezen effectief te zijn in hartfalen, heeft hartfalen een hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarom worden er constant nieuwe medicijnen ontwikkeld voor de behandeling van hartfalen. Hartfalen is een potentiële indicatie voor EMD 87 580, een selectieve remmer van Na+/H+ uitwisseling (NHE-1), omdat experimentele studies hebben laten zien dat NHE-1 remming na een myocardinfarct voor een afname van hypertrofie en hartfalen zorgt. EMD 87 580 is een medicijn dat voornamelijk door de nieren wordt geklaard. Nierfunctieverlies kan de farmacokinetiek van dit medicijn veranderen.
Aangezien hartfalen vaak gepaard gaat met nierfunctieverlies, onderzochten we in hoofdstuk 5 de invloed van nierfunctieverlies op de farmacokinetiek van EMD 87 580 in patiënten met hartfalen. Eénentwintig patiënten met normale nierfunctie en met nierfunctieverlies kregen gedurende 8 dagen orale EMD 87 580. Twaalf patiënten hadden een normale nierfunctie en werden gerandomiseerd naar 2 verschillende doseringen van EMD 87 580 (7 patiënten kregen 50 mg en de 5 anderen 100 mg). Negen patiënten met nierfunctieverlies kregen alleen 50 mg EMD 87 580. In de patiënten met hartfalen en nierfunctieverlies was de klaring van EMD 87 580 2 keer lager vergeleken met patiënten zonder nierfunctieverlies.
Ook was de blootstelling vergroot in patiënten met nierfunctieverlies. Deze studie illustreert dat nierfunctieverlies belangrijk is voor de farmacokinetiek van medicijnen.
Hartfalen beïnvloedt de nierfunctie negatief, daarentegen is nierfunctieverlies geassocieerd met een snelle toename van atherosclerose, endotheeldisfunctie, ontsteking, microvasculaire ziekten, en een verhoogde renine-angiotensine systeem (RAS) en sympathische activiteit en lijkt nierfunctieverlies de progressie van hartfalen te versnellen (Figuur).2 Als een gevolg zijn myocardinfarcten, hersenbloedingen en LVH vaak aanwezig in patiënten met chronisch nierfalen. LVH is een vroeg teken van linker ventrikeldisfunctie in patiënten met nierfunctie- verlies en is het resultaat van een gecombineerde druk- en volumetoename. LVH is een voorloper van hartfalen met een slechte prognose. In patiënten met chronisch nierfalen is
136
de prevalentie van LVH hoog3; in patiënten met eindstadium nierfalen kan de prevalentie zelfs 74% zijn.4 De aanwezigheid van LVH is alleen onderzocht in populaties met ernstig nierfunctieverlies of met een extra risicofactor voor LVH, zoals hypertensie. Het is onbekend of mensen met mild nierfunctieverlies ook een verhoogd risico hebben op LVH. In hoofdstuk 6 onderzochten we de relatie tussen mild nierfunctieverlies en electrocardiografisch LVH in een cross-sectionele studie van 7,926 personen, die deelnemen in de PREVEND studie. We ontdekten dat mild nierfunctieverlies, gedefinieerd als de aanwezigheid van microalbuminurie en/of kreatinineklaring < 60 mL/min/1.73m2, was gerelateerd aan LVH. Na correctie van verscheidene confounders, zoals leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk en myocardinfarct, bleef deze associatie statistisch significant. Interessant was dat bijna de helft van alle personen met LVH geen hypertensie (SBP < 140 mm Hg en DBP > 90 mm Hg) had. Deze studie laat zien dat zelfs in de vroegste fase van nierfunctieverlies artsen alert moeten zijn op de aanwezigheid van LVH.
Figuur 1. Schematisch overzicht van cardiorenale as.
Een van de belangrijkste factoren van de cardiorenale as is de verhoogde RAS activiteit.
Angiotensine II, het effectorhormoon van het RAS, staat bekend om het stimuleren van myocardhypertrofie.5;6 RAS polymorfismen hebben in experimentele en humane settings laten zien dat ze de activiteit en de respons van het RAS kunnen moduleren. Daarom kunnen ze ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van LVH.7;8 Er wordt gespeculeerd dat de invloed van polymorfismen op het risico van LVH afhankelijk is van de aanwezigheid van bijkomstige pathofysiologische factoren die LVH promoten, zoals nierfunctieverlies. Daarom hebben we in hoofdstuk 7 onderzocht of de associatie tussen LVH en RAS polymorfismen afhankelijk is van nierfunctieverlies. We hebben dit onderzocht in 8,352 personen, die deelnamen aan de PREVEND studie. We ontdekten dat de RAS polymorfismen Angiotensine II type-1 receptor (AGTR1 A1166C) en ACE insertion/deletion (I/D) alleen waren geassocieerd met LVH in de aanwezigheid van nierfunctieverlies. Maar de nierfunctie afhankelijke associatie tussen LVH en ACE I/D polymorfisme was zwak. Deze studie laat zien dat men nierfunctie als een belangrijke omgevingsfactor moet zien.
In deel II, hebben we de methodologische onderwerpen met betrekking tot het bepalen van nierfunctieverlies in patiënten met hartfalen behandeld. Daarbij werden pathofysio- logische mechanismen binnen de cardiorenale as onderzocht.
De glomerulaire filtratiesnelheid (glomerular filtration rate; GFR) wordt over het algemeen gezien als de beste bepaling van nierfunctie en kan zeer nauwkeurig worden bepaald middels klaring van bepaalde merkstoffen. Hierbij dient te worden gezegd dat deze methode duur en tijdrovend is. Kreatinineklaring is een methode die meestal wordt gebruikt om de nierfunctie te meten, maar de betrouwbaarheid van de kreatinineklaring hangt af van de betrouwbaarheid waarmee de patiënt 24 uur lang de urine verzamelt.9
Er zijn een aantal formules ontwikkeld die de GFR schatten. Deze formules zijn ontwikkeld in patiëntenpopulaties met chronische nierziekten, en kunnen daarom ook niet zomaar gebruikt worden in andere patiëntenpopulaties.10 In hoofdstuk 8 hebben we in 101 hartfalenpatiënten drie op kreatinine gebaseerde formules, die doorgaans worden gebruikt, gevalideerd met de ware GFR. Al deze formules en kreatinineklaring onderschatten de ware GFR in de hoge ranges van de GFR en overschatten de ware GFR in de lage ranges van de GFR. De formules schatten de GFR beter in patiënten met ernstig hartfalen. Ondanks dat de op kreatinine gebaseerde formules en kreatinineklaring belangrijke risicovoorspellers zijn, laat deze studie zien dat ze moeilijk te gebruiken zijn voor individuele klinische redenen.
Hartfalen is een progressieve aandoening en we hebben laten zien dat de schatting van deze formules verandert naarmate de ernst van hartfalen toeneemt; van onderschatting naar overschatting. Daarnaast kan het overschatten van de nierfunctie gevaarlijk zijn voor patiënten met ernstig nierfunctieverlies.
De pathofysiologie van nierfunctieverlies in hartfalen is complex. Gedacht wordt dat niet alleen hemodynamische verslechtering, maar ook de betrokkenheid van andere systemen ten grondslag ligt aan hartfalen (Figuur). Om de link tussen hartfalen en nierfunctieverlies beter te begrijpen, moeten de vermoedelijk betrokken factoren op een systematische, begrijpelijke manier worden geëvalueerd. Daarom hebben we in hoofdstuk 9 een aantal van deze factoren bepaald in 86 patiënten met hartfalen, en hebben we hun relatie ten opzichte van de nierfunctie geëvalueerd. Onze primaire focus lag op de cardiorenale hemodynamiek,
138
biochemische markers van RAS activiteit, endotheeldisfunctie en ontsteking. We ontdekten dat RAS activiteit, endotheeldisfunctie en hemodynamische verslechtering alle gerelateerd waren aan een verminderde GFR. De renale bloeddoorstroming was de belangrijkste determinant van de GFR, die voor 85% de variatie van de GFR bepaalde. Deze resultaten komen overeen met onze perceptie dat in hartfalen de GFR een reflectie van de hemodyna- mische verslechtering is, zoals we ventileerden in hoofdstuk 3 en 4. Een andere belangrijke bevinding was dat het compensatoire mechanisme van een verminderde renale bloeddoor- stroming, de filtratiefractie, niet verhoogde om de GFR te behouden. Dit komt waarschijnlijk door het gebruik van RAS remmers. Daarnaast is het een interessante bevinding dat er niet alleen functionele, maar ook structurele schade van de nier te verwachten valt als de GFR <
40 mL/min/1.73m2 is. Dit is af te zien aan de exponentiële stijging van de albumine-excretie in de urine en de daling van de filtratiefractie.
Ondanks het gebruik van ACE remmers, die de albumine-excretie reduceren, was de albumine-excretie nog steeds verhoogd in onze hartfalenpopulatie.11;12 Eén van de belangrijkste vragen ten aanzien van de albumine-excretie in de urine in hartfalen is of de albumine- excretie een reflectie is van (1) verslechterde hemodynamiek, (2) schade van de glomerulaire membraan die resulteert in filtratie van grotere eiwitten (zoals albumine), of (3) schade op tubulair niveau, die resulteert in een verminderde tubulaire terugresorptie van de gefiltreerde eiwitten.
Endotheeldisfunctie is mogelijk een van de mechanismen die ten grondslag ligt aan de verhoogde lekkage van albumine. Endotheeldisfunctie is een algemene vasculaire aandoening en is daarom ook aanwezig in de nier, wat kan leiden tot een verhoogde permeabiliteit van albumine door de vaatwand.
Verhoogde intraglomerulaire druk is ook een van de mechanismen waarmee de verhoogde albuminelekkage kan worden verklaard.13 Verscheidene aandoeningen, zoals diabetes mellitus, beginnen met een verhoging van de GFR, wat glomerulaire hyperfiltratie wordt genoemd.14 Hyperfiltratie wordt veroorzaakt door afferente vasodilatatie en efferente vasoconstrictie en wordt vergezeld door een verhoogde albumine-excretie in de urine. In onze populatie hebben we geen glomerulaire hyperfiltratie aangetroffen. Dit komt waarschijnlijk door het gebruik van RAS remmers. Belangrijker is dat de albumine-excretie in de urine exponentieel toenam in patiënten met een ernstig verminderde renale bloeddoorstroming. Dit zou kunnen betekenen dat in hartfalen de albumine-excretie een marker is van structurele nierschade.
Langdurige renale hypoperfusie kan leiden tot nierschade, en de tubuli zijn waarschijnlijk meer gevoelig voor langdurige hypoxemie.15;16 Daardoor is in hartfalen de verminderde tubulaire terugresorptie van albumine waarschijnlijk verantwoordelijk voor de toename van albumine-excretie in de urine.
TOEKOMSTIGE RICHTINGEN
In deze thesis hebben we een aantal factoren geïdentificeerd die betrokken zijn bij nierfunctieverlies. Deze factoren zijn RAS activiteit, ontstekingsstatus, endotheelfunctie en verslechterde hemodynamiek. Dit zijn veelbelovende targets voor therapeutische interventies.
De huidige standaardbehandeling van hartfalen bestaat uit ACE remmers en Angiotensine II receptorblokkers. Ondanks deze medicijnen lijkt in hartfalen RAS activiteit nog steeds betrokken te zijn bij nierfunctieverlies. Voor deze patiënten zou in de toekomst een combinatietherapie van beide RAS remmers een mogelijk onderzoeksdoel zijn.
In hartfalen is de endotheelfunctie verminderd, wat geassocieerd is aan nierfunctieverlies.
Daarnaast is de ontstekingsstatus verhoogd, wat min of meer ook geassocieerd is aan nierfunctieverlies. Behandeling met statinen kan beide factoren verbeteren en zou daarom een interessante interventie zijn in hartfalenpatiënten met nierfunctieverlies.
Hemodynamische verslechtering is de belangrijkste determinant van nierfunctieverlies in hartfalen. Het verbeteren van de hemodynamiek zou wel eens de meest krachtige interventie zijn om de nierfunctie te verbeteren in hartfalen. Behandelingsstrategieën zouden zich moeten richten op het verbeteren van de cardiale functie en van de renale hemodynamiek.
Naast de huidige farmacologische behandeling van hartfalen zou biventriculair pacing een aanvullende therapie zijn om de cardiale functie te verbeteren. Vooral in patiënten met nierfunctieverlies kan biventriculair pacing additionele waarde hebben voor de behandeling.
Nieuwe farmacologische behandelingen, zoals NHE-1 en erythropoietine, worden op dit moment onderzocht om de cardiale functie te verbeteren. Met betrekking tot deze interventies moet ook rekening worden gehouden met de invloed die deze therapieën zelf hebben op de nierfunctie.
In het verleden hebben vaatverwijdende medicijnen, die de renale hemodynamiek verbeteren, problemen gehad met een bijkomstige verlaging van de systemische bloeddruk.17;18 De toekomstige ontwikkeling van vaatverwijdende medicijnen moet zich specifiek richten op het renale vaatbed.19
Referentie Lijst
1. Uzu T, Inoue T, Fujii T, Nakamura S, Inenaga T, Yutani C, Kimura G. Prevalence and predictors of renal artery stenosis in patients with myocardial infarction. Am J Kidney Dis. 1997;29:733-738.
2. Stam F, van Guldener C, Schalkwijk CG, ter Wee PM, Donker AJ, Stehouwer CD. Impaired renal function is associated with markers of endothelial dysfunction and increased inflammatory activity. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:892-898.
3. Levin A, Singer J, Thompson CR, Ross H, Lewis M. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis. 1996;27:347-354.
4. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Martin CJ, Murray DC, Barre PE. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int. 1995;47:186- 192.
5. Sadoshima J, Xu Y, Slayter HS, Izumo S. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. Cell. 1993;75:977-984.
6. Nakagami H, Takemoto M, Liao JK. NADPH oxidase-derived superoxide anion mediates angiotensin II- induced cardiac hypertrophy. J Mol Cell Cardiol. 2003;35:851-859.
7. Buikema H, Pinto YM, Rooks G, Grandjean JG, Schunkert H, van Gilst WH. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences in human arteries. Eur Heart J. 1996;17:787-794.
8. van Geel PP, Pinto YM, Voors AA, Buikema H, Oosterga M, Crijns HJ, van Gilst WH. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension. 2000;35:717-721.
140
9. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.
Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-246.
10. Verhave JC, Gansevoort RT, Hillege HL, de Zeeuw D, Curhan GC, de Jong PE. Drawbacks of the use of indirect estimates of renal function to evaluate the effect of risk factors on renal function. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1316-1322.
11. Eiskjaer H, Bagger JP, Mogensen CE, Schmitz A, Pedersen EB. Enhanced urinary excretion of albumin in congestive heart failure: effect of ACE-inhibition. Scand J Clin Lab Invest. 1992;52:193-199.
12. Vesely DL, Perez-Lamboy GI, Schocken DD. Long-acting natriuretic peptide, vessel dilator, and kaliuretic peptide enhance urinary excretion rate of albumin, total protein, and beta(2)-microglobulin in patients with congestive heart failure. J Card Fail. 2001;7:55-63.
13. Ellekilde G, Holm J, von Eyben FE, Hemmingsen L. Above-normal urinary excretion of albumin and retinol-binding protein in chronic heart failure. Clin Chem. 1992;38:593-594.
14. Mogensen CE. Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients. Alternatives to microalbuminuria? Diabetes. 1990;39:761-767.
15. Goldfarb M, Abassi Z, Rosen S, Shina A, Brezis M, Heyman SN. Compensated heart failure predisposes to outer medullary tubular injury: studies in rats. Kidney Int. 2001;60:607-613.
16. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla—its implications for disease. N Engl J Med. 1995;332:647- 655.
17. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N, Thattassery E, Fisher ML, Rao K, Gottlieb SS. Nesiritide does not improve renal function in patients with chronic heart failure and worsening serum creatinine. Circulation. 2004;110:1620-1625.
18. Heitmann M, Davidsen U, Stokholm KH, Rasmussen K, Burchardt H, Petersen EB. Renal and cardiac function during alpha1-beta-blockade in congestive heart failure. Scand J Clin Lab Invest. 2002;62:97- 104.
19. Suehiro K, Shimizu J, Yi GH, Gu A, Wang J, Keren G, Burkhoff D. Selective renal vasodilation and active renal artery perfusion improve renal function in dogs with acute heart failure. J Pharmacol Exp Ther.
2001;298:1154-1160.
