University of Groningen
Gynaecological malignancies in Lynch syndrome
Woolderink, Jorien Maria
DOI:
10.33612/diss.84185340
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Woolderink, J. M. (2019). Gynaecological malignancies in Lynch syndrome: surveillance and cancer
characteristics. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.84185340
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse
samenvatting
Dankwoord
Curriculum Vitae
List of
Publications
8
MLH1 M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 M SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PM M M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 MS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 M M M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH P LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpC SH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH CAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML 2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH H1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM H6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH AM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep 2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 S2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 M LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 SH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML CAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MS SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpC SH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML pCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH H1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MS EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 E
M H1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1
SH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 P pCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML
P MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6
MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM
M 2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 M
LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep 6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 M
2 EpCA MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep SH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 pCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML
M PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MS
M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpC 2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH 2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH
M H6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 P
CAM MLH1 MSH2 MSH6 P EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM
ML SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 S2 EpCAM MLH1 MSH2 M
M MS2 EpCAM MLH1 MSH PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCA LH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep
Ep MLH1 MSH2 MSH6 PM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MS H6 PMS2 EpCAM MLH1
SH6 PMS2 EpCAM M MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS M MLH1 MSH2 MSH6 PM pCAM MLH1 MSH2 M EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM ML 2 MSH6 PMS2 EpCAM M SH2 MSH6 PMS2 Ep MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MS MS2 EpCAM MLH1 6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep MLH1 MSH2 MSH6 AM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1
H6 PMS2 EpCAM SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 P CAM MLH1 MSH PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM SH2 MSH6 PMS2 M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MS2 EpCAM MLH1 H2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6
MLH1 MSH2 MSH6 MS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 SH6 PMS2 EpCAM LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Ep CAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 M SH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS
2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH
LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MS PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PM
M PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCA MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM M
M MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 M
2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCA
EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MS M MLH1 M
H1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS
6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 M
P CAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6
H2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM
S2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2
LH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM MLH1 MSH2 MSH6 P
Nederlandse samenvatting
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Lynch syndroom (LS) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening die een verhoogde kans geeft op het vroegtijdig ontwikkelen van met name darmkanker (oftewel colorectaal carcinoom). Vrouwen met LS hebben ook een verhoogd risico op baarmoeder- en eierstokkanker (oftewel endometrium- en ovariumcarcinoom). In hoofdstuk één wordt een algemene introductie beschreven en de opzet van dit proefschrift. In dit hoofdstuk worden de verwijscriteria beschreven waarbij iemand in aanmerking komt voor verwijzing naar de klinisch geneticus. De redenen hiervoor kunnen zijn dat iemand op jonge leeftijd kanker heeft ontwikkeld, of wanneer er veel familieleden zijn behandeld voor kanker die geassocieerd is met LS.
Tevens worden de specifieke kenmerken van endometrium- en ovariumcarcinomen bij LS beschreven en de rol van gynaecologische screening bij vrouwen met LS. Endometriumcarcinomen bij vrouwen met LS komen voor op iets jongere leeftijd (gemiddeld 50-55 jaar), ze worden meestal gevonden in een vroeg stadium, met een goede prognose. Screening naar deze carcinomen lijkt zinvol en hierover zal meer worden beschreven in de volgende hoofdstukken. Over ovariumcarcinomen bij vrouwen met LS zijn weinig gegevens bekend. Ze komen ook voor op jongere leeftijd (gemiddeld 40-45 jaar) dan bij vrouwen zonder mutatie, de prognose lijkt goed te zijn en er zijn weinig gegevens bekend over de rol van screening op het vinden van deze carcinomen. Ook hier wordt meer over beschreven in dit proefschrift.
In hoofdstuk twee wordt een onderzoek naar de aanvullende waarde van het standaard verrichten van een endometriumbiopsie bij de jaarlijkse gynaecologische screening bij vrouwen met LS beschreven. De resultaten van jaarlijkse screening in twee groepen vrouwen met LS worden vergeleken. Groep één kreeg een transvaginale echo (TVE) en alleen bij symptomen of een verdikt endometrium een endometriumbiopsie (periode I). Groep twee kreeg een TVE met standaard een endometriumbiopsie, ongeacht aanwezigheid van symptomen of de dikte van het endometrium (periode II). In periode I werden vier premaligne endometrium afwijkingen gevonden en één endometrium carcinoom (FIGO stadium IB). In periode II werden twee premaligniteiten gediagnosticeerd. Geen van deze afwijkingen zou zijn gemist zonder het verrichten van een standaard endometriumbiopsie. Er traden geen interval carcinomen op in beide groepen. De conclusie luidt dat het standaard, in plaats van op indicatie, verrichten van een endometriumbiopsie in dit onderzoek geen aanvullende waarde had voor de vroegtijdige opsporing van een endometriumcarcinoom bij vrouwen met LS.
8
Hoofdstuk drie beschrijft de perceptie van pijn tijdens het (herhaaldelijk) verrichten van een endometriumbiopsie tijdens jaarlijkse gynaecologische screening bij vrouwen met LS en bij vrouwen zonder LS die eenmalig een endometriumbiopsie ondergingen wegens bloedingsklachten. In deze studie werd de mate van pijn gedurende het verrichten van de endometriumbiopsie door de patiënt aangegeven op een visuele analoge schaal (VAS). De VAS score werd weergegeven van 0-10, 0 is geen pijn, 10 is de meest erge pijn die men zich kan voorstellen. De groep vrouwen met LS rapporteerde een mediane VAS score van 5,0 (variatie 0-10) tijdens het eerste screeningsbezoek binnen de studie en dezelfde score van 5,0 (0-10) tijdens het tweede screeningsbezoek. De mediane VAS score van de symptomatische vrouwen zonder LS was ook 5,0 (variatie 1-9). Concluderend rapporteerden vrijwel alle vrouwen de endometriumbiopsie als een pijnlijke procedure met een gemiddelde VAS score van 5, ongeacht de indicatie. De pijn nam niet toe gedurende opeenvolgende jaarlijkse screeningsmomenten. Wel zagen vier (8%) vrouwen met LS af van een endometriumbiopsie tijdens jaarlijkse gynaecologische screening wegens pijn. Negen (12%) vrouwen besloot tot preventieve chirurgie. Bij zeven van de negen vrouwen was de pijn tijdens jaarlijkse gynaecologische screening de voornaamste reden voor preventieve chirurgie, naast de angst voor de ontwikkeling van een endometriumcarcinoom.
In hoofdstuk vier wordt een pilot studie beschreven over een alternatieve methode om endometriumdiagnostiek te verrichten tijdens jaarlijkse gynaecologische screening bij vrouwen met LS. In deze pilot studie werd aan 25 vrouwen gevraagd om thuis 2-4 uur voorafgaand aan het polibezoek een tampon vaginaal in te brengen. Voorafgaand aan het lichamelijk onderzoek op de poli, werd de tampon verwijderd en in fixatievloeistof gedoopt. Nadien werd het standaard gynaecologisch onderzoek inclusief een endometriumbiopsie verricht. Aan elke patiënt werd gevraagd om een VAS score (variatie 0-10) te geven na het verwijderen van de tampon en na het verrichten van de endometriumbiopsie. De cytologische preparaten verkregen met de tampons werden door twee pathologen onderzocht. De cytologische preparaten verkregen uit de tampons waren kwalitatief goed, echter allen zonder endometriumcellen. De preparaten verkregen door middel van invasieve endometriumbiopsie waren histologisch goed te beoordelen en allen zonder afwijkend endometrium. Concluderend werd in tampons bij asymptomatische vrouwen met LS zonder endometriumpathologie geen endometrium aangetroffen. Wel werden vitale (vaginale) epitheelcellen verkregen. Deze methode werd als significant minder pijnlijk ervaren vergeleken met de endometriumbiopsie.
Nederlandse samenvatting
In hoofdstuk vijf wordt een literatuur review besproken over de klinische en histopathologische karakteristieken van LS-geassocieerde ovariumcarcinomen. Tevens werd de rol van screening op het vroegtijdig vinden van ovariumcarcinomen bij vrouwen met LS geanalyseerd. Er werden 49 studies met in totaal 747 vrouwen met het LS-geassocieerd ovariumcarcinoom geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd waarop een ovariumcarcinoom optrad was 45.3 jaar met een grote variatie van 19-82 jaar. Het meest voorkomende histologische type was het gemengde type (mucineus/endometrioid/ clearcell carcinoom) in 136 (31%) en endometrioid adenocarcinoom in 103 (25%) van de 445 vrouwen bij wie de histopathologische gegevens bekend waren. 281/358 (78%) ovarium carcinomen werden gediagnosticeerd in een vroeg stadium (FIGO I/ II). De vijfjaars overleving bij deze ovariumcarcinomen was boven de 80%. Slechts zes studies beschreven vrouwen met LS die jaarlijkse gynaecologische screening hadden ondergaan. Zeven van de 22 ovariumcarcinomen in de gescreende groep werden gevonden tijdens een screeningsbezoek, waarbij 6/7 ovariumcarcinomen werden gevonden in een vroeg stadium. De conclusie van deze systematische literatuur review is dat ovariumcarcinomen bij vrouwen met LS optreden op een relatief jonge leeftijd met een zeer grote leeftijdsvariatie. Ze worden meestal gevonden in een vroeg stadium (FIGO I/II) met een gemengd of endometrioid type histopathologie en hebben een goede prognose. Er waren onvoldoende data over de rol van screening bij het vinden van deze (vroeg stadium) ovariumcarcinomen. Het is niet aannemelijk dat screening een rol speelt bij het vroege stadium ten tijde van diagnose.
In hoofdstuk zes wordt een cohortstudie beschreven van 53 vrouwen met LS-geassocieerd ovariumcarcinoom uit het databestand van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) in Leiden en het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Alle vrouwen met LS-geassocieerd ovariumcarcinoom uit de landelijke StOET database tussen 1987 en 2016 (n=46) en die uit het databestand van het UMCG tussen 1993 en 2016 (n=7) werden geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd van deze 53 patiënten ten tijde van de diagnose ovariumcarcinoom was 46,1 jaar (variatie 20-75 jaar). Het meest voorkomende histologische type was endometrioid adenocarcinoom (40%; n=21) en de meeste tumoren (87%; n=46) werden gediagnosticeerd in een vroeg stadium (FIGO I/II). In deze studie werden 41/53 (77%) patiënten gediagnosticeerd met een ovarium carcinoom voordat bekend was dat ze draagster waren van het LS. Bij 12/53 (23%) vrouwen werd een ovariumcarcinoom gediagnosticeerd na start van de jaarlijkse gynaecologische screening wegens het LS. Drie ovariumcarcinomen zijn gevonden tijdens een screeningsbezoek, bij asymptomatische patiënten met LS (twee
8
FIGO stadium 1A, één stadium IC). Zes ovariumcarcinomen werden gevonden als dubbeltumor ten tijde van behandeling van een (pre)maligniteit van het endometrium (vier FIGO stadium IA, één stadium IB, één stadium IIA). Concluderend treden LS-geassocieerde ovariumcarcinomen ook in deze cohortstudie op jonge leeftijd op, met een grote spreiding in leeftijd. Ze worden meestal gediagnosticeerd in een vroeg stadium met frequent een histologisch endometrioid type adenocarcinoom en hebben een goede prognose, (5 jaars overleving van meer dan 80%). Het vroege stadium van diagnose lijkt niet te kunnen worden toegeschreven aan jaarlijkse gynaecologische screening bij vrouwen met LS.
Hoofdstuk zeven bevat een algemene discussie over de belangrijkste bevindingen en conclusies van dit proefschrift. In deel I worden de diagnostische aspecten van endometriumscreening besproken, zowel vanuit klinisch perspectief als dat van de beleving van de patiënt, evenals enkele suggesties voor de klinische praktijk.
In deel II worden de klinische en histopathologische aspecten van LS-geassocieerde ovariumcarcinomen ten opzichte van sporadische en BRCA 1/2 gerelateerde ovariumcarcinomen besproken, evenals de rol van screening bij de opsporing van deze carcinomen. Er worden suggesties gegeven voor vervolgonderzoek en mogelijk toekomstige alternatieven voor de huidige gynaecologische screeningsmethoden zoals screening met behulp van tampons, met bloedonderzoek en de mogelijkheid om screening onder procedurele sedatie te verrichten. Ook wordt de rol van preventieve chirurgie bij vrouwen met LS besproken waarbij een goede afweging moet worden gemaakt tussen het verlagen van de kans op endometrium- en ovariumcarcinoom en de potentiele risico’s van de operatie en de gevolgen van een vroegtijdige overgang met de daarbij behorende klachten.
Dankwoord
DANKWOORD
Het is klaar, wat een feest!
Promoveren doe je niet alleen, daarom wil ik de volgende mensen graag bedanken voor hun bijdrage.
Allereerst wil ik graag mijn dank betuigen aan alle vrouwen met het Lynch syndroom die zo bereidwillig waren om deel te nemen aan de, in dit proefschrift beschreven onderzoeken. Het verrichten van dit onderzoek heeft mij meer dan eens doen beseffen wat een last het is om draagster te zijn van dit syndroom. Het is daarom van groot belang dat we de zorg voor deze groep mensen zo goed mogelijk regelen.
Daarnaast wil ik graag een aantal mensen in het bijzonder bedanken.
Professor Dr. M.J.E. Mourits, gynaecoloog oncoloog in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Beste Marian, tijdens mijn wetenschappelijke stage in Australië was veel informatie verzameld. Samen met jou en Truuske is deze brij aan data gebundeld in ons eerste artikel over vulvacarcinomen. Dit vormde de aanleiding om later, onder jouw leiding, tijdens mijn opleiding verder te gaan met de onderzoeken die zijn beschreven in dit proefschrift. Je leerde me als geen ander om altijd kritisch te blijven kijken naar data en het steeds weer te verbeteren. Ik heb veel bewondering voor je enorme werklust en enthousiasme voor het vak. Heel veel dank voor al je hulp en vasthoudendheid gedurende het hele traject.
Professor Dr. G.T. de Bock, epidemioloog in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Beste Truuske, jouw hulp bij de analyse van alle gegevens was van grote waarde. Het was boeiend om te zien hoe bevlogen je was om kritisch alles te analyseren en ook alle tabellen en teksten steeds weer te perfectioneren. Tevens had je de gave om als we vastliepen “out of the box” te kijken ( als niet dokter, zoals jezelf zei…) waardoor we vaak met een andere bril op, de data analyseerden en de teksten konden verbeteren. Heel veel dank voor al je hulp en enthousiasme gedurende deze lange periode.
Professor Dr. H. Hollema, patholoog in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Beste Harry, jouw hulp bij de analyse van de pathologische preparaten was erg plezierig. Je hebt het vermogen om je vak uit te leggen in zeer begrijpelijke taal met een groot enthousiasme waar ik veel van geleerd heb.
8
De leescommissie, bestaande uit Professor Dr. C.J. van Asperen, Professor Dr. M.Y. Bongers en Professor Dr. H.W. Nijman wil ik hartelijk danken voor hun deskundige beoordeling van dit proefschrift.
Professor Dr. H.F.A. Vasen, gastro-enteroloog in het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden en directeur van de Stichting opsporing erfelijke tumoren (StOET) in Leiden. Beste Hans, veel dank voor je inzet en bijdrage aan dit proefschrift. Het was een warm bad bij de StOET waar ik kon komen om alle benodigde gegevens te verzamelen en er was veel werk al gedaan voor ons. Jullie leveren binnen de StOET een enorme bijdrage aan kennisvergaring van en voor mensen met erfelijke aandoeningen. De inzet van het hele team en jou in het bijzonder is hierbij prijzenswaardig.
Datamanagers Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET). Beste Corien en Corinne, hartelijk dank voor alle vragen die ik mocht stellen en jullie hulp in het verzamelen van alle benodigde data over ovariumcarcinomen bij het Lynch syndroom. Dr. B.M. van Hemel en Dr. N. Werners, pathologen in het Universitair Medisch Centrum Groningen en Dr. E. Geuken patholoog in het Martini Ziekenhuis Groningen. Beste Bettien en Naomi, hartelijk dank voor jullie enthousiaste begeleiding bij de analyse van de preparaten bij de tamponstudie in het UMCG. Beste Erwin, hartelijk dank voor de analyse van de preparaten voor de tamponstudie in het Martini Ziekenhuis. Drs. M. van Oven, patholoog in het Martini Ziekenhuis te Groningen. Beste Magda, de afgelopen jaren heb ik je steeds beter leren kennen tijdens de werkzaamheden in het Martini Ziekenhuis maar zeker ook door al mijn “Lynch vragen” over endometrium biopsiën en ovariumcarcinomen die ik je stelde. Je had altijd een antwoord voor me en ik waardeer erg het enthousiasme waarmee je je vak aan ons overbracht. Nu lekker genieten van veel meer vrije tijd.
Dr. J.A. de Hullu, gynaecoloog oncoloog in het Radboud medisch Centrum te Nijmegen. Beste Joanne, de dag dat Miriam en ik bij je kwamen om te praten over de mogelijkheden om onderzoek te doen in Australië heeft veel indruk op ons gemaakt. Je zat vol bijzondere verhalen over Australië en dat onderzoek “dat kwam wel goed”. Uiteindelijk was het mede door jouw hulp en je contacten aldaar een onvergetelijke en zeer bijzondere ervaring. Tevens was dit het moment waarop ik besloot dat ik gynaecoloog wilde worden en via dit onderzoek ben ik later het onderzoek beschreven in dit proefschrift gestart. Ik waardeer enorm je werklust, je relativeringsvermogen en
Dankwoord
Doktersassistentes van de gynaecologie in het Martini Ziekenhuis. Beste Dinika, Bianca, Liesbeth, Maria, Dian en Nicole, hartelijk dank voor jullie hulp en met name de talloze documenten die jullie altijd mailden, scanden en opstuurden zodat ik uiteindelijk dit proefschrift heb kunnen maken.
Secretaresses van de gynaecologische oncologie in het UMCG. Beste Gea, Alet, Jolanda en Claudia, hartelijk dank voor jullie inzet voor de tamponstudie. Het was een geoliede trein waardoor de inclusies goed liepen en alle data snel verzameld kon worden.
Alle co-auteurs wil ik hartelijk danken voor hun bijdrage aan de verschillende artikelen en in het bijzonder aan Willemijn Blok, je hebt veel werk verzet voor de analyse van de systematic review over ovarium carcinomen bij vrouwen met het Lynch syndroom. Maatschap gynaecologen in het Medisch Centrum Leeuwarden. Beste collega´s en in het bijzonder Taeke Spinder en Leonard Morsink, de opleiders van toen. Hartelijk dank voor de tijd en de gelegenheid die ik kreeg om tijdens het laatste deel van mijn opleiding aan dit proefschrift te mogen werken, de vragen die ik kon stellen en de hulp die ik van jullie allen kreeg tijdens het laatste deel van mijn opleiding in combinatie met dit onderzoek.
Maatschap gynaecologen Martini Ziekenhuis Groningen. Beste Aren, Britt, David, Fleurisca, Marinus, Marjolein, Niels, Robert, Truus en Yenny
Hartelijk dank voor de tijd en gelegenheid die ik van jullie kreeg om dit onderzoek te combineren met de werkzaamheden in het ziekenhuis. Dank voor jullie hulp, adviezen, het kunnen sparren over dit onderzoek en ook de grote mate van steun die ik in het algemeen van jullie heb ontvangen in de afgelopen lastige periode. Ik heb tijdens het maken van dit proefschrift vaak gedacht; wat hebben we toch een veelzijdige baan die veel leuker en uitdagender is dan de hele dag werken achter een computer.
Beste Evert, dank voor je steun bij dit proefschrift en voor alle andere mooie momenten. Lieve vrienden en vriendinnen; Josien, Justine,Tamara, Marieke, Ingrid, Anniek, lieve dispuutgenoten (Usus cognitus), dank voor alle leuke momenten tijdens mijn opleiding en huidige werkzaamheden, er zijn vele gezellige momenten samen met jullie. Lieve Michiel en Sandra, hartelijk dank voor jullie hulp en goede adviezen die jullie gaven over dit proefschrift.
8
Lieve Peda´s; Anne, Annemiek, Ike, Marleen, Nicoline en Sandra, dat er nog heel veel mooie peda + en peda – momenten mogen volgen, op naar de volgende 25 jaar ( en eerst nog naar New-York). Veel dank voor alle gezelligheid tijdens de avondjes uit, weekendjes weg, kamperen of toeren door Europa en voor jullie enorme steun de afgelopen tijd. Het voelt als een warm bad. Toen ik anderhalf jaar geleden al vertelde dat het bijna klaar was en ik dan helemaal niets meer ging doen, was jullie antwoord…. dat houdt je nog geen maand vol, misschien hebben jullie wel gelijk.
Paranimfen Justine Briët en Anne Uyttenboogaart
Lieve Justine, vanaf 2003 waren we samen met Josien de 3 J´s in het Martini Ziekenhuis. Van collega´s zijn we al snel vriendinnen geworden. Toen we in 2005 met zijn 3-en boven op de oude Maya stad in Chichén Itzá stonden konden we niet weten dat ons leven er nu 14 jaar later zo uit zou zien. Al zijn (bijna) al onze dromen van toen uitgekomen. Samen aangenomen voor de opleiding O&G. Je was mijn maatje tijdens de opleiding, mijn hulp op de OK, mijn kamergenootje bij congressen en bovenal het luisterend oor als er leuke en minder leuke gebeurtenissen te melden waren. Veel dank voor alle steun, veel lol en gezelligheid. Hopelijk gaan we nog heel veel leuke momenten samen (met Josien erbij uiteraard) beleven.
Lieve Anne,
We kennen elkaar al langer wel dan niet, zoveel leuke en bijzondere momenten meegemaakt. Van student samen in het Noorderplantsoen, samen op wintersport en naar de Olympische spelen. Samen hebben we in Utrecht gewoond, om uiteindelijk toch weer beide terug te komen in Groningen en nu ook nog in dezelfde straat te wonen. Er gaat niets boven even samen hardlopen en ondertussen bijkletsen, relaxen in de sauna, of een wijntje drinken in de tuin. Dank voor je luisterend oor, je wijze adviezen, je optimisme en je onvoorwaardelijke en bijzondere vriendschap.
Lieve papa en mama, heel veel dank voor al jullie hulp, steun en onvoorwaardelijke liefde. Dank voor jullie tomeloze inzet waardoor ik jaren op hoog niveau kon schaatsen, de vele verhuizingen, de leuke vakanties, de vele keren dat jullie hebben opgepast op Gijs en Olivier en alle mooie bijzondere momenten die we samen hebben beleefd. Jullie hebben een grenzeloos vertrouwen in mij waardoor ik menig buitenlands oord heb kunnen ontdekken en ook de nodige fouten heb mogen maken. Dank voor de geweldige jeugd, het heeft me gevormd tot wie ik nu ben.
Dankwoord
Lieve Rolf en Kristel, heel veel dank voor de leuke momenten samen en jullie enorme steun de afgelopen periode. Ook al is het leven soms megadruk, er valt altijd wat te lachen en te genieten samen met jullie, Florien, Famke en Stian. Een van de stellingen die ik nog overwogen heb voor dit proefschrift was dat het hebben van een academische titel geen garantie is voor het in elkaar kunnen zetten van een Ikea bank! Lieve Maurits, je hulp bij de totstandkoming van dit proefschrift was beperkt :-). Al je liefde, gezelligheid, sportiviteit, humor en optimisme dat ik het afgelopen jaar heb mogen meemaken daarentegen heel bijzonder. Heel veel dank hiervoor. Het leven is zoveel leuker samen met jou! Hopelijk kunnen we nog heel veel jaren mooie momenten beleven samen met onze families.
En last but not least….Gijs & Olivier, mijn stoere jongens.
Lieve Gijs, je bent zo´n sociale sportieve jongen, altijd in voor gezelligheid en bereid om iemand te helpen, het maakt je heel speciaal. Het mooiste compliment over dit proefschrift kwam van jou toen ik vertelde dat ik dit aan het maken was en dat het bijna klaar was. Jij zei, “mama ben bij een boek aan het schrijven? Dat kan niet, ik heb jou nog nooit achter een computer zien zitten.”
Lieve Olivier, jouw lef, doorzettingsvermogen en enorm creatieve ideeën maken je tot een heel bijzonder mens, your sky is the limit! Gijs en Olivier het is elke dag weer een feest om jullie mama te mogen zijn. Ik hou van jullie tot aan de maan….
Curriculum Vitae
CURRICULUM VITAE
Jorien Woolderink werd op 11 maart 1975 geboren in Almelo. Haar jeugd bracht ze door in Borne waar ze woonde met haar ouders en broer Rolf. Zij volgde haar middelbare schoolonderwijs in Hengelo (O) alwaar zij haar VWO examen behaalde in 1994. Dat jaar werd zij uitgeloot voor geneeskunde en volgde het propedeuse jaar Pedagogiek aan de Rijksuniversiteit Groningen, waarna zij in 1995 een jaar Bewegingswetenschappen ging studeren, totdat ze in 1996 kon beginnen met geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. In 2000 volgde zij een wetenschappelijke stage in het Royal Adelaide Hospital en het Attunga Medical Centre in Adelaide, Australië o.l.v. Dr. J.A. de Hullu en Dr. M. Davy. De co-schappen werden gevolgd in Deventer waarna zij in 2002 haar keuze-coschap deed bij de afdeling obstetrie en gynaecologie in het Diakonessenhuis in Utrecht.
Na het behalen van het artsenexamen in 2003 was zij tussen 2003-2005 werkzaam als arts-assistent obstetrie en gynaecologie in het Diakonessenhuis te Utrecht, het Martini Ziekenhuis te Groningen en het Universitair Medisch Centrum Groningen. In 2006 werkte zij enkele maanden als arts onderzoeker bij de afdeling sociale geneeskunde in het Universitair Medisch Centrum Groningen totdat ze in augustus 2006 kon beginnen met de opleiding tot gynaecoloog in de Isala klinieken in Zwolle (opleider: Dr. H.H. de Haan). Ze vervolgde de opleiding in het Universitair Medisch Centrum Groningen tussen 2007-2010 (opleider: Prof. Dr. M.J.E. Mourits). Tijdens de academische stage werd een KWF subsidie aanvraag gemaakt voor de opzet van een landelijke studie naar gynaecologische screening bij vrouwen met het Lynch syndroom. Toen deze aanvraag niet gehonoreerd werd is in 2011 gestart met het eerste onderzoek van dit proefschrift. Het laatste deel van haar opleiding werd gevolgd in het Medisch Centrum Leeuwarden (opleider: Dr. T. Spinder) waarna zij in maart 2012 gynaecoloog werd. Vanaf 1 april 2012 is zij werkzaam als gynaecoloog in het Martini Ziekenhuis te Groningen met aandachtsgebieden benigne gynaecologie en oncologie. Vanaf september 2018 is zij opleider Obstetrie en Gynaecologie.
List of publications
LIST OF PUBLICATIONS
Woolderink JM, van Loon AJ, Storms F, van der Heide L, Hoogenberg K. Use of insulin glargine during pregnancy in seven type 1 diabetic women.
Diabetes Care 2005;28(10):2594-5
Woolderink JM, de Bock GH, de Hullu JA, Davy MJ, van der Zee AGJ, Mourits MJE. Patterns and frequency of recurrences of squamous cell carcinoma of the vulva after introduction of a less radical surgical technique.
Gynecological Oncology 2006;103 (1):293-9
Helder-Woolderink JM, de Bock GH, Hofstra RMW, Hollema H, Sijmons RH Mourits MJE. The additional value of endometrial sampling in the early detection of endometrial cancer in women with Lynch syndrome.
Gynecol Oncol 2013 Nov;131(2):304-8
Prins JR, Van Oven MW, Helder-Woolderink JM. Unexpected Leiomyosarcoma 4 Years after Laparoscopic Removal of the Uterus Using Morcellation.
Case Rep Obstet Gynecol 2015;2015:723606
Helder-Woolderink JM, Blok EA, Vasen HF, Hollema H, Mourits MJ, De Bock GH Ovarian cancer in Lynch syndrome; a systematic review.
Eur J Cancer 2016;55:65-73
Helder-Woolderink J, de Bock G, Hollema H, van Oven M, Mourits M. Pain evaluation during gynaecological surveillance in women with Lynch syndrome.
Fam Cancer 2017;16(2):205-210
Woolderink JM, De Bock GH, de Hullu JA, Hollema H, Zweemer RP, Slangen BFM, Gaarenstroom KN, van Beurden M, van Doorn HC, Sijmons RH, Vasen HFA, Mourits MJE. Characteristics of Lynch syndrome associated ovarian cancer.
Gynecol Oncol. 2018;150(2):324-330
Woolderink JM, De Bock GH, van Hemel BM, Geuken E , Hollema H, Werner N, Mourits MJ. Feasibility of endometrial sampling by vaginal tampons in women with Lynch Syndrome.
8
van Til NE, de Boer HD, Scheer ML, Woolderink JM. The impact of intracerebral hemorrhage on maternal outcome in hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome.
Submitted for publication
Zollner LS, van der Ham DP, Geuken E, Woolderink JM. Less is more, ook als het gaat om diagnostiek naar postmenopauzaal bloedverlies?
