University of Groningen The prognostic value of CT radiomic features from primary tumours and pathological lymph nodes in head and neck cancer patients Zhai, Tiantian

(1)

University of Groningen

The prognostic value of CT radiomic features from primary tumours and pathological lymph

nodes in head and neck cancer patients

Zhai, Tiantian

DOI:

10.33612/diss.111448998

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Zhai, T. (2020). The prognostic value of CT radiomic features from primary tumours and pathological lymph nodes in head and neck cancer patients. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.111448998

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

APPEndiCEs

中文总结与展望

(3)

中文总结与展望 (Chinese summary)

总结

头颈部肿瘤是世界上第六大常见的肿瘤，每年全世界有超过83万的新增头颈部肿瘤病例。据统计，它占全身恶性肿瘤的5%，严重威胁着人类的健康。美国国家综合癌症网络指南、欧洲临床肿瘤协会指南及中国头颈部肿瘤综合治疗专家共识均建议：头颈部肿瘤需要根据不同的部位及不同的分期来进行多学科相互协作配合的综合治疗，其中放疗或者以放疗为主的综合治疗为头颈部肿瘤患者的重要手段。随着放疗技术的进步，同期放化疗方案在晚期患者中的应用以及西妥昔单抗在表皮生长因子（EGFR）高表达患者中的应用，使得头颈部肿瘤在治疗疗效方面取得较大改善，但是总生存率仍徘徊在60%左右；晚期患者的复发也是不可回避的难题，Sarbani 等学者进行的大型前瞻性随机对照临床试验结果表明，目前以调强放疗为主的综合放化疗治疗方案的5年的局部失败率为37%。在治疗过程中，肿瘤分期是指导肿瘤学专家做出临床治疗决策最重要的依据，临床特征、病理分型及肿瘤的分子分型亦起到重要的补充作用。然而，患者即使具有相同的肿瘤分期、临床特征、病理及分子分型，接受相同的治疗方案，也可产生截然不同的治疗结果。如果我们能够找到更精确的治疗结果的预测因子，就可以在治疗前对患者复发，远处转移及死亡风险进行预测，从而针对高危人群进行个体化治疗，就可以进一步提高患者的生存率及肿瘤控制率。日常的临床工作中会产生大量的医学影像图像，在肿瘤学领域，这些医学影像图像主要是作为一种定性分析的工具用于临床诊断，肿瘤分期以及治疗效果的评价。Radiomics （放射组学）作为一种新兴的研究领域让我们意识到这些图像中包含着大量的肉眼不能捕获的重要的表型信息。2012年，荷兰学者Lambin首次正式提出了放射组学的概念，即应用大量的自动化数据特征化算法，将感兴趣区域的影像数据转化为具有高分辨率，可挖掘的特征空间数据，进而转化为定量数据的新兴技术。目前该技术已应用于肿瘤的辅助诊断、疗效评价及预后评估，研究也表明该技术适用于不同部位的肿瘤，例如头颈部肿瘤，肺癌，食管癌，结肠癌，前列腺癌等。本论文的主要研究内容就是基于新型的影像分析技术探索radiomic标记物预测头颈部肿瘤患者治疗失败风险的能力，并进一步联合临床数据建立多因素预后预测模型。 2015年，Aerts等分析了1019例肺癌及头颈部肿瘤患者的440个影像标记物，其中反应肿瘤密度的“energy”、肿瘤密实度的“shape compactness”

(4)

145

中文总结与展望 (Chinese summary)

A

、肿瘤异质性的“gray level uniformity”和 “wavelet (HLH) gray level non-uniformity”能够较好的预测头颈部肿瘤的总生存率，预测结果与随访结果的一致性指数约0.69。随后，Leijenaar等在一组包含542例口咽癌的来自北美的数据集中验证了这一结果。在第二章的研究中，我们也观察到了类似的结果。与Aerts的研究不同的是，为了避免模型的过度拟合，我们在筛选radiomic指标时采用了重复再抽样及多因素分析的方法。我们通过对289例来自汕头大学医学院附属肿瘤医院的鼻咽癌患者进行分析，确立了几何学指标“volume-densi-ty”以及纹理指标“run length non-uniformity”为预测鼻咽癌患者生存率的独立预后因素。同时，在这项研究中，我们首创性的分析了来自淋巴结的radio-mic指标并报道了major-axis-length有望在未来的研究中替代淋巴结分期。为验证该模型的普适性，我们利用298例来自荷兰格罗宁根大学的头颈部肿瘤患者对该模型进行验证，获得了较高的一致性指数0.67，在与临床指标的联合应用中，该一致性指数进一步提高为0.75。在第三章中，我们系统性的分析了radiomic指标联合临床指标在预测头颈部肿瘤患者局部复发、区域复发及远处转移风险的能力。按照头颈部肿瘤患者的诊断时间顺序，患者被分为模型组（240例）和验证组（204例），分别用于预测模型的建立和验证。肿瘤局部控制率的radiomic预测因子为 correlation of le-vel co-occurrence matrix (GLCM)；肿瘤区域控制率及远处转移率的radiomic 预测因子为 bounding-box-volume 和淋巴结的 major-axis-length；肿瘤无病生存率的预测因子为bounding-box-volume and correlation of GLCM。这些基于radiomic预测因子的模型在验证组中的一致性指数分别为0.62, 0.80, 0.68 和0.65。在该研究中，radiomic指标并没有显著提高临床模型的一致性指数，但是radiomic模型表现出了和临床模型相似的预测能力，同时在对头颈部肿瘤患者进行风险分层时表现更优。这一系列预测不同失败模式的模型的建立使得我们能够对不同失败风险的患者进行更精确地分层，也就有望实现针对患者的失败模式提出精准的治疗方案。约65%的头颈部肿瘤患者表现为颈部淋巴结阳性，其中80%的患者存在一个以上的阳性淋巴结。接受根治性放化疗后的颈部淋巴结临床未缓解率约为50% ，颈部淋巴结切除术或选择性淋巴结切除术可使未达到完全缓解的颈部淋巴结的复发率从15-24%下降为6-10%。然而研究表明，颈部淋巴结切除术后病理标本只有约30-40%的淋巴结为病理阳性淋巴结，也就是说约60-70%的患者接受了

(5)

中文总结与展望 (Chinese summary) 过度治疗。同时临床经验表明，同一患者体内的不同淋巴结表现出对放疗的异质性。如何能够准确的筛选出同一患者体内高复发风险的淋巴结，开展针对高复发风险淋巴结的高选择性淋巴结切除术，避免对低复发风险的淋巴结的过度治疗则需要更为精确的预测因子。传统的预测因子提供基于患者个体的信息，比如N分期，代表的是患者全部淋巴结的状态；WHO 体力状况评分代表的是患者整体的行为能力。我们亟需能够反映同一患者体内不同病灶的预测指标来指导针对病灶的个体化医疗。Radiomics作为一种新型的非侵入性的图像分析方法，能够提取每一枚淋巴结的影像学信息，这为我们进一步探索针对病灶的个体化医疗提供了可能。在第四章中，我们旨在探讨基于每一粒淋巴结的radiomic标记物对预测该枚淋巴结复发的意义。该研究共纳入来自165例患者的558枚阳性淋巴结和来自 112例患者的467枚阳性淋巴结进入实验组和验证组，分别有71枚和28枚淋巴结发生复发。多因素分析发现两个淋巴结的radiomic指标：淋巴结短轴长度和灰度共振矩阵的Correlation为独立预后因子，该模型在实验组的一致性指数为 0.84 ，在验证组的一致性指数为 0.79。联合患者的T分期、WHO 体力状况评分和性别为独立预后临床指标可将模型在验证组的一致性指数提高至0.80。在第五章中，我们也进一步验证了该模型在来自荷兰马斯特里赫特医学中心的113例患者的374枚淋巴结中的有效性，模型取得了较高的一致性指数为0.71。通过选取恰当的阈值，模型的阳性预测率可达到94.4%，阴性预测率为98.7%。利用治疗前 CT影像资料可于治疗前准确预测每一枚淋巴结的复发风险，从而可在单个淋巴结水平制定个体化的强化治疗策略（例如质子放疗），从而一方面降低高复发风险淋巴结的肿瘤复发，另一方面避免低复发风险淋巴结的过度治疗及其并发症。

展望

“医学影像图像不仅仅是图片，而是数据”。医学影像图像分析方法的进步，尤其是人工智能的应用，使得我们把大量的医学图像转化为了富含丰富信息的数据。大量的研究表明这些数据与肿瘤的诊断和预后有着千丝万缕的联系。他们之间的关系为医学图像和个体化医疗建起了一座桥梁，radiomics与肿瘤生物学之间的关系则是这座桥梁的基石。未来多种医学影像手段包括核磁共振，PET，超声等的应用，深度学习对影像学指标的深度挖掘，以及未来大型随机对照临床试验的进行都有望将这些影像学指标纳入临床实践，优化个体化医疗。

(6)

APPEndiCEs

Nederlandse samenvatting

(Dutch summary)

(7)

Nederlandse samenvatting (Dutch summary)

Samenvatting

Hoofd-halskanker behoort tot de zes meest voorkomende vormen van kanker wereld-wijd. Elk jaar worden 830.000 nieuwe patiënten met hoofd-halskanker gediagnostiseerd. Statistische gezien zijn 5% van alle kwaadaardige tumoren hoofd-hals tumoren en vor-men daarmee een serieuze bedreiging voor de algevor-mene gezondheid. Volgens de richt-lijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in de Verenigde Staten, de European Society for Clinical Oncology en de consensus van Chinese experts op het gebied van behandeling van hoofd-hals tumoren, is een multidisciplinaire behandeling van hoofd-hals tumoren aan te bevelen, waarin afhankelijk van het tumorstadium radio-therapie een belangrijke plaats inneemt.

De laatste jaren is de techniek van de radiotherapie enorm verbeterd. Ook de introduc-tie van de combinaintroduc-tie van radiotherapie en chemotherapie bij de gevorderde stadia en het gebruik van cetuximab bij patiënten met een hoge expressie van EGFR (Epidermal Growth Factor) hebben geleid tot een enorme verbetering van de behandelresultaten bij hoofd-hals kanker. Echter het totale overlevingspercentage is ongeveer gelijk geble-ven rond de 60%. Daarnaast er nog steeds een reëel risico op een recidief bij de verder gevorderde stadia. Grootschalige gerandomiseerde prospectieve klinische trials hebben laten zien dat het percentage locoregionale recidieven 5 jaar na chemo-radiotherapie (IMRT) ongeveer 37%. De stadiëring van de tumor is momenteel de belangrijkste basis voor oncologen waarop klinische beslissingen genomen worden. Daarnaast spelen de klinische eigenschappen van de patiënt en pathologische en moleculaire typering van de tumor een complementaire rol.

Echter de behandelresultaten van patiënten met dezelfde tumor stadia, klinische eigen-schappen en pathologische en moleculaire tumor typering kunnen sterk verschillen. Daarom zou het gewenst zijn om betrouwbaardere voorspellers te vinden voor de be-handeluitkomsten zodat het risico op recidieven, metastasen op afstand en overlijden van patiënten voor de behandeling voorspeld kan worden. Hiermee zou het mogelijk worden om een patiëntengroep te identificeren met een hoger risico aan wie een geop-timaliseerde behandeling zou kunnen worden aangeboden om de kans op locoregionale tumor controle voor deze groep te verbeteren.

(8)

149

A

voor diagnostiek, tumor stadiëring en de evaluatie van het effect van de behandeling. In radiomics onderzoek worden deze beelden gebruikt om kwantitatieve informatie over het phenotype van bijvoorbeeld een tumor te verzamelen. In 2012 werd het concept van radiomics voor het eerst gepresenteerd door Lambin en collega’s. In Radiomics onder-zoek worden grote aantallen data karakterisatie algoritmes toegepast op bijvoorbeeld het tumorvolume in medische beelden, om zo de kwalitatieve beeld data om te zetten naar kwantitatieve data over de beeldintensiteit, de vorm en de textuur van de tumor. Deze radiomics kenmerken kunnen gebruikt worden voor diagnostiek, de voorspelling van de prognose en de evaluatie van het effect van de behandeling van de tumor. Er zijn verschillende publicaties die toepassingen van radiomics in verschillende tumorlocaties hebben laten zien, zoals hoofd-halskanker, longkanker, slokdarmkanker, dikke darmkan-ker, prostaatkanker enzovoort.

Het belangrijkste doel van dit proefschrift is te onderzoeken wat de mogelijkheden zijn om met behulp van radiomics kenmerken van de tumor eventueel in combinatie met klinische eigenschappen van de patiënt te voorspellen hoe groot de kans op genezing is bij hoofdhals patiënten na behandeling met radiotherapie.

In 2015, analyseerden Aerts et al. 440 beeldkenmerken van 1019 patiënten met long-kanker en hoofd-halslong-kanker. Zij vonden dat de beeldkenmerken ‘energy’, en ‘shape com-pactness’ (zijn beide een maat voor de tumordichtheid) en ‘gray level uniformity’ en ‘wavelet (HLH) gray level non uniformity’ (beide een maat voor de tumor heterogeniteit) gebruikt konden worden om de totale overleving van long en hoofd-halskanker patiën-ten te voorspellen. De voorspellende waarde van hun model had een AUC (Area Under the Curve) van 0,69. Leijenaar et al. hebben dit model later gevalideerd in een dataset van 542 patiënten met orofarynxcarcinoom in Noord-Amerika.

In het tweede hoofdstuk van dit proefschrift is te zien dat wij vergelijkbare resultaten ge-vonden hebben. Het belangrijkste verschil tussen ons werk en dat van Aerts et al. is dat wij de methode van herhaalde resampling en multi-variabele analyse gebruikt hebben bij de selectie van de radiomic kenmerken. In de trainingsset van 289 NPC (nasofarynx-carcinoom) patiënten uit het Affiliated Tumor Hospital of Shantou University Medical College vonden wij dat de geometrische parameter ‘volume density’ en de textuur pa-rameter ‘run length non uniformity’ onafhankelijke prognostische factoren zijn voor de

(9)

overleving van NPC patiënten. Daarnaast vonden wij dat de ‘major axis length’, die de afstand tussen pathologische lymfeklieren weergeeft, een betere voorspeller was voor overleving dan de lymfeklier stadiëring.

Het model is extern gevalideerd op een dataset bestaande uit 298 hoofd-halskanker pa-tiënten uit het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), om na te gaan hoe universeel toepasbaar het model is. Ook in het externe validatie cohort bleek de voor-spellende waarde van het model nog goed met een AUC van 0,67. Na combineren van de radiomic kenmerken met klinische factoren verbeterde de AUC tot 0,75.

In het derde hoofdstuk hebben we een systematische analyse uitgevoerd om te onder-zoeken hoe goed radiomic en klinische parameters het risico op lokale recidieven, regio-nale recidieven en afstandsmetastasen kunnen voorspellen in patiënten met hoofd-hals-kanker. De patiënten werden verdeeld in twee cohorten: een trainingscohort van 240 patiënten en een validatiecohort van 204 patiënten op basis van de datum van diagnose. Het trainingscohort werd gebruikt om de predictieve modellen te trainen en het valida-tiecohort om de modellen te valideren. De meest predictieve factoren waren: ‘corre-lation of the Gray Level Co-occurence Matrix (GLCM)’ voor lokale controle; ‘bounding box volume’ en ‘Major axis length of lymph nodes’ voor regionale controle en afstands-metastasen en ‘bounding box volume’ en ‘correlation of the Gray Level Co-occurence Matrix (GLCM)’ voor ziekte vrije overleving. De predictieve waardes van de verschillen-de moverschillen-dellen weergegeven in AUC waren achtereenvolgens 0,62; 0,80; 0,68; en 0,65. In deze studie werd de predictieve waarde van de modellen niet significant verbeterd door toevoeging van de radiomic kenmerken aan klinische modellen. Echter de radiomic mo-dellen hadden vergelijkbare voorspellende waarde als de klinische momo-dellen en waren beter in staat om een onderscheid te maken tussen de verschillende risico groepen voor de verschillende uitkomsten. Met deze modellen kan per patiënt ingeschat worden wat het risico is op de verschillende uitkomsten. Dit schept mogelijkheden om in de toe-komst de behandeling zodanig aan te passen dat de kans op genezing van de patiënt zo hoog mogelijk wordt.

Ongeveer 65% van alle patiënten met hoofd-hals tumoren hebben al positieve lymfe-klieren bij presentatie. Hiervan heeft 80% zelfs meer dan één positieve lymfeklier. De respons van deze lymfeklieren na curatieve chemoradiatie is ongeveer 50%. Het

(10)

reci-151

A

diefpercentage voor lymfeklieren in de nek die niet volledig gerespondeerd hebben, kan verlaagd worden van 15-24% tot 6-10% door (selectieve) halsklierdissectie. Echter, uit verschillende studies is gebleken dat slechts 30-40% van de verwijderde lymfeklieren tumorcellen bevatten. Dus ongeveer 60-70% van deze patiëntengroep wordt overbe-handeld. Daarnaast wordt in de klinische praktijk gezien dat de response van verschil-lende positieve lymfeklieren op de radiotherapie sterk varieert; zelfs binnen één patiënt. Daarom zou het gewenst zijn om de lymfeklieren met een hoog risico op recidiveren te identificeren en alleen deze te reseceren. Hiermee zou overbehandeling voorkomen kunnen worden. Om dit mogelijk te maken moeten betere predictiemodellen voor lym-feklierrecidieven ontwikkeld worden. Traditionele modellen met klinische predictoren zoals N-stadium (stadium gebaseerd op alle lymfeklieren in de patiënt) of WHO score (score voor de algehele conditie van de patiënt) geven voorspellingen op patiënt niveau. Voor dit doel moeten echter predictiemodellen voor elke lymfeklier afzonderlijk ge-maakt worden. Door gebruik te maken van radiomic kenmerken van de lymfeklieren, die zonder invasieve procedures uit medische beeldvorming van de lymfeklieren bepaald kunnen worden, zou het mogelijk moeten zijn om een voorspelling voor elke individuele lymfeklier te doen.

In het vierde hoofdstuk van dit proefschrift was het doel om te onderzoeken of radiomic kenmerken van één specifieke lymfeklier gebruikt kunnen worden om de kans op recidi-veren van die lymfeklier te voorspellen. In deze studie werden 558 positieve lymfeklieren van 165 patiënten gebruikt voor training van het model en 467 lymfeklieren van 112 patiënten voor modelvalidatie. In deze groepen traden 71 en 28 lymfeklierrecidieven op. De multivariabele analyse liet zien dat de ‘short axis length’ en de ‘correlation of the Gray Level Co-occurence Matrix’van de lymfeklier onafhankelijke voorspellende factoren waren. De voorspellende waarde van het model (AUC) was 0,84 in het training en 0,79 in het validatiecohort. Door ook het T-stadium, de WHO performance score en het geslacht mee te nemen in het model werd de AUC in het validatiecohort iets hoger: 0,80. In hoofdstuk 5 van het proefschrift is dit model extern gevalideerd op 374 lymfeklieren van 113 patiënten uit Maastricht Medisch Centrum. Hierbij liet het model een voorspel-lende waarde van 0,71 (AUC) zien.

(11)

recidieven geïdentificeerd worden met een positieve predictieve waarde van 94,4% en lymfeklieren met een laag risico op recidiveren met een negatief predictieve waarde van 98,7%.

Met behulp van beeldinformatie van CT-scans gemaakt vóór de behandeling, kunnen we al voor de behandeling nauwkeurig voorspellen wat het risico op recidiveren is van elke lymfeklier. Dit geeft de mogelijkheid om intensievere behandelstrategieën (bijv. dosise-scalatie in combinatie met protonentherapie) te ontwikkelen voor lymfeklieren met een hoog recidief risico. Daarnaast kan juist voor de lymfeklieren met een laag recidiefrisico gekozen worden voor een minder intensieve behandeling waardoor de kans op compli-caties kleiner wordt.

Ontwikkelingen in de toekomst

“Beelden zijn meer dan plaatjes, ze zijn data”. De ontwikkeling in nieuwe beeldanalyse-methoden, in het bijzonder toepassingen van kunstmatige intelligentie, zorgen ervoor dat grote hoeveelheden medische beelden getransformeerd kunnen worden naar datas-ets die een schat aan informatie bevatten. In een groot aantal studies is aangetoond dat deze informatie gebruikt kan worden voor diagnostiek en om de prognose voor kanker-patiënten te voorspellen. Hiermee wordt het mogelijk om op basis van medische beelden de behandeling meer te individualiseren. Het is de verwachting dat in de toekomst meer informatie van verschillende beeld modaliteiten zoals CT, MR, PET en echografie verza-meld en gecombineerd gaan worden en gebruikt kunnen worden om m.b.v. kunstmatige intelligentie methoden prognostische modellen te trainen. Deze nieuwe modellen zullen eerst extern gevalideerd moeten worden en kunnen vervolgens in studies verband ge-introduceerd worden om de behandeling voor individuele patiënten te optimaliseren.

(12)

APPEndiCEs

Curriculum vitae

Publications

(13)

Curricum vitae

Curriculum Vitae

The author of this thesis, Tiantian Zhai, was born on Au-gust 17th, 1987 in Shandong, China. She started her me-dical training and obtained her meme-dical degree in 2010 at the Medical College of Qingdao University. In the same year, She enrolled in the three-year medical academic master program of the Medical College of Shantou Uni-versity to combine her interests in both problem-solving research and clinical medicine. She finished her master

study with the honor of national outstanding graduate student in 2013. Two years later, she finished her residency in radiation oncology within the Cancer Hospital of Medical College of Shantou University. Afterwards, she moved to Groningen, the Netherlands and started her research life in the department of radiation oncology of the University Medical Center Groningen in 2015. In the following years, she focused on personalized radiotherapy of head and neck cancer. As presented in this PhD thesis, she conducted research on predicting treatment outcomes of head and cancer patients with images and complex modelling me-thods. During this period, she was also involved in the collaboration with MAASTRO clinic, Maastricht and performed research there.

Since October 2019, Tiantian will continue her scientific career as a radiation oncologist in China. Her future research direction will be introducing her radiomic models into the clinic.

(14)

155

PUBLICATIONS

A

Publication (* contribute equally)

1. Zhai TT, van Dijk LV, Huang BT, Lin ZX, Ribeiro CO, Brouwer CL, Oosting SF, Halmos GB, Witjes MJH, Langendijk JA, Steenbakkers RJHM, Sijtsema NM. Improving the predic-tion of overall survival for head and neck cancer patients using image biomarkers in combination with clinical parameters. Radiother Oncol. 2017 Aug; 124(2):256-262. 2. Zhai TT, Langendijk JA, van Dijk LV, Halmos GB, Witjes MJH, Oosting SF, Noordzij W,

Sijtsema NM, Steenbakkers RJHM. The prognostic value of CT-based image-biomar-kers for head and neck cancer patients treated with definitive (chemo-)radiation. Oral Oncology. 2019 Aug; 95:178-186.

3. Zhai TT, Langendijk JA, van Dijk LV, van der Schaaf A, Sommers L, van den Hoek JGM, Bijl HP, Halmos GB, Witjes MJH, Oosting SF, Noordzij W, Sijtsema NM, Steenbakkers RJHM. Pre-treatment radiomic features predict individual lymph node failure for head and neck cancer patients. Radiother Oncol. (Submitted)

4. Zhai TT, Wesseling F, Langendijk JA, Shi ZW, Kalendralis P, van Dijk LV, Hoebers F, Steenbakkers RJHM, Dekker A, Wee L, Sijtsema NM. External validation of nodal failure prediction models including radiomics in head and neck cancer. (Manuscript in preparation)

5. Dijk, LV, Langendijk, JA, Zhai, T. Vedelaar TA, Noordzij W, Steenbakkers RJHM, Sijtse-ma NM. Delta-radiomics features during radiotherapy improve the prediction of late xerostomia. Sci Rep 9, 12483 (2019)

6. van Dijk LV, Thor M, Steenbakkers RJHM, Apte A, Zhai TT, Borra R, Noordzij W5, Estilo C, Lee N, Langendijk JA, Deasy JO, Sijtsema NM. Parotid gland fat related Magnetic Resonance image biomarkers improve prediction of late radiation-induced xerosto-mia. Radiother Oncol. 2018 Sep; 128(3):459-466.

7. Zhang WZ*, Zhai TT*, Lu JY, Chen JZ, Chen ZJ, Li DR, Chen CZ. Volumetric Modulated Arc Therapy vs. c-IMRT for the Treatment of Upper Thoracic Esophageal Cancer. PLoS One. 2015 Mar; 27;10(3):e0121385.

8. Xie LX*, Zhai TT*, Yang LP, Yang E, Zhang XH, Chen JY, Zhang H. Lymphangiogenesis and prognostic significance of vascular endothelial growth factor C in gastro-oesop-hageal junction adenocarcinoma. Int J Exp Pathol. 2013 Feb; 94(1):39-46.

(15)

PUBLICATIONS

MZ, Li DS, Li DR, Chen CZ. Radiation dose escalation by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with chemotherapy for esophageal cancer: a phase II study. Oncotarget. 2016 Mar; 7(16)22711-719.

10. Xie WJ, Wu X, Xue RL, Lin XY, Kidd EA, Yan SM, Zhang YH, Zhai TT, Lu JY, Wu LL, Zhang H, Huang HH, Chen ZJ, Li DR, Xie LX. More accurate definition of clinical target vo-lume based on the measurement of microscopic extensions of the primary tumor toward the uterus body in international federation of gynecology and obstetrics Ib-IIa squamous cell carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jan; 91(1):206-212.

11. Xu YW, Peng YH, Ran LQ, Zhai TT, Guo HP, SQ Qiu, Chen HL, Wu ZY, Li EM, Xie JJ. Circulating levels of autoantibodies against L1-cell adhesion molecule as a potenti-al diagnostic biomarker in esophagepotenti-al squamous cell carcinoma. Clin Transl Oncol. 2017 Jul; 19(7):898-906.

12. Peng YH, Xu YW, Huang LS, Zhai TT, Dai LH, SQ Qiu, Yang YS, Chen WZ, Zhang LQ, Li EM, Xu LY. Autoantibody Signatures Combined with Epstein-Barr Virus Capsid Anti-gen-IgA as a Biomarker Panel for the Detection of Nasopharyngeal Carcinoma. Can-cer Prev Res (Phila). 2015 Aug; 8(8):729-36 .

13. Peng YH, Xu YW, SQ Qiu, Hong CQ, Zhai TT, Li EM, Xu LY. Combination of autoanti-bodies against NY-ESO-1 and viral capsid antigen immunoglobulin A for improved detection of nasopharyngeal carcinoma. Oncol Lett. 2014 Sep; 8(3):1096-1102 14. Lin LH, Xu YW, Huang LS, Hong CQ, Zhai TT, Liao LD, Lin WJ, Xu LY, Zhang K, Li EM,

Peng YH. Serum proteomic-based analysis identifying autoantibodies against PRDX2 and PRDX3 as potential diagnostic biomarkers in nasopharyngeal carcinoma. Clin Proteomics. 2017 Feb 1;14:6.

15. Zhang WZ, Lu JY, Chen JZ, Zhai TT, Huang BT, Li DR, Chen CZ. A Dosimetric Study of Using Fixed-Jaw Volumetric Modulated Arc Therapy for the Treatment of Nasop-haryngeal Carcinoma with Cervical Lymph Node Metastasis. PLoS One. 2016 May 27;11(5):e0156675.

(16)

157

PUBLICATIONS

A

International conference abstracts/presentations (first author only)

1. Pre-treatment radiomic features predict individual nodal failure in head and neck cancer. ESTRO 2019 (oral presentation)

2. Prognostic value of CT based image biomarkers for treatment outcome in head and neck cancer patients. ESTRO 2018 (poster presentation)

3. Radiotherapy for esophageal cancer in patients 80 years of age or older: a 16-year experience. ASTRO 2017 (poster presentation)

4. Prognostic image biomarkers for nasopharyngeal cancer patients treated with (che-mo) radiation. ASTRO 2016 (poster)

5. Accurate organs at risk contour propagation in head and neck adaptive radiothera-py. ESTRO 2016 (poster)

(17)

(18)

APPEndiCEs

(19)

Dankwoord (acknowledgements)

At the moment of accomplishing my PhD thesis, many incredible memories come in front of my eyes. In the past four years, I have extremely improved my English and suc-cessfully richened my scientific knowledge. Most importantly, I became a confident per-son with the ability to do research independently. Without your help, encouragement and company, I would never have come this far with my PhD study. I would like to take this opportunity to express my sincere gratitude to all of you.

First and foremost, I would like to express my sincerest appreciation and thankfulness to my promotor prof. dr. Johannes A. Langendijk, and co-promoters dr. Roel J.H.M. Steen-bakkers and dr. ir. Nanna M. Sijtsema.

Dear Hans, thank you for offering me this fabulous opportunity to work and do my PhD in radiotherapy department. I truly appreciate your insightful guidance and constructive comments on my studies. Your critical attitude towards research always motivates me to push myself harder and do better. And a sentence, “This is good for your career”, I heard from you very often. I heard it when you allow me to go to so many international conferences, I heard it when you want me to choose open access for my publications, and I heard it when you are concerned about my job in China. You are so supportive and kind to my PhD study and academic future. This is very impressive and I will cherish for life-long.

Dear Roel, my sincere gratitude for your continuous guidance during my PhD pursuit. Although you are a super busy person and barely have time to read my thesis and pa-pers, you are always there available whenever I want to have a discussion or meeting with you. Your encouragement helps me become a confident person, which is a great achievement in my PhD study and will influence my whole life. Thank you for all your help, and hope to see you soon in China.

I would like to give my deep appreciation and thanks to Marianna. I extremely appreciate that you spent a great deal of time with me on extensively discussion of all my projects and tried your best to solve the obstacles I met in research. Without your help, I can’t complete the thesis efficiently. I will treasure all I learned from you, and thank you for always giving me the right direction at the right time. We travelled by train together, went to the winter school together, and had some dinners together. All of this make me feel like we are sisters. Thank you for your warmth and kindness.

(20)

161

A

I would like to express my acknowledgements to the reading committee members, Prof. J. Pruim, Prof. B.F.A.M. van der Laan, and Prof. A.L.A.J. Dekker. Thank you for your ef-forts in evaluating my thesis, giving valuable comments and approving it for the public defense.

My profound gratitude to Dr. Elisabeth de Vries for the tremendous help she has given to us before, during and after our staying in Groningen. Siqi and I enjoyed a lot the very special Giethoorn visit. We have been always cherishing this beautiful memory we spent together with you and Jan. Special thanks to Jaap and Wilma for their hospitality. We love the visit to Friesland so much. We are very happy that you like the Chinese food we cooked. You are sincerely invited to China during your holiday.

Lieve Sanne, we had been sitting next to each other for more than 3 years. I realised how happy we were and how much I missed you since you moved to Houston. You are in all my crazy memories in Groningen. Your passion and interest in science and life is very inspiring to me. I enjoyed all our conversations and jokes about our work and families. Thank you for making my life colorful. I would always like to be your candy provider in the office room.

Lieve Lisa, I would like to express my profoundest gratitude to you. Thank you for willing to be my paranymph and providing me vigorous support. We shared our difficulties and pleasures always and also share our bed in Milan ☺. I enjoyed the time with you. Wish you all the best for your coming PhD defense, residency, diving course, etc.

My special thanks go to my paranymph Pei (孟佩) , and my friends from SUMC:魏家聪，吴睿，邱坤良，观志强，庄名赞，曾祥，白雪婷，雷雨，粱元科，巫丹丹，赵晓娟，江琼，李尚，曾志俊，李梅芳，马杰，李明慧，章宇，卢雪玲. We came from the same university in China and some of us knew each other before we start our life in Netherland. We help each other and often get together to celebrate important traditional Chinese festivals like a big family. I am very happy and thankful to have your company, which makes my life in abroad have more fun.

I am thankful to my former and current officemates: Hans Paul, Zwaanette, Miriam, Mo-nique, Makbule and Jiapan. Thank you for providing me such a friendly atmosphere in our office room. I am very happy to share the office with you and really enjoyed the great time spent with you. Makbule, it is nice to know you in my last PhD year. I received a lot

(21)

of support from you about my study and also my life. Thank you for all our conversati-ons. Your enthusiasms, diligent and optimistic attitude to life really impressed me. I wish you and your family have a happy life in Groningen. Jiapan, although we only worked together for a few months, you bring me into the world of deep learning, and I have better understanding of it with your help. I really like the discussion with you. Makbule & Jiapan, please continue our office workout, I will join you from China.

Dear Cássia, we spent a lot of nights and weekends together in the office room. We en-couraged each other when we work overtime and comforted each other when we feel anxious. Thank you for all your support. Dear Veerle, I keep the great memory with you in Boston and I will learn how to cook typical dutch food from the cookbook you gave to me. I wish you all the best and success. My sincere compliments also go to all the mem-bers in our “Crazy PhDs & Scientists” whatsapp group: Elske, Lydia, Daan, Eric, Sabine, Gabriel, Carmen, Adrian, Irene, Linda, and Emmy. I have wonderful memories for going to the Noorderzon festivals, dots, and PhD weddings. I deeply feel that I am so lucky to be a member of you. I wish all of you have a bright future.

I also want to thank all colleagues who I have not mentioned above. Roel Kierkels, thank you for teaching me how to implement scripts in Raystation, you spent a lot of time teaching me step by step and always have many helpful comments. And also because of you, I started my music festival journey from Eurosonic 2016 in Groningen. Thank you for sharing me your brilliance and insights. Charlotte, I truly appreciate your warmth when I start my life in Groningen. Antje, I am grateful that you always invite us for drink. Arjen, I really appreciate your statistical support. Harriëtte, thank you for showing me how to use Mirada system and teaching me the delineations. Without you, I cannot start my projects. Dear Lies, Tenny, Hilda and Linda, thank you for arranging meetings and taking care all paperwork for me during my PhD studies.

I would like to acknowledge my students: Thea, Mohanned and Marije. I also learned a lot from you. Many thanks for your great work. I wish you all gain a great achievement in your research and have a happy life.

My deep appreciation and grateful thanks to all co-authors and my collaborators who contributed to this thesis. Firstly, my heartfelt appreciation to Dr. Gyorgy B. Halmos and Dr. Walter Noordzij, you are listed as co-authors in 3 out of the 4 papers included in

(22)

163

A

this thesis. Both of you are so friendly to me and very patient to answer my questi-ons. Thanks a lot for your constructive comments and suggestions regarding the ma-nuscript preparation. My sincere gratitude to Leonard Wee from MAASTRO clinic for his supervision on my Chapter 5. You are smart, open-minded and supportive. I really enjoy working with you and your group: Zhenwei Shi, Frederik Wesseling, Petros Kalendralis, Frank Hoebers, Andre Dekker. Thank you all for your help when I am in Maastricht and Groningen. Special thanks to Zhenwei, thank you for making this collaboration success. I am also happy to make friends with you, let us meeting in China.

I would like to acknowledge University of Groningen (RuG), University Medical Center Groningen (UMCG), Graduate School of Medical Sciences (GSMS) and Cancer hospital of Shantou University Medical College (SUMC) for supporting my PhD projects. I would like to thank department of Radiotherapy for providing me such a wonderful research environment.

I would also like to present my gratitude and appreciation to my Master supervisor Prof. Liangxi Xie. From you, I always get positive energy which inspires and encourages me. I felt that I was extremely lucky to know you, and I wish you all the best.

I would like to give my special thanks to the Chinese friends I met when studying in Gro-ningen: 彭小红，何远，李娜，吕从超，王鹏，黄妙珍，曹祺，于晓慧, 王武荣，仔仔，孙静，韩佳颖，孙望家，路力强，王媛媛，路悠然，成晓东，张宝杰，成知远，范义飞，王肄辉，范涵姝。My deepest gratitude to Ying Chen (陈影) and Wei Wang (王伟), you are our new family in the Netherlands.

亲爱的爸爸妈妈，公公婆婆，感谢你们无私的关爱、支持和奉献。没有你们作为我和斯奇坚强的后盾，很难想象我们能够按期按质完成博士学业。千言万语，也很难表达我们的感激之情，我爱你们！

小满 (Xiaoman), thank you for being my beautiful daughter and turning me into a proud mother. You have made my life light up brighter than I ever thought. I wish you keep the smile on your lips and make you the world’s happiest person.

My love, Siqi Qiu, I am so lucky to have you by my side. You truly understand what I am doing and what I am going through. You help me by always asking the right and annoying questions. But way more importantly, you make my life so colorful and interesting. I know you will always support me which make me feel fearless to realize my crazy ideas.

(23)

Our adventure in China together has just begun and I can’t wait to see where it will bring us! I love you!

My sincere apologies to those I have unintentionally missed in this section.

Tian-Tian Zhai 12-09-2019